đặc điểm lâm sàng và kết cục của nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu trên bệnh nhân đái tháo đường tại bệnh viện đại học y dược tp hồ chí minh

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH</b>

<b>---oOo---LƯƠNG KHƠI NGUN</b>

<b>ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT CỤC CỦA</b>

<b>NHIỄM TOAN CETON VÀ TĂNG ÁP LỰC THẨM THẤU MÁUTRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG</b>

<b>TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH</b>

<b>LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH</b>

<b>---oOo---LƯƠNG KHÔI NGUYÊN</b>

<b>ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT CỤC CỦA</b>

<b>NHIỄM TOAN CETON VÀ TĂNG ÁP LỰC THẨM THẤU MÁUTRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG</b>

<b>TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH</b>

<b>CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIẾTMÃ SỐ: NT 62 72 20 15</b>

<b>LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ</b>

<b>NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS.BS TRẦN QUANG NAM</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

<b>Tôi xin cam đoan luận văn ―Đặc điểm lâm sàng và các kết cục của nhiễm toan</b>

<b>ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu trên bệnh nhân đái tháo đường tại bệnhviện Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh‖ là cơng trình nghiên cứu của cá nhân tơi.</b>

Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong các cơngtrình nào khác.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 10 năm 2023Tác giả luận văn

Lương Khôi Nguyên

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>MỤC LỤC</b>

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

<b>MỤC LỤC</b>

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ... i</b>

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ... ii</b>

1.7. Các biến chứng liên quan điều trị ... 31

1.8. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ... 32

<b> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 34</b>

<b>CHƯƠNG 2:</b>2.1. Đối tượng nghiên cứu... 34

2.2. Thiết kế nghiên cứu ... 35

<b> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU... 49</b>

<b>CHƯƠNG 3:</b>3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ... 49

3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ... 50

3.3. Các yếu tố thúc đẩy ... 57

3.4. Kết quả điều trị ... 60

<b> BÀN LUẬN ... 71</b>

<b>CHƯƠNG 4:</b>4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ... 71

4.2. Các yếu tố thúc đẩy ... 77

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu ... 89

<b>KẾT LUẬN ... 90KIẾN NGHỊ ... 92TÀI LIỆU THAM KHẢO</b>

<b>PHỤ LỤC</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH</b>

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Men Dipeptidyl peptidase 4

Điện tâm đồ

Cơ quan Dược phẩm châu Âu

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

EuDKA hayEDKA

Euglycemic Diabetic Ketoacidosis

Nhiễm toan ceton đường huyết bình thường

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Hormon tăng trưởng

Peptide tương tự Glucagon 1

Kênh vận chuyển glucose típ 4

Hơn mê khơng nhiễm ceton tăng áp lực thẩm thấu tăng đườnghuyết

Tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

Hiệp hội Đái tháo đường Anh quốc

Phân tử protein chết tế bào theo chương trình 1

Kênh đồng vận chuyển Natri – Glucose 2

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

ACE-2 Angiotensin-converting enzymeMen chuyển Angiotensin 2Thụ thể AT1 Angiotensin II type 1 receptor

Thụ thể Angiotensin II loại 1

Hormon kích thích tuyến giáp

Tổ chức Y tế Thế giới

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>DANH MỤC BẢNG</b>

Bảng 1.1: Tổng lượng nước và điện giải thiếu hụt trong nhiễm toan ceton và tăng

áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết ... 11

Bảng 1.2: Các yếu tố thúc đẩy nhiễm toan ceton trong các nghiên cứu ... 17

Bảng 1.3: Tiêu chí chẩn đốn nhiễm toan ceton theo ADA 2009 ... 22

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu (N=236) ... 49

Bảng 3.2: Các đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu theo phân nhómbệnh ... 51

Bảng 3.3: Đặc điểm tiền căn và bệnh đồng mắc theo phân nhóm ... 52

Bảng 3.4: Các triệu chứng cơ năng thường gặp theo phân nhóm bệnh nhân ... 53

Bảng 3.5: Các triệu chứng thực thể lúc nhập viện theo phân nhóm bệnh nhân ... 54

Bảng 3.6: Kết quả cận lâm sàng lúc nhập viện theo phân nhóm bệnh nhân ... 55

Bảng 3.7: Tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy ở đối tượng nghiên cứu ... 57

Bảng 3.8. Tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy theo phân nhóm bệnh ... 59

Bảng 3.9: Đặc điểm của nhiễm trùng trong nhóm đối tượng nghiên cứu ... 60

Bảng 3.10: Lượng dịch truyền, lượng kali và liều insulin sử dụng trong 24 giờđầu sau nhập viện ... 61

Bảng 3.11: Đặc điểm của nhóm bệnh nhân được truyền bicarbonate (N=56) ... 62

Bảng 3.12: Các biến chứng liên quan trong quá trình điều trị ... 63

Bảng 3.13: So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân hạ kali máu và nhóm bệnhnhân không hạ kali máu do truyền insulin đường tĩnh mạch (N=207) ... 64

Bảng 3.14: Kết quả điều trị của bệnh nhân nhiễm toan ceton (N=178) ... 65

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Bảng 3.15: Đặc điểm điều trị sau khi nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu

máu ổn định ... 66

Bảng 3.16: Tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc bệnh xin về do bệnh nặng ... 67

Bảng 3.17: So sánh hai nhóm bệnh nhân tử vong hoặc xin về do bệnh nặng vànhóm bệnh nhân không tử vong ... 68

Bảng 3.18: Phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố liên quan đến bệnh nhân tửvong hoặc xin về do bệnh nặng ở nhóm đối tượng nghiên cứu ... 69

Bảng 3.19: Kết quả hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến bệnh tửvong hoặc xin về do bệnh nặng ở nhóm đối tượng nghiên cứu ... 70

Bảng 4.1: Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân theo phân nhóm toan ceton, tăng áp lựcthẩm thấu máu, phối hợp trong các nghiên cứu ... 71

Bảng 4.2: Tuổi theo phân nhóm bệnh toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu máu, phốihợp trong các nghiên cứu ... 72

Bảng 4.3: BMI theo phân nhóm bệnh nhân trong các nghiên cứu ... 72

Bảng 4.4: Đặc điểm áp lực thẩm thấu trong các nghiên cứu ... 77

Bảng 4.5: Tỷ lệ phần trăm các yếu tố thúc đẩy trong các nghiên cứu ... 78

Bảng 4.6: Vị trí ổ nhiễm trùng trong các nghiên cứu ... 80

Bảng 4.7: Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm trong các nghiên cứu ... 86

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>DANH MỤC HÌNH</b>

<b>Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lựcthẩm thấu máu tăng đường huyết ... 8Hình 1.2: Cơ chế nhiễm toan ceton đường huyết bình thường do thuốc ứcchế kênh SGLT-2 ... 19</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>DANH MỤC SƠ ĐỒ</b>

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ... 37

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

<b>MỞ ĐẦU</b>

Đái tháo đường là một bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tình trạng tăng glucosemáu mạn tính do khiếm khuyết tiết insulin, khiếm khuyết tác động của insulin, hoặccả hai. Cùng với sự gia tăng chất lượng sống, tuổi thọ con người và tỷ lệ béo phìngày càng tăng, làm gia tăng tỷ lệ đái tháo đường, đặc biệt là đái tháo đường típ 2.Theo Liên đồn Đái tháo đường quốc tế,<small>1</small>

số lượng người mắc Đái tháo đường đãtăng từ 151 triệu người (chiếm 4,6% dân số thế giới) năm 2000 lên đến 537 triệungười (chiếm 10,5% dân số thế giới) năm 2021. Đái tháo đường típ 2 là típ đái tháođường phổ biến nhất, chiếm 90% số người bị đái tháo đường.

