đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và kết quả điều trị giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh ác tính tại bệnh viện nhi đồng thành phố

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>PHẠM NGỌC THẮM</b>

<b>ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀKẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT</b>

<b>Ở TRẺ EM MẮC BỆNH ÁC TÍNHTẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG THÀNH PHỐ</b>

<b>LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II</b>

<b>THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>PHẠM NGỌC THẮM</b>

<b>ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀKẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT</b>

<b>Ở TRẺ EM MẮC BỆNH ÁC TÍNHTẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG THÀNH PHỐ</b>

<b>CHUYÊN NGÀNH: NHI HUYẾT HỌC- UNG BƯỚUMÃ SỐ: CK 62 72 16 30</b>

<b>LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II</b>

<b>NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌCTS. BS CKII. ĐÀO THỊ THANH AN</b>

<b>THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từngcông bố ở bất kì cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Phạm Ngọc Thắm

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>MỤC LỤCTRANG PHỤ BÌA</b>

<b>LỜI CAM ĐOANMỤC LỤC</b>

<b>DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆTDANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANHDANH MỤC CÁC BẢNG</b>

<b>DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ</b>

<b>MỞ ĐẦU ... 01</b>

<b>MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ... 03</b>

<b>CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN ... 04</b>

1.1. Bạch cầu hạt ... 04

1.2. Sốt giảm bạch cầu hạt ... 5

1.3. Bệnh ác tính ... 13

1.4. Điều trị sốt giảm bạch cầu trên thế giới ... 17

1.5. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước về sốt giảm bạch cầu hạt ... 23

<b>CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 27</b>

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 27

2.2. Dân số nghiên cứu ... 27

2.3. Đối tượng nghiên cứu ... 27

2.4. Thời gian và địa điểm ... 27

2.5. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu ... 27

2.6. Biến số nghiên cứu ... 27

2.7. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ... 38

2.8. Vấn đề y đức ... 40

2.9. Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu ... 40

<b>CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 42</b>

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ có sốt giảm bạch cầu hạt ... 42

3.2. Đặc điểm các phương pháp điều trị của trẻ sốt giảm bạch cầu hạt ... 54

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

3.3. Các yếu tố liên quan giữa đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và thời gian

hồi phục bạch cầu ... 58

<b>CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ... 70</b>

4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sáng sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh áctính ... 70

4.2. Kết quả điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh ác tính ... 80

4.3. Các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em ... 84

<b>KẾT LUẬN ... 91</b>

<b>KIẾN NGHỊ ... 93TÀI LIỆU THAM KHẢO</b>

<b>PHỤ LỤC 1. Bệnh án nghiên cứu</b>

<b>PHỤ LỤC 2. Phiếu thông tin cho người tham gia nghiên cứu</b>

Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu

<b>PHỤ LỤC 3. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân</b>

hoá trị

Thang điểm MASCC

Phân bố dân số nghiên cứu đến từ các tỉnh

<b>PHỤ LỤC 4. Danh sách bệnh nhân tham gia đề tài nghiên cứu</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH</b>

<b>Chữ viết tắt Chữ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt</b>

ALL Acute LymphoblasticLeukemia

Bạch cầu cấp dòng Lympho

AML Acute Myeloid Leukemia Bạch cầu cấp dòng tuỷ

ANC Absolute neutrophil count Số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt

CCG Children’s Cancer Group Hội ung thư trẻ emCNS Central Nervous System Hệ thần kinh trung ương

COPADM Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Prednisolon,Methotrexate, Vincristine

CRP C reactive protein Protein phản ứng C

CYM Cytarabine, Methotrexate

ESBL <i>Extended spectrum Betalactamase</i>

<i>Men Beta lactamase phổ rộng</i>

Yếu tố kích thích tạo dịng bạch cầu

INR International NormalizedRatio

Thời gian đông máu

LCH Langerhans Cell Histiocystosis Bệnh mô bào Langerhans

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>Chữ viết tắt Chữ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt</b>

MAP Methotrexate, Doxorubicin,Cisplatin

Malaysia - Singapore AcuteMyeloid Leukemia protocol2006

Phác đồ điều trị bạch cầu cấp dòngtủy Malaysia – Singapore

MP Mercaptopurine

MRSA Methicillin-Resistant

<i>Staphylococcus aureus</i>

Tụ cầu kháng Methicilin

NTA Nasal tracheal aspiration Hút dịch khí quản qua ngã mũi

NUDT15 Nudix hydrolase 15

PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase

PCT Procalcitonin

SGOT Glutamic-oxaloacetictransamine

SGPT Serum Glutamic PyruvicTransaminase

TPMT Thiopurine methyl transferase

VRE Vancomycin-Resistant

Cầu khuẩn ruột kháng Vancomycin

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>DANH MỤC CÁC BẢNG</b>

Bảng 1.1. Yếu tố nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt ... 11

Bảng 1.2. Các thuốc làm giảm bạch cầu hạt ... 14

Bảng 1.3. Thuốc hố trị tác động lên chu trình tế bào ... 15

Bảng 2.2: Phân độ suy hô hấp ... 33

Bảng 2.3. Rối loạn tuần hoàn: thay đổi về nhịp tim, huyết áp tâm thu ... 33

Bảng 2.4. Giá trị bình thường của Hemoglobin ... 34

Bảng 2.5. Giá trị bình thường của bạch cầu ... 35

Bảng 2.6. Phân độ giảm bạch cầu hạt ... 35

Bảng 2.7. Giá trị của số lượng tiểu cầu ... 35

Bảng 2.8. Giá trị bình thường của men gan ... 36

Bảng 3.2. Đặc điểm chẩn đoán bệnh ác tính của dân số nghiên cứu ... 43

Bảng 3.6. Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa của dân số nghiên cứu ... 50

Bảng 3.7. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của dân số nghiên cứu ... 51

Bảng 3.8. Đặc điểm nuôi cấy định danh ... 52

Bảng 3.9. Đặc điểm PCR đa tác nhân ... 53

Bảng 3.10. Đặc điểm khảo sát đột biến gen của dân số nghiên cứu ... 54

Bảng 3.11. Đặc điểm về điều trị kháng sinh của dân số nghiên cứu ... 55

Bảng 3.12. Đặc điểm điều trị hỗ trợ của dân số nghiên cứu ... 56

Bảng 3.13. Đặc điểm kết quả điều trị của dân số nghiên cứu ... 57

Bảng 3.14. Các yếu tố liên quan giữa đặc điểm dân số xã hội và số ngày ... 58

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

Bảng 3.19. Các yếu tố liên quan giữa xét nghiệm vi sinh và thời gian... 65

Bảng 4.2. So sánh bệnh ác tính trong nghiên cứu ... 72

Bảng 4.3. So sánh thời gian sốt trung bình ... 75

Bảng 4.4. So sánh giá trị bạch cầu ... 76

Bảng 4.5. So sánh thời gian hồi phục bạch cầu ... 84

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<b>DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ</b>