Do tỷ suất hiện mắc đái tháo đường ngày càng cao, các biến chứng của đái tháođường xuất hiện ngày càng nhiều. Nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máudo tăng đường huyết là hai biến chứng cấp tính rất thường gặp và thách thức đối vớibác sĩ chuyên khoa Nội tiết. Trong một báo cáo số liệu tại Hoa Kỳ, từ năm 2009 đếnnăm 2014, tỷ lệ nhiễm toan ceton tăng 54,9%, với tốc độ tăng 6,3% mỗi năm, từ19,5 lên tới 30,2 mỗi 1.000 người.² Ở Anh, một nghiến cứu hồi cứu cho thấy: ởnhững bệnh nhân đái tháo đường típ 1, tỷ lệ nhập viện tăng dần từ năm 1998 tớinăm 2007 (tăng 53%) và sau đó duy trì ổn định tới năm 2013; cịn ở bệnh nhân đáitháo đường típ 2, tỷ lệ mới mắc tăng dần đều 4,2% mỗi năm từ năm 1998 đến năm2013.³

Do tiến bộ của khoa học kỹ thuật hiện đại, đồng thời do nhận thức của ngườibệnh về bệnh đái tháo đường càng cao, do đó, tỷ lệ tử vong do hai biến chứng tăngđường huyết là nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu ngày cànggiảm. Nghiên cứu tại Mỹ từ năm 2000 đến năm 2014 cho thấy tỷ lệ tử vong giảm6.8% mỗi năm, từ 1,1% giảm xuống 0,4%, xu hướng giảm đồng đều ở mọi nhómtuổi và giới tính.² Nghiên cứu ở Anh thì cho thấy tỷ lệ tử vong thấp dưới 1%.⁴ Ở cácquốc gia đang phát triển, tỷ lệ tử vong do nhiễm toan ceton vẫn cịn cao, ví dụ một

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy tỷ lệ tử vong là 30%⁵, tỷ lệ tử vong trong một nghiêncứu ở Indonesia⁶ là 40%.

Trong những năm gần đây, đã có sự xuất hiện của các yếu tố thúc đẩy mới củanhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu. Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vậnchuyển Natri – Glucose 2 (SGLT2) là một nhóm thuốc mới, với những ưu điểmtrong bảo vệ tim mạch và thận, đồng thời gây giảm cân và ít nguy cơ hạ đườnghuyết. Tuy nhiên, năm 2015 và 2016, FDA và EMA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơnhiễm toan ceton tăng lên ở bệnh nhân đái tháo đường sử dụng thuốc ức chế kênhSGLT-2.^7,8 Đa số bệnh nhân nhiễm toan ceton do nhóm thuốc này có đường huyếtbình thường<small>9</small>, do đó bị chậm trễ trong chẩn đốn và điều trị. Covid-19 là một bệnhtruyền nhiễm đường hô hấp gây nên đại dịch toàn cầu do virus SARS-CoV-2. Ởnhững bệnh nhân đái tháo đường mắc Covid-19, người ta ghi nhận có sự tăng tỷ lệnhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu.^10,11 Hơn nữa, tỷ lệ tử vong ở bệnhnhân nhiễm toan ceton và Covid-19 rất cao, có thể lên tới >50%.¹²

Tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu rấtthường gặp, tuy nhiên lại ít được chú ý đến. Một nghiên cứu ghi nhận tình trạngphối hợp này chiếm 30% các trường hợp nhập viện vì nhiễm toan ceton.¹³ Các đặcđiểm lâm sàng và kết cục của nhóm bệnh lý này hiện chưa được nghiên cứu nhiều ởtrên thế giới và Việt Nam. Ở nước ngoài, các nghiên cứu gần đây tập trung vàonhóm bệnh nhân này, ví dụ như nghiên cứu của tác giả Pasquel¹³, Nishikawa¹⁴,Wu¹⁵,... Kết cục của nhóm bệnh nhân này cũng có sự khác nhau, không đồng nhấtgiữa các nghiên cứu.

Với những điểm mới trên, chúng tôi cho rằng đặc điểm dịch tễ, yếu tố thúc đẩy,tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máuđã có sự thay đổi trong những năm gần đây. Hơn nữa, với hiểu biết của chúng tôi,tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm lâm sàng và kết cục của nhómbệnh nhân phối hợp. Do đó, nhóm nghiên cứu chúng tôi quyết định thực hiệnnghiên cứu nhằm đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ nặng, yếu tố

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

thúc đẩy, kết quả điều trị ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và/hoặc tình trạng tăng áplực thẩm thấu máu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

<b>MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU</b>

<b>Mục tiêu tổng quát:</b>

Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ nặng, yếu tố thúc đẩy, kếtquả điều trị ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và/hoặc tình trạng tăng áp lực thẩm thấumáu tăng đường huyết tại bệnh viện Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh trongkhoảng thời gian từ tháng 05/2018 đến tháng 05/2023.

<b>Mục tiêu cụ thể:</b>

1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng lúc nhập viện và phân độ nặngcủa bệnh nhân được chẩn đoán toan ceton và/hoặc tăng áp lực thẩm thấu máutăng đường huyết.

2. Xác định tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy ở bệnh nhân toan ceton và/hoặc tăng áp lựcthẩm thấu máu tăng đường huyết.

3. Đánh giá các biến số liên quan đến điều trị nhiễm toan ceton và tình trạngtăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết: lượng dịch truyền, lượng kalivà lượng insulin dùng trong 24 giờ đầu, đặc điểm nhóm bệnh nhân đượctruyền bicarbonate, biến chứng trong quá trình điều trị, thời gian hồi phục tìnhtrạng nhiễm toan ceton, thời gian nằm viện, tỷ lệ tử vong hoặc xin về do nặng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<b> TỔNG QUAN TÀI LIỆUCHƯƠNG 1:</b>

Trong một báo cáo số liệu khác tại Hoa Kỳ, từ năm 2000 đến năm 2009, tỷ lệmắc DKA hiệu chỉnh theo tuổi giảm 1,1% mỗi năm, sau đó từ năm 2009 đến năm2014, tỷ lệ này tăng 54,9%, với tốc độ tăng 6,3% mỗi năm, từ 19,5 lên tới 30,2 mỗi1000 người. Xu hướng tăng này thể hiện rõ ở tất cả các nhóm giới tính và độ tuổi,đặc biệt là nhóm bệnh nhân dưới 45 tuổi có tốc độ tăng nhanh nhất. Nguyên nhângây tăng tỷ lệ nhập viện do DKA không rõ, tuy nhiên nhiều giả thuyết được đưa ra:thay đổi định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đốn DKA, sử dụng nhóm thuốc ức chếkênh SGLT-2, hạ thấp tiêu chuẩn nhập viện xuống.²

Ở Anh, một nghiến cứu hồi cứu cho thấy: ở những bệnh nhân đái tháo đường típ1, tỷ lệ nhập viện tăng dần từ năm 1998 tới năm 2007 (tăng 53%) và sau đó duy trìổn định tới năm 2013; cịn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, tỷ lệ mới mắc tăng dầnđều 4,2% mỗi năm từ năm 1998 đến năm 2013. Tuổi trung bình của bệnh nhân là46,66 ở đái tháo đường típ 1 và 66,41 ở đái tháo đường típ 2. Trong mỗi 5 ca nhậpviện vì DKA thì có 1 ca là đái tháo đường típ 2.³

Trước khi insulin được phát hiện và được sản xuất năm 1922, tỷ lệ tử vong doDKA là gần 100%. Tỷ lệ tử vong giảm xuống còn 29% năm 1932, và 5% vào năm1960.¹⁷ Với việc sử dụng phác đồ bù dịch, điện giải và sử dụng kháng sinh trong

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

điều trị, tỷ lệ tử vong do DKA đã giảm xuống rất nhiều. Ở người lớn, tỷ lệ tử vongdo DKA chiếm dưới 1%, tuy nhiên có số liệu ghi nhận tỷ lệ tử vong có thể lên tới5% ở người già và có nhiều bệnh đồng mắc đe dọa tính mạng khác. DKA là nguyênnhân tử vong phổ biến nhất ở trẻ em và thanh niên mắc đái tháo đường típ 1, vàchiếm một nửa nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường <24 tuổi. Nguyênnhân tử vong thường không phải do tăng đường huyết hay nhiễm ceton mà là doyếu tố thúc đẩy.¹⁶

Nghiên cứu tại Mỹ từ năm 2000 đến năm 2014 cho thấy tỷ lệ tử vong giảm 6,8%mỗi năm, từ 1,1% giảm xuống 0,4%, xu hướng giảm đồng đều ở mọi nhóm tuổi vàgiới tính.² Nghiên cứu ở Anh thì cho thấy tỷ lệ tử vong thấp dưới 1%, tuy nhiên đâylà nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 dưới 58 tuổi.⁴

Ở các nước đang phát triền, tỷ lệ nhiễm toan ceton đái tháo đường rất cao. Mộtbài tổng quan cho thấy tỷ lệ mới mắc DKA ở Trung Quốc có thể lên tới 263 ca mỗi1000 người – năm.<small>18</small>

Tỷ lệ tử vong do mắc DKA cũng cao hơn ở các nước có thunhập thấp.¹⁹ Một nghiên cứu ở Ấn Độ⁵ cho thấy tỷ lệ tử vong là 30%, các nghiêncứu ở vùng cận hoang mạc Sahara²⁰ cho thấy tỷ lệ tương tự (26-41,3%), tỷ lệ tửvong trong một nghiên cứu ở Indonesia⁶ là 40%.