Hình 1.1. Các chức năng chính của bạch cầu hạt ... 4

Hình 1.2. Tác động của thuốc hóa trị lên chu trình tế bào ... 15

Sơ đồ 1.1. Quản lý kháng sinh ban đầu trên BN sốt giảm bạch cầu hạt ... 19

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu ... 39

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>MỞ ĐẦU</b>

Trẻ em mắc các bệnh ung thư được điều trị bằng nhiều phương pháp bao gồmhóa trị, xạ trị và ghép tủy xương có thể gây tình trạng suy giảm miễn dịch và bệnhnhi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng ¹. Giảm bạch cầu hạt (BCH) là một diễn tiếnthường gặp sau hóa trị liệu điều trị ung thư. Hậu quả là bệnh nhân phải sử dụngnhiều loại kháng sinh, kháng nấm và giảm BCH có thể dẫn đến trì hỗn điều trị,tăng chi phí xét nghiệm làm giảm chất lượng cuộc sống và hiệu quả điều trị chung.Khi bệnh nhân giảm BCH có biểu hiện sốt cần được xem là một dấu hiệu cấp cứuvà điều này được sự đồng thuận của Hội bác sĩ ung bướu huyết học <small>2</small>. Hiệu quả củađiều trị sốt giảm BCH đã được cải thiện đáng kể, bằng chứng là tỷ lệ tử vong giảmkể từ những năm 1970 <small>3</small>. Các phác đồ điều trị sốt giảm BCH được xây dựng ngàycàng hoàn thiện. Phác đồ tháng 01 năm 2019 của Hội ung thư trẻ em ở Hoa Kỳ đãnhấn mạnh hiệu quả của việc điều trị kháng sinh sớm trước 60 phút đầu khi bệnhnhân có sốt và BCH giảm dưới 500/<small>µ</small>L ². Đồng thuận sử dụng kháng sinh theo kinhnghiệm ngay khi bệnh nhân đến khám đã được thực hiện vào những năm 1970 <small>3</small>

, từđó, tỷ lệ tử vong do sốt giảm BCH đã giảm đáng kể xuống còn 9,5% ở Hoa Kỳ từnăm 1995 đến năm 2000 <small>4</small>. Tỷ lệ tử vong thay đổi tùy theo bệnh ác tính của bệnhnhân: 8% ở bệnh nhân có khối u đặc, 8,9% ở bệnh nhân ung thư hạch và 14,3% ởbệnh bạch cầu cấp <small>4</small>. Việc đánh giá và điều trị kịp thời bệnh nhi ung thư có sốt là vôcùng quan trọng ở bất kỳ loại ung thư nào. Nghiên cứu của tác giả Ammann vàcộng sự năm 2003 xây dựng 1 mơ hình hồi quy logistic trong việc dự đốn nhiễmtrùng huyết nặng trên bệnh nhân ung thư máu, dựa trên 7 biến số: ức chế tủy xương,khơng có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm virus, mức độ CRP cao, hemoglobin cao, sốlượng bạch cầu thấp, sự hiện diện của catheter tĩnh mạch trung tâm và chẩn đoánbệnh bạch cầu cấp tiền tế bào B, kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ giảm BCHcàng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao <small>5</small>

Tác giả Nghiêm Thị Minh Châu nghiên cứu trên 421 trẻ sốt giảm BCH vàonăm 2022 tại bệnh viện Nhi Hải Phòng, ghi nhận sốt giảm BCH xảy ra ở nhóm bị

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

bệnh bạch cầu cấp 95%, suy tủy 28,7% và ung thư sau hoá trị 19,72% <small>6</small>. Nghiên cứucủa tác giả Phan Tuấn Hưng vào năm 2020 tại bệnh viện Nhi Trung Ương ghi nhậnbệnh nhân sốt giảm BCH có chẩn đốn thường gặp nhất là Burkitt Lymphoma, cóthời gian xuất hiện sốt sau lần truyền hóa chất cuối là 7 3,4 ngày, chủ yếu trong 7ngày đầu tiên sau hoá trị, nhóm giảm BCH nặng chiếm 61,6% <small>7</small>

. Nghiên cứu của tácgiả Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự năm 2022 tại bệnh viện Nhi Hải Phòng cũng cho

<i>thấy sốt giảm BCH thường gặp ở trẻ dưới 2 tuổi. Tác nhân Streptococcus là phổ</i>

biến nhất 32% <small>8</small>

. Tại khoa Huyết học lâm sàng của BV Nhi Đồng Thành Phố đãđiều trị ung thư cho trẻ em gần 5 năm qua chủ yếu là bệnh bạch cầu cấp (70%), uđặc (30%). Đa số bệnh nhân đều có sốt và giảm BCH sau hóa trị liệu. Tuy nhiên,cho đến hiện nay chưa có nghiên cứu nào về tình trạng sốt giảm BCH và các yếu tốliên quan tại khoa. Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích xácđịnh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị trên bệnh nhân sốt giảmBCH nhằm mong muốn hiểu rõ thêm đặc điểm của sốt giảm bạch cầu hạt và nhữngyếu tố liên quan đến kết cục điều trị tại BV Nhi Đồng Thành Phố.