<i><b>1.1.2. Dịch tễ học của tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đườnghuyết (HHS - Hyperglycemic Hyperosmolar State)</b></i>

Hiện nay chưa có nhiều dữ liệu về tỷ lệ mới mắc của tình trạng tăng áp lực thẩmthấu máu tăng đường huyết trong dân số chung. Nhìn chung, tỷ lệ nhập viện vì HHSthấp hơn tỷ lệ nhập viện do DKA. Người ta ước tính HHS chỉ chiếm 1% bệnh nhânđái tháo đường nhập viện. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong do HHS cao hơn nhiều (15% sovới tỷ lệ tử vong 2-5% của DKA). Tỷ lệ tử vong cao của HHS có thể do độ tuổi caovà nhiều bệnh lý đồng mắc của nhóm bệnh lý này.²¹

Những nghiên cứu gần đây có thấy tỷ lệ mắc HHS tăng dần ở nhóm bệnh nhântrẻ em và thanh niên,^21,22 phản ánh sự gia tăng tình trạng đái tháo đường típ 2 ởnhóm tuổi này.

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và bệnh nhân tăng áplực thẩm thấu máu tăng đường huyết thường không phải do tăng đường huyết haynhiễm ceton máu mà do bệnh lý thúc đẩy đi kèm. Tiên lượng tử vong ở bệnh nhânlớn tuổi, hôn mê, tụt huyết áp, nhiều bệnh đồng mắc.¹⁶

<i><b>1.1.3. Dịch tễ học của tình trạng phối hợp của toan ceton và tăng áp lựcthẩm thấu máu tăng đường huyết</b></i>

Hiện nay trên thế giới và Việt Nam có rất ít bài tổng quan và nghiên cứu về tìnhtrạng này. Từ năm 2019, một số tác giả đã nghiên cứu về nhóm bệnh này nhưnghiên cứu của tác giả Pasquel¹³, Nishikawa¹⁴, Wu¹⁵,… Tuy nhiên, các số liệu dịchtễ học về tình trạng bệnh lý này tương đối ít ỏi và khơng đồng nhất. Hơn nữa, chưacó tiêu chuẩn chẩn đốn nhóm bệnh lý này cho đến năm 2022, Hiệp hội Đái tháođường Anh Quốc đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đốn cho nhóm bệnh lý này.<small>23</small>

Theo một số tác giả thì bệnh nhân bị tình trạng phối hợp sẽ có tiên lượng nặng nềhơn so với bệnh nhân nhiễm toan ceton hay tăng áp lực thẩm thấu máu đơn độc (tỷlệ tử vong 8% so với 3% ở DKA và 5% ở HHS).¹³ Tuy nhiên, trong một số nghiêncứu khác thì tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân HHS lại cao nhất, kế đến đó là nhómphối hợp và cuối cùng là nhóm DKA.^14,15

<b>1.2. SINH LÝ BỆNH</b>

<i><b>1.2.1. Cơ chế bệnh sinh nhiễm toan ceton đái tháo đường</b></i>

Nhiễm toan ceton xảy ra khi có sự thiếu hụt insulin tương đối hay tuyệt đối, hoặckhi bệnh nhân có tình trạng bệnh lý cấp tính làm tăng hormon đối kháng insulin(cortisol, GH, glucagon, catecholamines). Hậu quả của sự thay đổi những hormonnày dẫn đến những sự thay đổi chuyển hóa glucose, lipid và cuối cùng là tăng tạo

<b>thành thể ceton (xem Hình 1.1).</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

<b>1.2.1.1. Tân tạo đường và tăng đường huyết</b>

Tăng đường huyết là kết quả của 3 quá trình: tăng tân tạo đường, tăng ly giảiglycogen và giảm sử dụng glycogen ở mô ngoại biên. Trong đó thì tăng tân tạođường đóng vai trị quan trọng trong tăng đường huyết:

<b>Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lựcthẩm thấu máu tăng đường huyết</b>

―Nguồn: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, 2009‖<small>16</small>

<b>Thiếuinsulintuyệt đối</b>

<b>Thiếuinsulintương đối</b>

<b><small>Hormon đốikhánginsulin</small></b>

<b><small>Ly giải mỡ</small></b>

<b><small>Acid béo tới gan</small></b>

<b><small>Tạo thểcetonGiảm dự trữ</small></b>

<b><small>Cơ chất tân tạo đường</small></b>

<b><small>Sử dụng glucose Tân tạo đường ↑ Ly giảiglycogen</small></b>

<b><small>ít hay khơngcó</small></b>

<b><small>HHS</small></b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

- Thiếu insulin làm giảm số lượng kênh chuyên chở GLUT4 ở mô cơ, mỡ nêngiảm thu nhận đường ở mơ ngoại biên và giảm chuyển hóa glucose trong tếbào.

- Tăng nồng độ glucagon và catecholamin trong tình trạng giảm insulin thúcđẩy quá trình ly giải glycogen do hoạt hóa men phosphorylase và bất hoạtmen tổng hợp glycogen

Tỷ số glucagon/insulin tăng cộng với sự gia tăng của hormon catecholamin kíchthích tăng tạo các tiền chất của quá trình tân tạo đường như các acid amin (ly giảiđạm), lacate (do ly giải glycogen ở cơ), glycerol (ly giải mô mỡ); đồng thời gâyhoạt hóa các enzyme tân tạo đường (phosphoenolpyruvate carboxykinase, fructose-1,6-bisphosphatase, pyruvate carboxylase) và ức chế các men ly giải đường(pyruvate kinase, phosphofructokinase).

<b>1.2.1.2. Tạo thể ceton và toan hóa máu</b>

Sự tăng nồng độ các hormon đề kháng insulin cùng với sự tăng glucagon đã hoạtmen lipase nhạy cảm hormon ở mô mỡ. Sự ly giải triglyceride bởi enzyme này đãgiải phóng một lượng lớn acid béo tự do và glycerol vào máu.

Glucagon làm giảm nồng độ Malonyl-CoA trong tế bào gan, đây là chất chuyểnhóa trung gian đầu tiên trong chu trình tạo chất béo. Malonyl –CoA lại là chất ứcchế oxy hóa chất béo và ức chế men Carnithine palmitoyltransferase 1 (CPT1).CPT1 là một chất điều hòa việc đưa acid béo tự do vào ty thể để beta oxy hóa. Dođó, glucagon làm tích tụ Acetyl-CoA trong gan.<small>20</small>

Các phân tử Acetyl-CoA sẽ được đưa vào chu trình Kleb để cung cấp năng lượngATP cho cơ thể. Khi số lượng Acetyl-CoA vượt quá khả năng chuyển hóa của tếbào cùng với sự thiếu hụt insulin, các phân tử Acetyl-CoA sẽ kết hợp lại với nhautạo thành acetoacetyl-CoA, rồi tạo thành HMG-CoA. HMG-CoA sẽ được ly giải ởty thể tạo acetoacetate, rồi chuyển hóa tạo aceton hoặc beta-hydroxybutyrate.