Câu hỏi nghiên cứu:

Những yếu tố nào liên quan đến kết cục điều trị trên trẻ sốt giảm BCH có hóatrị liệu?

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

<b>MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU</b>

Trên trẻ em mắc bệnh ác tính đang điều trị hóa trị liệu tại bệnh viện NhiĐồng Thành phố từ 01/10/2022 đến 30/06/2023, chúng tôi thực hiện các mục tiêunghiên cứu sau:

1. Xác định tỷ lệ, trung bình các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sốt giảmBCH.

2. Xác định tỷ lệ các phương pháp điều trị sốt giảm BCH.

3. Xác định tỷ lệ các kết cục điều trị sốt giảm BCH và các yếu tố liên quan.

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1. Bạch cầu hạt</b>

Bạch cầu hạt (BCH) đóng một vai trị thiết yếu trong hệ thống miễn dịch bẩmsinh bằng cách phản ứng lại các mầm bệnh xâm nhập bằng cách tấn công trực tiếpcác tế bào vi khuẩn hoặc sợi nấm và giải phóng các cytokine để thu hút các phảnứng viêm tại vị trí nhiễm trùng. Mối liên quan giữa đáp ứng viêm và tự thực bàochưa rõ ràng, phần lớn là do khía cạnh này chưa được nghiên cứu rộng rãi. Nhiềubằng chứng nghiên cứu trên chuột và cả trên người đều cho thấy vai trò quan trọngcủa tự thực bào trong đáp ứng viêm cũng như chống lại các tác nhân gây bệnh. Tựthực bào thể hiện tầm quan trọng trong các chức năng chính của BCH, bao gồm biệthóa, thực bào, sản xuất cytokine, thối hóa, chết và có thể cả trong hình thành bẫyngoại bào. Do đó, sự thiếu hụt số lượng trong bạch cầu trung tính khiến bệnh nhâncó nguy cơ bị nhiễm trùng do vi khuẩn và đặc biệt nấm.

<b>Hình 1.1. Các chức năng chính của bạch cầu hạt</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

Nhiều tác nhân hóa trị độc tế bào hoạt động trên các tế bào sống của tủy xương,ngoài tiêu tế bào khối u, dẫn đến giảm BCH. Các tác nhân này cũng làm hỏng các tếbào đang phân chia, đặc biệt là những tế bào lót niêm mạc ruột vì những tế bào nàyhoạt động như một hàng rào giải phẫu đối với các sinh vật vi khuẩn cư trú trongđường tiêu hóa. Do đó, những bệnh nhân đang điều trị hóa chất độc tế bào để điềutrị bệnh ác tính có nguy cơ cao bị các biến chứng liên quan đến nhiễm trùng, đặcbiệt là do các sinh vật vi khuẩn và nấm gây ra. Mức độ và thời gian giảm BCHtương quan trực tiếp với nguy cơ nhiễm trùng. Mối quan hệ này ban đầu được mô tảở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dịng tủy cấp tính bởi Bodey và cộng sự vàonăm 1966. Ngoài nguy cơ nhiễm trùng gia tăng, bệnh nhân bị giảm BCH thường cócác dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm trùng cục bộ tinh vi hơn hoặc chậm hơn dokhơng có khả năng gắn kết một phản ứng viêm. Trên thực tế, sốt giảm BCH có thểlà dấu hiệu nhiễm trùng duy nhất ở dân số này. Do đó, sốt giảm BCH cần đượcđánh giá và điều trị khẩn cấp, kỹ lưỡng <small>9</small>

<b>1.2. Sốt giảm bạch cầu hạt1.2.1. Dịch tễ học và định nghĩa</b>

Khái niệm giảm BCH được định nghĩa rất khác nhau theo từng tổ chức, từngkhu vực. Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, giảm BCH điển hình được định nghĩa làkhi số lượng tuyệt đối BCH <1000 tế bào/µL. Giảm BCH nặng là khi số lượng <100 tế bào/µL <small>10</small>.