Aceton, Acetoacetate và betahydroxybutyrate chính là 3 thể ceton do gan tạo ra.

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

acetoacetate, tỷ lệ có thể lên tới 10:1. Đặc biệt acetoacetate và betahydroxybutyratelà 2 acid tương đối mạnh, có pKa lần lượt là 3,6 và 4,7<small>20</small>

. Sự tích tụ các thể cetonnày đến một lúc nào đó vượt quá khả năng đệm của các hệ đệm trong cơ thể, dẫnđến tình trạng toan chuyển hóa. Riêng aceton khơng có khả năng phân ly nên khơnglàm nặng lên tình trạng nhiễm toan và sẽ được đào thải qua phổi gây ra mùi cetontrong hơi thở.

<b>1.2.1.3. Lợi tiểu thẩm thấu và rối loạn nước, điện giải</b>

Đường huyết cao gây lợi tiểu thẩm thấu, dẫn tới làm mất nước qua đường nướctiểu. Mất nước làm giảm độ lọc cầu thận, do đó khả năng thải đường và nước tiểu bịgiảm, tình trạng tăng đường huyết càng nặng hơn. Tình trạng giảm thể tích dịch cơthể cịn làm tăng nồng độ các hormon đối kháng insulin, thúc đẩy cho tăng đườnghuyết nặng hơn. Giảm thể tích cũng làm giảm tưới máu mơ, có thể dẫn tới tănglactate máu, làm tăng nặng tình trạng nhiễm toan. Bệnh nhân nếu có nơn ói hoặc rốiloạn tri giác đi kèm làm giảm khả năng tự uống nước làm tăng nặng thêm tình trạnggiảm thể tích dịch thể. Bệnh nhân đáp ứng với cảm giác khát bằng việc uống nhiềuloại thức uống có hàm lượng đường cao cũng thúc đẩy tình trạng tăng đường huyếtvà thiếu nước nhiều hơn.

Trong nhiễm toan ceton, sự bài tiết thể ceton mang điện tích âm trong nước tiểudẫn đến sự mất các ion mang điện tích dương (Na⁺, K⁺, NH₄⁺) qua nước tiểu. Sựthiếu hụt insulin cũng góp phần làm mất nước và các chất điện giải qua thận vìinsulin kích thích tái hấp thu nước và muối tại ống lượn gần và xa, đồng thời tái hấpthu phosphate ở ống lượn gần.

Ở bệnh nhân nhiễm toan ceton có tình trang mất kali máu không tương xứng vớinồng độ kali trong máu. Do tình trạng thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối làm kalitrong nội bào đi ra ngoài. Hơn nữa, toan chuyển hóa kích thích hệ đệm tế bào đưaion K⁺ nội bào ra ngoài để đổi lại đưa ion H⁺ từ ngoài vào trong. Tăng đường huyếtgây tăng áp lực thẩm thấu máu, gây dịch chuyển nước và kali từ nội bào ra ngồi.

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

Tình trạng giảm thể tích cịn kích thích cơ thể tiết aldosterone, làm tăng thải kali ranước tiểu. Tổng lượng nước và điện giải mất được tóm tắt ở Bảng 1.1.

Bảng 1.1: Tổng lượng nước và điện giải thiếu hụt trong nhiễm toan ceton và tăng áplực thẩm thấu máu tăng đường huyết

<i>“Nguồn: Nội tiết học lâm sàng, 2021”<small>24</small></i>

<i><b>1.2.2. Cơ chế bệnh sinh tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đườnghuyết</b></i>

Bệnh nhân bị tình trạng tăng áp lực thẩm thấu tăng đường huyết cũng có sự thiếuinsulin và tăng hormon đề kháng insulin, tuy nhiên nồng độ insulin nội sinh (phảnánh qua nồng độ C-peptid) cao hơn nhiều so với nồng độ ở bệnh nhân mắc DKA.Nồng độ insulin này tuy khơng đủ để kích thích mơ ngoại biên thu nhận glucose vàotế bào nhưng đủ để ngăn ngừa hiện tượng ly giải mỡ và tạo thành thể ceton.¹⁶

Ở bệnh nhân bị HHS, tình trạng giảm thể tích dịch trầm trọng hơn ở bệnh nhânnhiễm toan ceton do lợi niệu thẩm thấu kéo dài nhiều ngày liên tục (xem Bảng 1.1).Hậu quả là bệnh khởi phát kéo dài nhiều ngày, kèm theo tình trạng tăng natri máu,giảm độ lọc cầu thận (đặc biệt ở người lớn tuổi), và cuối cùng là tăng đường huyếtnặng hơn dẫn đến tăng áp lực thẩm thấu, rối loạn tri giác.²⁵

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

<i><b>1.2.3. Cơ chế bệnh sinh tình trạng phối hợp nhiễm toan ceton và tăng áplực thẩm thấu máu</b></i>

Đường huyết cao kéo dài trong tăng áp lực thẩm tháu máu có thể gây thiếu hụtinsulin bởi tế bào beta tụy đang bị ngộ độc đường và cũng do sự tăng tiết của cáchormon đối kháng insulin, làm cho ceton được tạo ra, tích tụ và gây toan ceton.<small>23</small>

Một trường hợp khác là bệnh nhân đái tháo đường típ 1 cũng có thể bị tăng áplực thẩm thấu máu nếu dùng nhiều đồ uống có hàm lượng carbohydrate cao, nhữngloại thức uống này rất phổ biến trong xã hội hiện nay.²⁶ Khi đó, bệnh nhân có thểvừa nhiễm toan ceton vừa bị tăng áp lực thẩm thấu máu.

<b>1.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG</b>

<i><b>1.3.1. Bệnh sử và khám lâm sàng</b></i>

Diễn tiến của tăng áp lực thẩm thấu máu thường kéo dài vài ngày đến vài tuần,trong khi đợt nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và cả típ 2 thườngdiễn tiến trong thời gian ngắn hơn, vài giờ đến vài ngày. Triệu chứng của tình trạngrối loạn chuyển hóa toan ceton tiến triển nhanh trong vòng 24 giờ, dù triệu chứngcủa tình trạng kiểm sốt đường kém có thể kéo dài nhiều ngày trước đó.¹⁶

Triệu chứng chung của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máutăng đường huyết là bệnh sử tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân, nơn ói, mệt mỏi, mấtnước và thay đổi tri giác. Khám lâm sàng thường thấy dấu véo da dương tính, kiểuthở Kussmaul (gặp ở bệnh nhân nhiễm toan ceton do nhiễm tình trạng toan chuyểnhóa kích hoạt bù trừ của phổi để tăng thải CO₂ kiểu thở nhanh sâu), hơi thở có mùiceton (do có aceton bay hơi tạo mùi trong hơi thở), nhịp tim nhanh và tụt huyết áp.Tình trạng tri giác có thể từ tỉnh táo hồn tồn đến lơ mơ hay hơn mê. Tri giác hônmê thường gặp trong tăng áp lực thẩm thấu máu hơn và thay đổi tri giác có liênquan chặt chẽ với áp lực thẩm thấu máu. Các dấu hiệu thần kinh khu trú như giảmcảm giác, liệt nhẹ 1 bên, bán manh cùng bên, tăng hoặc mất phản xạ một bên hoặc

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

hai bên, run cơ, cổ gượng, động kinh tồn thể hoặc cục bộ có thể xuất hiện ở bệnhnhân tăng áp lực thẩm thấu máu.<small>24</small>

Buồn nơn, nơn ói, đau bụng lan tỏa cũng hay gặp ở bệnh nhân nhiễm toan ceton(>50%), ít gặp ở bệnh nhân tăng áp lực thẩm thấu máu.¹⁶ Tuy nhiên cần chú ý đaubụng có thể khơng phải là triệu chứng của nhiễm toan ceton mà là dấu hiệu gợi ýcủa nguyên nhân thúc đẩy nhiễm toan ceton, đặc biệt là bệnh nhân trẻ hoặc khơngcó tình trạng toan chuyển hóa nặng.²⁷

Thân nhiệt bình thường hoặc giảm thấp dù tỷ lệ nhiễm trùng cao do giãn mạchtrong toan chuyển hóa. Giảm thân nhiệt là một dấu hiệu tiên lượng xấu.¹⁶ Khi bệnhnhân có sốt cần chú ý tìm thêm các dấu chứng gợi ý ổ nhiễm trùng như ran phổi,nhiễm trùng da, dấu màng não.²⁴

Khám lâm sàng cần chú ý tìm ổ nhiễm trùng hay dấu hiệu của các bệnh lý cấptính khác là yếu tố thúc đẩy của bệnh.