Tại hội nghị ICON 2016, Hiệp hội ung thư Nhi khoa Quốc tế (SIOP) địnhnghĩa giảm BCH là khi số lượng tuyệt đối BCH < 0,5 x109 tế bào/L (< 500 tếbào/µL) hoặc là < 1,0 x109 tế bào/L (< 1000 tế bào/µL) và tiên lượng sẽ giảm < 0,5x109 tế bào/L trong vòng 48 giờ tiếp theo. Giảm BCH nặng khi số lượng tuyệt đốiBCH dưới 0,1 x109 tế bào/L (< 100 tế bào/µL). Giảm BCH kéo dài khi thời giangiảm BCH trên 7 ngày <small>11</small>.

Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ định nghĩa sốt ở bệnh nhi giảm BCHkhi nhiệt độ đo ở miệng ≥ 38,3 °C đo một lần hoặc ≥ 38,0°C kéo dài hơn một giờ <small>10</small>.

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

Thông thường, sự khởi đầu của giảm BCH xảy ra khoảng 1 tuần sau khi thựchiện hóa trị liệu độc tế bào. Bệnh nhân được hóa trị cho các khối u sẽ bị giảm BCHkéo dài dưới 7 ngày và chỉ 5% đến 30% bị sốt giảm BCH với tỷ lệ cao nhất xảy ratrong chu kỳ điều trị đầu tiên. Ngược lại, những bệnh nhân được cấy ghép tế bàogốc tạo máu với liệu pháp điều hịa hoặc đang được hóa trị liệu cho các khối u áctính về huyết học bị giảm BCH kéo dài hơn, có thể kéo dài từ 14 ngày trở lên. Dođó, hơn 80% bệnh nhân được hóa trị bệnh BCH hoặc trải qua cấy ghép tế bào gốctạo máu tồn thể sẽ trải qua ít nhất một đợt giảm BCH do sốt <small>10,12</small>

<b>1.2.2. Nguyên nhân gây bạch cầu hạt1.2.2.1. Giảm bạch cầu hạt do giảm sinh</b>

a) Giảm bạch cầu hạt do nguyên nhân nhiễm trùng

Căn nguyên truyền nhiễm được xác định trong 40% đến 50% sốt giảm BCH,với 10% - 30% có nhiễm khuẩn huyết. Nhiễm trùng là bệnh rất phổ biến ở trẻ em.Giảm BCH do nhiễm trùng cũng là nguyên nhân phổ biến nhất. Virus là nguyên

<i>nhân chính gây giảm BCH. Nhiễm virus bao gồm thuỷ đậu, sởi, Rubella, viêm ganA, B, cúm, Cytomegalovirus, Ebstein Barr, Parvo virus B19, Adenovirus,Coxsackie dẫn đến giảm BCH bằng cách gây giảm sản xuất và tăng phá huỷ </i>¹³,thường xảy ra trong 24 đến 48 giờ đầu tiên của bệnh và thường kéo dài từ 3 đến 8ngày. Ngoài ra, nhiễm HIV cũng liên quan đến tình trạng giảm BCH. Giảm BCH

<i>cũng có thể được quan sát thấy trong nhiễm khuẩn bao gồm Staphylococcus aureus,Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Rickettsia và lao </i>¹³.

b) Giảm bạch cầu hạt do dinh dưỡng

Trong một số trường hợp, khi cơ thể thiếu Vitamin B12, acid folic, đồnghoặc protein cũng có thể gây giảm BCH. Tuy nhiên, sự giảm này thường thoángqua và rất hiếm. Những bệnh nhân này thường kèm theo thiếu máu và giảm tiểu cầu<small>14</small>.

c) Giảm bạch cầu hạt do suy tuỷ và thâm nhiễm tủy, rối loạn tủy

Giảm BCH là một biểu hiện trong bất sản tuỷ bẩm sinh (thiếu máu Fanconi,loạn sừng bẩm sinh) hay mắc phải (không rõ nguyên nhân), thâm nhiễm tuỷ xương,

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

bệnh ứ trệ trong lysosome (bệnh Gaucher, Niemann - Pick), bệnh xương hoá đá,bệnh tăng cystin, các bệnh ác tính như bạch cầu cấp, u nguyên bào thần kinh. Ởnhững bệnh nhân này, trẻ thường có biểu hiện nhiễm trùng nhiều và có thể kèmtheo nhiễm nấm <small>15</small>.

d) Giảm bạch cầu hạt chu kỳ

Giảm BCH chu kỳ là tình trạng giảm nặng BCH kéo dài 4 – 6 ngày và lặplại cứ 21 ngày 1 lần với tần suất 0,6/1.000.000 người. Nguyên nhân là do đột biếngen trội nhiễm sắc thể thường ở gen neutrophil elastase (ELANE hay ELA2) nằm ởvị trí 19p13.3. Trong thời gian này, BN có thể bị loét miệng, viêm họng, viêm phổi,sốt và nhiễm trùng da ¹⁶. Trong một số trường hợp BN có thể mắc các nhiễm trùngnặng khác như: hoại thư, nhiễm khuẩn huyết và thậm chí sốc nhiễm khuẩn <small>17</small>

. Trongthời gian này, sự xuất hiện của BCH trong tuỷ xương cũng thay đổi theo chu kỳ.Trong tuỷ xương lúc này có thể xuất hiện nhiều, ít thậm chí khơng có BCH. Tuynhiên, khác với giảm BCH bẩm sinh, những BN giảm BCH chu kỳ khơng có nguycơ chuyển thành bạch cầu cấp hay rối loạn sinh tuỷ <small>17</small>. Giảm BCH chu kỳ được điềutrị một cách có hiệu quả bằng G-CSF với liều từ 1 đến 5 μg/kg/ngày (liều trung bình2,5 μg/kg/ngày) để đưa BCH lên trên 1000/µL. Từ đó, sẽ giảm các biểu hiện sốt,loét miệng và những nhiễm trùng khác.

e) Giảm bạch cầu hạt do hoá trị liệu, xạ trị

Trong một số trường hợp như điều trị ung thư cần đến hoá liệu pháp hoặcchiếu tia có thể gây giảm BCH. Hóa trị ung thư và xạ trị có thể làm tổn thương tếbào gốc tủy xương, ngăn chặn sự phát triển của bạch cầu non thành BCH trưởngthành. Do đó, ở những bệnh nhân dùng hoá trị liệu và xạ trị liệu, các chất phá hủytủy xương dẫn đến giảm BCH đi kèm với thiếu máu và giảm tiểu cầu <small>18,19</small>.

<i>f) Giảm bạch cầu hạt di truyền: nguyên nhân do đột biến gen như HAX1,ELANE, WAS…</i>

<b>1.2.2.2. Giảm BCH do tăng phá huỷ</b>

a) Giảm bạch cầu hạt tự miễn

Có 2 loại tự miễn tiên phát và thứ phát

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

+ Do tự miễn tiên phát: Đây là loại giảm BCH thường hay gặp ở trẻ nhỏ.Tuổi khởi phát trung bình là từ 6 - 12 tháng, phát triển thành giảm BCH mạn tínhmức độ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân mắc nhiễm trùngmức độ nhẹ và trung bình, rất ít các trường hợp mắc nhiễm trùng nặng. Đối với cácbệnh nhân giảm BCH tự miễn, 95% các trường hợp đều tự thuyên giảm sau 2 tuổi.Do đó, rất hiếm gặp các trường hợp giảm BCH tự miễn tiên phát ở trẻ lớn và ngườitrưởng thành <small>20</small>.

+ Do tự miễn thứ phát: Sau bệnh hệ thống như Lupus ban đỏ, hội chứngEvan, giảm tiểu cầu tự miễn. Bệnh xuất hiện muộn hơn và do kháng thể kháng nhântế bào.