<i><b>1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng</b></i>

Các kết quả cận lâm sàng giúp chẩn đốn nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áplực thẩm thấu máu được trình bày trong mục 1.5. Khi nghi ngờ nhiễm toan cetonhay tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết thì các cận lâm sàng bao đầu cầnlàm gồm: đường huyết thanh, ion đồ máu, khí máu động mạch hoặc tĩnh mạch,ceton máu hoặc nước tiểu, ure, creatinine máu, áp lực thẩm thấu máu, cơng thứcmáu, tổng phân tích nước tiểu. Các xét nghiệm giúp tìm yếu tố thúc đẩy như điệntâm đồ, chụp Xquang ngực, cấy đàm, cấy máu, cấy nước tiểu cũng cần được thựchiện. Đo HbA1c giúp cho biết tình trạng kiểm sốt đường huyết trước đó của bệnhnhân.

Có nhiều xét nghiệm giúp đánh giá nồng độ ceton trong máu, trong đó có phươngpháp phản ứng nitroprusside. Đây là phương pháp bán định lượng ước tínhacetoactetate và aceton trong máu. Tuy đây là xét nghiệm có độ nhạy cao nhưngkhơng phát hiện được betahydroxybutyrate là chất chiếm chủ yếu trong toan ceton,

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

do đó có thể đánh giá thấp độ nặng của bệnh. Ngoài ra, sau điều trịbetahydroxybutyrate được chuyển hóa thành acetoacetate nên phương pháp trên cóthể đánh giá sai về diễn tiến bệnh. Do đó, khuyến cáo đo betahydroxybutyrate máuđể chẩn đốn và theo dõi sau điều trị.

Sự tích tụ thể ceton trong máu dẫn đến tình trạng nhiễm toan chuyển hóa vớinồng đồ bicarbonate huyết thanh giảm và khoảng trống anion tăng tùy theo độ nặngcủa nhiễm toan ceton. Đơi khi tình trạng kiểm chuyển hóa do nơn ói hoặc sử dụngthuốc lợi tiểu có thể che lấp độ nặng của nhiễm toan acid. Khoảng trống anion đượctính theo cơng thức:

Vì ure có tính thấm tự do qua màng tế bào và sự tích tụ ure khơng gây thay đổiđáng kể thể tích nội bào hay nay nồng độ thẩm thấu qua màng tế bào, nên nồng độure khơng được tính trong áp lực thẩm thấu máu hiệu quả.

Cơng thức tính áp lực thẩm thấu máu tổng cộng:

2 x [Natri (mEq/L)] + Đường huyết(mg/dL)/18 + Ure(mg/dL)/6Giá trị bình thường: 290±5 (mOSm/kg)

Cơng thức tính áp lực thẩm thấu máu hiệu quả:

2 x [Natri (mEq/L)] + Đường huyết(mg/dL)/18Giá trị bình thường: 285±5 (mOsm/kg)

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

Nồng độ natri máu lúc nhập viện thường thấp do tăng đường huyết làm thay đổiáp lực thẩm thấu máu, kéo nước từ nội bào ra ngoại bào có tác dụng làm pha loãnggây hạ natri máu. Do đó, nồng độ Natri máu cần được hiệu chỉnh theo công thứcsau:

Natri hiệu chỉnh = Natri đo được + 1,6 x [Đường huyết(mg/dL)-100]/100Tuy nhiên nồng độ Natri máu có thể tăng nêu bệnh nhân mất nước rất nặng.Nồng độ Kali máu có thể tăng do sự dịch chuyển kali từ nội bào ra ngoại bào dotoan máu, thiếu insulin và tình trạng ưu trương. Do đó, nếu nồng độ kali máu ở mứcthấp hay bình thường thì cần bù kali tích cực hơn và theo dõi sát tình trạng timmạch khi điều trị vì có thể gây hạ kali máu nặng gây rối loạn nhịp tim.

Tình trạng tăng bạch cầu trong khoảng 10000 – 15000/mm³ cũng xảy ra do côđặc máu và stress. Tuy nhiên, số lượng bạch cầu tăng >25000/mm<small>3</small> có thể do nhiễmtrùng nên cần đánh giá cẩn thận để tìm ổ nhiễm trùng.¹⁶

Nồng độ amylase máu cao cũng được ghi nhận ở 21 – 79% bệnh nhân nhiễmtoan ceton nhưng không kèm viêm tụy và không liên quan đến sự hiện diện của cáctriệu chứng tiêu hóa (buồn nơn, nơn, đau bụng) và kết quả hình ảnh học tuyến tụy.Kết quả lipase máu cũng có thể tăng mặc dù bệnh nhân không bị viêm tụy cấp.²⁸

<b>1.4. CÁC YẾU TỐ THÚC ĐẨY</b>

Yếu tố thúc đẩy là nguyên nhân hoặc yếu tố góp phần đưa đến sự mất cân vằngtrầm trọng và cấp tính giữa insulin và các hormon đối kháng insulin ở bệnh nhân đáitháo đường. Yếu tố thúc đẩy có thể làm tình trạng thiếu insulin nặng hơn (ví dụ nhưngưng điều trị insulin hoặc đái tháo đường mới phát hiện với chức năng tế bào betatụy bị suy giảm do quá trình tự miễn phá hủy tế bào beta hay tế bào beta bị ngộ độcdo tăng đường huyết), hoặc do tăng quá mức hormon đối kháng insulin (như nhiễmtrùng, chấn thương làm tăng hormon glucagon, catecholamines, cortisol).

Các yếu tố thúc đẩy nhiễm ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu thường gặp

<small>16</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

- Ngưng điều trị hoặc điều trị không đủ liều insulin hay thuốc viên hạ đườnghuyết.

- Đái tháo đường mới phát hiện chưa điều trị.

- Bệnh cấp tính: Nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, viêmtụy cấp, chấn thương, phẫu thuật, phỏng. Covid-19 cũng là một yếu tố thúcđẩy đặc biệt (xem mục 1.4.2).

o Thuốc ức chế kênh SGLT-2 (xem mục 1.4.1).

o Thuốc chống ung thư: các chất ức chế kháng nguyên 4 của tế bàolympho T và chất ức chế PD1 và ligand của nó: làm tăng nguy cơ đáitháo đường típ 1 mới mắc.<small>29-31</small>

Trên một bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường, các yếu tố thúc đẩythường gặp là nhiễm trùng, tuân trị kém, bệnh lý cấp khác như nhồi máu cơ tim hayviêm tụy cấp. Trong nghiên cứu của tác giả Trần Thị Thùy Dung³² (2008-2009), cácyếu tố thúc đẩy của tình trạng nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu tăngđường huyết là ngưng điều trị insulin hay thuốc viên hạ đường huyết (45%), nhiễmtrùng (43%), đái tháo đường mới phát hiện (40%). Nghiên cứu khác của tác giảNguyễn Thành An³³ (2010-2011), nhiễm trùng là yếu tố thúc đẩy thường gặp nhất(65,5%), sau đó là đái tháo đường mới phát hiện (40%), ngưng trị đái tháo đường(34,5%). Có thể thấy ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân kém tuân thủ gặp nhiều hơn sovới các nghiên cứu của các quốc gia khác (xem Bảng 1.2).