b) Giảm bạch cầu hạt do thuốc

Giảm BCH xảy ra khi các kháng thể phụ thuộc vào thuốc hình thành chốnglại các glycoprotein trên màng tế bào gây phá huỷ BCH. Nghiên cứu của tác giảCurtis và CS đã chỉ ra rằng hàng năm có khoảng 1,6 - 15,4/1.000.000 ca giảm nặngBCH do thuốc ¹⁹. Hiện nay, có một số thuốc có thể gây giảm BCH. Các loại thuốcphổ biến nhất kết hợp với giảm bạch cầu nặng là thuốc kháng giáp trạng,ticlopidine, clozapine, sulfasalazine, trimethoprim/sulfamethoxazol, thuốc chốngviêm non - steroid, các penicillin bán tổng hợp, các thuốc trong hoá trị liệu vàdipyrone ²¹. Sau quá trình dùng thuốc, trẻ bị giảm BCH từ đó tạo điều kiện cho cácvi khuẩn gây bệnh xâm nhập vào cơ thể, vi khuẩn hay gặp là tụ cầu <small>22</small>.

Thuốc có thể gây giảm nặng BCH thơng qua cơ chế miễn dịch, độc tính vàqua trung gian quá mẫn. Tuy nhiên, cho đến nay cơ chế bệnh sinh của giảm BCH dothuốc vẫn chưa thực sự được giải thích một cách đầy đủ.

<b>1.2.3. Mức độ giảm bạch cầu hạt</b>

Giảm BCH được phân loại thành nhẹ, trung bình, nặng. Giảm BCH nhẹ khi sốlượng tuyệt đối BCH dưới 1000 tế bào/µL, chức năng bảo vệ cơ thể bắt đầu có sựsuy giảm. Giảm BCH trung bình khi số lượng tuyệt đối BCH dưới 500 tế bào/µL,khi đó BN nguy cơ cao dễ mắc các bệnh nhiễm trùng. Giảm BCH nặng khi số lượngtuyệt đối BCH dưới 100 tế bào/µL, BN có nguy cơ cao mắc phải nhiễm trùng nặng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

<b>1.2.3.1. Yếu tố nguy cơ</b>

Thang điểm của Hiệp hội chăm sóc hỗ trợ ung thư (thang điểm MASCC)giúp phân loại mức độ nặng nhẹ sốt giảm BCH đã có từ lâu. Tuy nhiên, thang điểmnày không áp dụng được với trẻ em và một thang điểm dành riêng cho trẻ em vẫnđang trong quá trình xây dựng <small>10</small>

. Bệnh nhân nên được phân loại vào các nhóm nguycơ cao và nguy cơ thấp:

+ Những bệnh nhân nguy cơ cao là những người có bất kỳ 1 trong những dấuhiệu sau đây:

• Giảm BCH được dự báo trước, kéo dài (>7 ngày), và giảm sâu (BCH<100/µL) sau khi điều trị hóa chất có tính độc tế bào.

• Bệnh lý kèm theo đáng chú ý, bao gồm tụt huyết áp, viêm phổi, đau bụngmới xuất hiện, hoặc thay đổi thần kinh.

+ Những BN nguy cơ thấp là những người có những dấu hiệu sau đây:• Giảm BCH được dự đốn trong thời gian ngắn (< 7 ngày)

• BCH > 100/àL v s lng bch cu mono > 100/àLã X quang ngực bình thường

• Bắt đầu sốt khi đang điều trị ngoại trú

• Khơng có bệnh lý cấp tính liên quan kèm theo• Khơng suy gan hoặc suy thận

• Có bằng chứng tủy xương hồi phục sớm

Nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp tổng hợp 9 bài báo cáo dựa trên 8nghiên cứu trước đó về sốt giảm BCH đã đưa ra một số yếu tố tin cậy nhằm phântầng nguy cơ. Các nghiên cứu này tiến hành trên bệnh nhân sốt giảm BCH từ 2tháng đến 22 tuổi, mắc nhiều loại ung thư khác nhau <small>23</small>.