Nhiễm trùng yếu tố thúc đẩy thường gặp nhất trong các nghiên cứu, thường làviêm phổi hay nhiễm trùng tiểu.^21,34 Ở Việt Nam, nghiên cứu của tác giá Trần ThịThùy Dung (2008-2009)³² cho thấy nguyên nhân nhiễm trùng thường gặp nhất làviêm phổi (34,2%), sau đó là nhiễm trùng da mô mềm (18,4%).

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

Bảng 1.2: Các yếu tố thúc đẩy nhiễm toan ceton trong các nghiên cứuĐái tháo

đường mớiphát hiện

Khôngtuân thủ

điều trị

Mỹ^35,36, (%) 17,2–23,8 14,0–16,0 41,0–59,6 9,7–18,0 3,0–4,2Trung Quốc ³⁷,

Không báocáo

Hàn Quốc³⁸,(%)

Không báocáo

Đài Loan<small>39</small>,(%)

<i>⸆ Các nguyên nhân do thuốc, hư bơm insulin, bệnh cấp tính khác</i>

Các bệnh cấp tính đi kèm làm gia tăng hormon đối kháng insulin ở bệnh nhân bịhạn chế lượng dịch nhập (do nằm liệt giường hay giảm cảm giác khát ở người già)hay bệnh nhân lớn tuổi mới phát hiện đái tháo đường là yếu tố thúc đẩy tình trạngmất nước nặng và tăng áp lực thẩm thấu máu.²¹

<i><b>1.4.1. Nhiễm toan ceton đường huyết bình thường (EuDKA hay EDKA) dothuốc ức chế kênh SGLT2</b></i>

Có nhiều ngun nhân gây nên tình trạng toan ceton đường huyết bình thường.Có ba ngun nhân chính gây nên tình trạng này: thuốc ức chế kênh SGLT-2, thaikỳ và tình trạng nhịn đói kéo dài.⁴⁰ Các nguyên nhân khác có thể gây EuDKA hiếmgặp hơn, đã được báo cáo như: Phẫu thuật giảm khối (Bariatric surgery),^41-43 viêmtụy cấp,⁴⁴ nhiễm trùng huyết,⁴⁵ ngộ độc cocaine,⁴⁶ hư bơm insulin⁴⁷ và liệt dạ dày⁴⁸.

Chẩn đoán nhiễm toan ceton đường huyết bình thường tương tự như chẩn đốnnhiễm toan ceton tăng đường huyết, tuy nhiên trong trường hợp này, ngưỡng đường

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

huyết không đủ để chẩn đoán DKA. Trong báo cáo của tác giá Munro, ngưỡng cắtcủa đường huyết là 16,7 mmol/L, tuy nhiên ngưỡng cắt trong các bài báo tổng quangần đây có ngưỡng cắt thấp hơn (14 mmol/L⁴⁹ hoặc 11 mmol/L⁵⁰).

Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận thụ thể SGLT-2 đã được đưa vào sử dụngrộng rãi từ năm 2013 tại Bắc Mỹ. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin lànhững thuốc thường được sử dụng nhất trong nhóm này. Nhóm thuốc này tác độngức chế lên kênh SGLT-2 ở tế bào biểu mơ ống lượn gần, do đó gây thải glucose quanước tiểu. Do đó, nhóm thuốc này gây giảm cân và ít gây hạ đường huyết. Hơn nữa,nhiều cơng trình nghiên cứu đã chứng minh lợi ích của nhóm thuốc này lên timmạch và thận, do đó, việc sử dung thuốc ức chế kênh SGLT-2 ngày càng phổ biếntrên lâm sàng.

Tháng 5 năm 2015, FDA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ nhiễm toan ceton khi sửdụng thuốc ức chế kênh SGLT-2 ở cả bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và típ 2.⁷Ngay sau đó, tháng 2 năm 2016, EMA cũng đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ nhiễmtoan ceton khi sử dụng nhóm thuốc này.⁸ Trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2, mộtnghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ biến cố xảy ra ở nhóm sử dụng canaglifozin 100mg,300mg và nhóm chứng lần lượt là 0,522; 0,763 và 0,238 mỗi 1000 người-năm.⁵¹Một báo cáo sử dụng số liệu các ca lâm sàng DKA ở cả bệnh nhân đái tháo đườngtíp 1 và 2 của FDA (FAERS) cho thấy nguy cơ mắc DKA cao gấp 14 lần ở cả 2 típ,cao gấp 7 lần ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, và 71% bệnh nhân có đường huyếtbình thường.<small>9</small> Nguy cơ mắc DKA khi sử dụng nhóm thuốc này của bệnh nhân đáitháo đường típ 1 rất cao so với nhóm đái tháo đường típ 2, có nghiên cứu báo cáocho thấy tỷ lệ lên tới 9,4%.⁵²

Về cơ chế, do đây là nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển SGLT-2 ở ốnglượn gần, chịu trách nhiệm cho sự hấp thu 80-90% lượng glucose từ dịch lọc cầuthận. Do đó, nhóm thuốc này gây lợi niệu thẩm thẩu, mất đường qua đường tiểu vàgiảm thể tích dịch cơ thể. Hiện tượng này kích thích tế bào alpha tụy tiết glucagon,đồng thời do đường trong máu giảm nên nồng độ insulin trong máu sẽ giảm. Sự

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

tăng tỷ lệ glucagon/insulin sẽ kích hoạt q trình tạo thể ceton dù bệnh nhân ở tìnhtrạng đuờng huyết bình thường.⁴⁰<b> Hình 1.2 minh họa cơ chế nhiễm toan ceton do</b>

Thông thường, bệnh nhân thường khởi phát mắc DKA đường huyết bình thườngtrong vịng 2 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc. Yếu tố thúc đẩy thường là tình trạngnhiễm trùng, mất nước, phẫu thuật, giảm liều insulin. Triệu chứng nhiễm EuDKAcũng tương tự như mắc DKA thông thường, với buồn nôn, nôn ói, đau bụng lànhững triệu chứng thường gặp nhất. Do đường huyết bình thường nên những bệnhnhân cũng khơng có tình trạng mất nước nặng nề như DKA và HHS điển hình.<small>53</small>

<small>Thuốc ức chếkênh SGLT-2</small>

Đườnghuyết giảmTăng

Tăng lygiải mỡ

Tăng tạothể ceton

Tăng thảiđườngnước tiểu

Tăng tái hấpthu ceton

Nhiễmceton

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

<i><b>1.4.2. Nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu ở bệnh nhânCovid-19</b></i>

Bệnh Covid-19 là một bệnh lý truyền nhiễm cấp tính do virus SARS-CoV-2, gâyra một đại dịch trên toàn thế giới. Virus này lây truyền rất nhanh, gây nên triệuchứng nhiễm siêu vi từ nhẹ đến nặng và có thể gây nên hội chứng nguy kịch hô hấpcấp (ARDS) và suy đa cơ quan. Những bệnh nhân là nam, lớn tuổi, nhiều bệnh lýđồng mắc như tăng huyết áp, đái tháo đường được ghi nhận là có kết cục xấu hơnkhi mắc bệnh Covid-19⁵⁴.

Đã có nhiều báo cáo ghi nhận gia tăng tỷ lệ nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩmthấu máu tăng đường huyết ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường bị nhiễm Covid-19.Tỷ lệ mắc DKA ở bệnh nhân đái tháo đường nhiễm Covid-19 dao động từ 5.9 –9,2%.^10,11 Bệnh nhân DKA nhiễm Covid-19 thường là nam giới, lớn tuổi, chủng tộcda đen, Châu Á hoặc người gốc Latinh.<small>12,55</small> Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân DKA nhiễmCovid-19 rất cao, có thể dao động từ 7,7% lên tới 50% ở một số nghiên cứu.^10,56,57Trong một nghiên cứu tại Anh, tỷ lệ tử vong của nhóm bệnh nhân Covid-19 vàDKA là 57%, DKA và không Covid-19 là 2,1%, Covid-19 và đái tháo đường khôngDKA là 39%, cho thấy tỷ lệ tử vong rất cao của bệnh nhân đái tháo đường nhiễmCovid-19, đặc biệt là bệnh nhân nhiễm toan ceton.¹²

Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào thông qua thụ thể ACE-2 (Angiotensinconverting enzyme 2). Thụ thể ACE-2 có ở khắp nơi trên cơ thể, nhưng nơi tậptrung nhiều nhất là phổi, do đó bệnh nhân Covid-19 có nguy cơ tổn thương phổi rấtcao. Ngồi ra, thụ thể ACE-2 cịn có ở tế bào beta tụy, mô mỡ, ruột non và thận.⁵⁸Virus gắn vào thụ thể ACE-2 ở mô tụy gây tổn thương tế bào beta tụy dẫn tới tìnhtrạng thiếu insulin, tăng nguy cơ nhiễm toan ceton.^59,60 Hơn nữa, bệnh nhân nhiễmCovid-19 có tình trạng tăng đáp ứng viêm của cơ thể, gây nên tình trạng đề khánginsulin⁶¹ và tăng nồng độ các hormon đối kháng insulin. Tổn thương do virus tấncơng ruột non có thể gây giảm hiệu ứng incretin¹², do đó góp phần làm tăng đườnghuyết ở bệnh nhân Covid-19. Bệnh nhân Covid-19 mức độ trung bình trở lên cũng

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

được chỉ định Corticoid, với hiệu quả đã được chứng mình là làm giảm tỷ lệ tửvong trong vòng 28 ngày sau nhập viện,⁶² tuy nhiên việc sử dụng corticoid có thểgóp phần dẫn tới làm tăng đường huyết, gây tăng áp lực thẩm thấu máu và nhiễmtoan ceton ở bệnh nhân Covid-19.

<b>1.5. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN</b>

<i><b>1.5.1. Nhiễm toan ceton do đái tháo đường</b></i>

Nhiễm toan ceton gồm cả ba đặc trưng về sinh hóa: tăng đường huyết, nhiễmceton máu và tình trạng toan máu. Có nhiều ngun nhân gây nên tình trạng nhiễmtoan chuyển hóa như nhiễm toan ceton, nhiễm toan acid lactic hay nhiễm toan dongộ độc thuốc (pyruvate, rượu methanol,…). Do đó, các bác sĩ lâm sàng cần phảichẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân này.

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Anh quốc (The Joint British Diabetes Societies JBDS) năm 2022<small>4</small>, chẩn đoán nhiễm toan ceton khi thỏa mãn đủ 3 tiêu chuẩn sau:

-- D: đường huyết > 11 mmol/L hay bệnh nhân có tiền căn từng mắc đái tháođường.

- K: nồng độ ceton máu tĩnh mạch hay mao mạch >3 mmol/L hoặc ceton nướctiểu dương tính đáng kể (2+ hoặc hơn).

- A: nồng độ bicarbonat < 15 mmol/L và/hoặc pH máu tĩnh mạch < 7,3.

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) 2009,tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ nặng của nhiễm toan ceton được trình bày trongBảng 1.3.

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

Bảng 1.3: Tiêu chí chẩn đốn nhiễm toan ceton theo ADA 2009Nhiễm toan ceton

Áp lực thẩm thấumáu hiệu quả^Ϯ

<i><small>* thực hiện bằng phương pháp phản ứng nitroprusside</small></i>

<i><small>Ϯ tính theo cơng thức: 2 x [ Natri huyết thanh (mEq/L)] + [đường huyết (mg/dL)/18]Ф tính theo công thức: Na+ - (Cl</small>^-<small> + HCO</small>₃^-<small>)</small></i>

<i>“Nguồn: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, 2009”<small>16</small></i>

Có một số điểm khác biệt trong tiêu chí chẩn đốn nhiễm toan ceton của Anh vàMỹ, cụ thể như sau⁶³:

- Theo trường phái Anh quốc, bệnh nhân chỉ cần có tiền căn đái tháo đường,không nhất thiết đường huyết phải cao để chẩn đoán nhiễm toan ceton. Cầnlưu ý rằng có thể lên tới 10% bệnh nhân DKA nhập viện với tình trạng đườnghuyết bình thường hoặc thấp hơn tiêu chí chẩn đốn của ADA.⁶⁴ Vấn đề nàyngày càng phổ biến trên lâm sàng, do sự sử dụng rộng rãi của thuốc ức chếkênh SGLT2⁶⁵ và tình trạng thai kỳ⁶⁶. Do đó, tiêu chí chẩn đốn theo trường

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

phái Anh quốc tạo điều kiện cho việc phát hiện sớm và điều trị tích cực tìnhtrạng bệnh lý này.

- Ở Anh, máy thử beta-hydroxybutyrate tại giường ln có sẵn, do đó chẩnđốn DKA nhấn mạnh tới việc thử ceton máu hơn là ceton nước tiểu. Điềunày có lợi ở những điểm sau: Thứ nhất, bệnh nhân DKA thường thiếu nước,do đó để có nước tiểu xét nghiệm thường mất một vài giờ, có thể làm chậmtrễ chẩn đoán; thứ hai, khi tình trạng nhiễm toan ceton thuyên giảm, beta-hydroxybutyrate sẽ được chuyển đổi thành acetoactetate, được thải qua nướctiểu, làm bác sĩ lâm sàng có thể bị nhầm lẫn rằng tình trạng bệnh nhân khơngđổi hoặc có thể nặng hơn. Do đó, khuyến cáo chẩn đoán và theo dõi nhiễmDKA cần dựa vào xét nghiệm ceton máu.

- pH máu tĩnh mạch được khuyến cáo sử dụng ở Anh quốc, trong khi đó ở Mỹ,ADA lại nhấn mạnh việc sử dụng khí máu động mạch. Khuyến cáo của Anhdựa vào nhiều nghiên cứu cho thấy khí máu tĩnh mạch cho kết quả chênh lệchkhông nhiều để gây ảnh hưởng đến quyết định điều trị cho bệnh nhân,^67-70đồng thời có thể làm giảm đau<small>71</small>

cho bệnh nhân khi tránh thực hiện thủ thuậtkhí máu động mạch.

<small>-</small> Theo hướng dẫn của ADA, nhiễm toan ceton đái tháo đường có thể được chialàm 3 mức độ (nhẹ, trung bình, nặng) tùy theo biểu hiện lâm sàng và kết quảxét nghiệm của bệnh nhân. Nhờ phân độ mức độ nặng cho bệnh nhân mà bác

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

sĩ lâm sàng sẽ có chiến lược theo dõi tích cực, phù hợp với tình trạng bệnhnặng hay nhẹ của bệnh nhân.

<i><b>1.5.2. Tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đường huyết</b></i>

Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đốn mới của tình trạng hơn mê tăng áp lực thẩmthấu máu được trình bày qua báo cáo loạt ca của tác giả Gerich⁷² và tác giả Arieff⁷³năm 1971. Lúc này, nhóm tác giả gọi bệnh lý này là tình trạng ―hơn mê khôngnhiễm ceton tăng áp lực thẩm thấu tăng đường huyết‖ (hyperglycemic hyperosmolarnonketotic coma - HHNK). Sau này, thuật ngữ này được thay bằng ―tình trạng tăngáp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết‖ như hiện tại. Lý do là không phải bệnhnhân HHS nào cũng hôn mê, đồng thời nhiều bệnh nhân HHS có thể nhiễm cetonmức độ nhẹ đến trung bình.²¹

Theo ADA 2009, tăng áp lực thẩm thấu máu được đặc trưng bởi sự thay đổi trigiác (lơ mơ, hôn mê) với áp lực thẩm thấu máu hiệu quả tăng cao (>320 mOsm/kg)do đường huyết tăng cao (>600 mg/dL) với tình trạng nhiễm ceton máu không hiệndiện hay hiện diện không đáng kể.

Tháng 11 năm 2022, hiệp hội Đái tháo đường Anh Quốc (JBDS) đã đưa ra tiêuchí chẩn đốn mới cho tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết:đường huyết cao ≥ 30 mmol/L, áp lực thẩm thấu máu tổng ≥ 320 mOsm/kg, triệuchứng mất nước rầm rộ và không toan (pH ≥ 7,3, HCO₃^- ≥ 15 mmol/L), khôngnhiễm ceton (ceton < 3 mmol/L).

Một số điểm cập nhật trong tiêu chí chẩn đốn tăng áp lực thẩm thấu máu do tăngđường huyết của JBDS<small>23</small>:

- Không đề cập đến tri giác để chẩn đoán bệnh: do triệu chứng rối loạn tri giáccó thể khơng hiện diện trong một số bệnh nhân có áp lực thẩm thấu máu cao.- Giá trị áp lực thẩm thấu máu để chẩn đoán: ADA 2009 sử dụng áp lực thẩm

thấu máu hiệu quả, công thức: 2 x Natri máu (mmol/L) + Glucose máu

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

(mmol/L). Tuy nhiên JBDS lại dùng công thức áp lực thẩm thấu máu tổng: 2 xNatri máu (mmol/L) + Glucose máu (mmol/L) + Ure máu (mmol/L), lý do vì:

o Mặc dù Ure là một chất thẩm thấu không hiệu quả, tuy nhiên, Ure vẫngóp mặt vào áp lực thẩm thấu máu và phản ánh một phần tình trạng thiếudịch trầm trọng trong HHS.

o Ure và đường huyết khiến Natri máu bị hạ giả tạo, tuy nhiên, bệnh nhâncó ure cao thì áp lực thẩm thấu hiệu quả thấp hơn và do đó, nhược trươnghơn. Ví dụ, một bệnh nhân với Glucose 30 mmol/L, Natri máu 122mmol/L và ure 4 mmol/L sẽ có áp lực thẩm thấu hiệu quả là 274mOsm/kg, áp lực thẩm thấu tổng là 278 mOsm/kg. Một bệnh nhân kháccó Glucose 13 mmol/L, Natri máu 122 mmol/L và ure 23 mmol/L cũngcó áp lực thẩm thấu tổng là 280 mOsm/kg nhưng áp lực thẩm thấu máuhiệu quả chỉ là 257 mOsm/kg. Như vậy, với cùng một áp lực thẩm thấumáu tổng, bệnh nhân có ure cao thì các tế bào não sẽ nhược trương hơnso với bệnh nhân ure thấp, do đó, trong q trình điều trị khi Natri máutăng quá nhanh sẽ có nguy cơ hủy myelin. Do đó, JBDS khuyến cáodùng công thức áp lực thẩm thấu có ure để chẩn đốn, theo dõi trong quátrình điều trị HHS.

<i><b>1.5.3. Tình trạng phối hợp nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩmthấu máu tăng đường huyết</b></i>

Tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu là tìnhtrạng bệnh lý thường gặp. Một số nghiên cứu nhỏ cho thấy, có tới 30% bệnh nhânnhiễm toan ceton có thể kèm theo HHS.¹³ Có rất ít nghiên cứu chun biệt về nhómđối tượng bệnh nhân này.

Năm 2022, Hiệp hội Đái tháo đường Anh Quốc<small>23</small>

đã lần đầu đưa ra tiêu chuẩnchẩn đốn tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu:

- Đường huyết ≥ 30 mmol/L (540 mg/dL).

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

<i><b>1.6.1. Điều trị nhiễm toan ceton đái tháo đường</b></i>

<b>1.6.1.1. Dịch truyền tĩnh mạch</b>

Dịch truyền đường tĩnh mạch là điều trị đầu tay và cơ bản của bệnh nhân nhiễmtoan ceton đái tháo đường. Dịch truyền đầy đủ khơng những khơi phục thể tích dịchlịng mạch mà còn giúp làm giảm đường huyết, phục hồi huyết áp, đảm bảo tướimáu mô và giúp hỗ trợ cải thiện tình trạng toan chuyển hóa. Cả ADA¹⁶ và JBDS⁴đều khuyến cáo sử dụng dung dịch Natri clorid 0,9% là dung dịch để hồi sức banđầu. Lượng dịch truyền tương đối giống nhau ở cả hai hiệp hội, trong 1 giờ đầu,ADA khuyến cáo truyền 1 lít đến 1,5 lít dịch, cịn JBDS thì khuyến cáo truyền 1 lítdịch. Dung dịch natri clorid 0,9% có nguy cơ gây toan chuyển hóa tăng clo máu, dođó, khuyến cáo của Anh cho phép sử dụng dung dịch điện giải cân bằng như dungdịch Hartmann.

Sau giờ đầu tiên, tốc độ truyền dịch cần được điều chỉnh theo tình trạng huyếtđộng và thay đổi điện giải của bệnh nhân. Thường tốc độ truyền là 250 – 500 mltrong mỗi giờ ở bệnh nhân khơng có bệnh lý tim mạch hay thận. Loại dịch truyềncũng thay đổi tùy theo mỗi hiệp hội. Theo ADA, loại dịch truyền được chọn là Natriclorid 0,45% nếu natri máu của bệnh nhân tăng hay bình thường, chỉ truyền Natriclorid 0,9% khi natri máu hạ.¹⁶ Còn theo JBDS, Natri clorid 0,9% vẫn là loại dịchtruyền được khuyến cao trong suốt quá trình điều trị nhiễm toan ceton.⁴ Hiện naychưa có nghiên cứu nào ủng hộ hay bác bỏ việc chuyển đổi sang sử dụng Natri

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

clorid 0,45%; tuy nhiên việc sử dụng Natri clorid 0,45% có thể làm giảm nguy cơtoan chuyển hóa tăng clo máu⁷⁴.

<b>1.6.1.2. Bù Kali</b>

Bệnh nhân nhiễm toan ceton có tình trạng thiếu hụt kali tồn cơ thể dù nồng độkali máu có thể bình thường hay tăng. ADA hướng dẫn bổ sung 20 – 30 mEq trongmỗi lít dịch truyền khi nồng độ kali máu từ 3,3 – 5,2 mEq/L.¹⁶ JBDS thì khuyến cáobổ sung nhiều kali hơn (40mEq) trong mỗi lít dịch truyền khi nồng độ kali máudưới 5,5 và bệnh nhân tiểu được.<small>4</small>

Bởi vì insulin kích thích kali di chuyển vào nộibào, ADA khuyến cáo không sử dụng insulin khi Kali máu <3,3 mmol/L để tránhlàm nặng hơn tình trạng hạ kali máu.¹⁶

<b>1.6.1.3. Insulin đường tĩnh mạch</b>

Mục đích của insulin truyền tĩnh mạch là ức chế quá trình ly giải mô mỡ và tạothành thể ceton. Các phác đồ dùng insulin tĩnh mạch để kiểm soát đường huyết ởkhoa hồi sức tích cực không phù hợp cho mục đích này. Khuyến cáo của Anhkhuyến cáo truyền insulin regular tĩnh mạch với liều cố định 0,1UI/kg/giờ.⁴ Trongkhi đó, ADA lại khuyến cáo truyền tĩnh mạch insulin regular 0,14UI/kg/giờ hoặcbolus 0,1UI/kg inulin rồi truyền tĩnh mạch 0,1UI/kg/giờ.¹⁶

ADA khuyến cáo giảm tốc độ truyền insulin đường tĩnh mạch xuống 0,05UI/kg và truyền Dextrose 5% khi đường huyết bệnh nhân giảm xuống dưới11mmol/L (200mg/dL).¹⁶ Tuy nhiên, liều insulin này không đủ để ức chế ly giải mômỡ và tạo thành thể ceton. Khuyến cáo của JBDS thì hướng dẫn truyền Dextrose10% khi đường huyết giảm xuống dưới 13,9mmol/L (250mg/dL), đồng thời chỉ cânnhắc giảm liều insulin truyền tĩnh mạch xuống cịn 0,05UI/kg, khơng khuyến cáogiảm liều ngay, để duy trì nồng độ insulin đủ để ức chế tạo thể ceton.⁴

<b>0,02-1.6.1.4. Sử dụng insulin nền cùng lúc</b>

Khuyến cáo của Anh khuyến cáo sử dụng insulin nền với liều thường ngày nhưnếu bệnh nhân đã từng dùng insulin hoặc chỉnh theo cân nặng đối với bệnh nhân

</div>