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

<b>Bảng 1.1. Yếu tố nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạtYếu tố liên quan</b>

<b>bệnh nhân vàbệnh</b>

<b>Yếu tố liênquan đợt</b>

Số lượng tuyệtđối bạch cầuđơn nhân trên100/µl = nguycơ nhiễm khuẩnhuyết thấp

Nguy cơnhiễm

BCH < 500 tếbào/ µl hoặc ≤1000 tế bào/µl vàđang giảm. Nhiệtđộ > 38 độ C ≥ 2lần trong ≥ 12giờ, hoặc 1 lần >38,5 độ C, hoặcnhiễm trùng khutrú

Alexander ²⁵ Bạch cầu cấpdòng tủy, BurkittLymphoma, bạchcầu cấp dònglympho giai đoạncảm ứng, triệuchứng tiến triển,tái phát

Hạ huyết áp,thở nhanh/ oxymáu < 94%,thay đổi trên xquang, viêmloét niêm mạcnghiêm trọng,nơn hoặc đaubụng, nhiễmtrùng khu trú

Khơng có yếutố nguy cơ nàođồng nghĩanguy cơ thấp

Nguy cơbiến chứngnặng

BCH ≤ 500 tếbào/µl, nhiệt độ> 38,5 độ C

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

<b>Yếu tố liên quanbệnh nhân và</b>

<b>Yếu tố liênquan đợt</b>

4,5 điểm nếucó biểu hiệnnhiễm trùngtrong đó 2,5điểm nếukhơng nhiễmtrùng hơ hấptrên, 1 điểmnếu sốt trên38,5 độ C, 1điểm nếuhemoglobin ≤7 g/dL

Tổng điểm ≤ 6ít có nguy cơnhiễm trùngnặng

Nguy cơnhiễm trùngnặng

ANC <500 tếbào/µl hoặc ≤1000 tế bào/µlvà đang giảm,nhiệt độ ≥ 37,8độ C trong ≥ 3lần trong ≥ 24hhoặc 1 lần > 38độ C. Đợt bệnhđầu tiên

Sobel ²⁷ Bạch cầu cấp táiphát, hóa trị dưới7 ngày

CRP ≥ 90mg/µl, hạhuyết áp,tiểu cầu ≤50 G/l

Khơng có yếutố nguy cơ nàohoặc chỉ giảmtiểu cầu hoặcchỉ hóa trị dưới7 ngày

Nguy cơnhiễmkhuẩnnặng

ANC ≤ 500 tếbào/µl, nhiệt độ≥ 38 độ C trong≥ 2 lần cáchnhau 1h, hoặc 1lần ≥ 38,5 độ C

Ammann ⁵

Ảnh hưởng tủyxương, cathetertĩnh mạch trungtâm, bạch cầu cấptiền B

Khơng có dấuhiệu nhiễmvirus, CRP >50mg/dL, sốlượng bạch cầu< 0,5 G/l,hemoglobin >10 g/dL

Dưới 4 yếu tốnguy cơ =nguy cơ thấp

Nguy cơnhiễmkhuẩnnặng

Tuổi 1-18, nhiệtđộ > 38,5 độ Choặc > 38 độ Ctrên 2h, ANC <500 tế bào/µl

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

<b>1.3. Bệnh ác tính1.3.1. Định nghĩa</b>

Bệnh máu ác tính là bệnh lý ung thư ảnh hưởng đến các tế bào máu, hạchlympho và tủy xương. Có nhiều cách phân loại bệnh nhưng hiện nay hay dùng nhấtlà chia làm 2 nhóm theo nguồn gốc tế bào: dòng tủy, dòng lympho.

Hội chứng tăng sinh dịng tủy gồm có:+ Đa hồng cầu ngun phát

+ Bạch cầu cấp dòng hạt+ Lách to sinh tủy

+ Đa tiểu cầu nguyên phát+ Đa u tủy

Bệnh lymphoma ác tính gồm có:+ Bệnh Hogkin

+ Bệnh lymphoma non Hogkin

<b>1.3.2. Ảnh hưởng của các thuốc hố trị đến các dịng tế bào máu</b>

Hóa trị là phương pháp điều trị ung thư có khả năng làm suy yếu hệ miễndịch. Các loại thuốc hóa trị nhắm vào các tế bào sinh trưởng nhanh, đó là các tếbào ung thư nhưng đó cũng có thể là các tế bào sinh trưởng thường trong máu, tủyxương, miệng, đường ruột, mũi, móng tay, âm đạo và tóc.

Các tế bào ung thư bị phá hủy bằng hóa trị vì chúng khơng thể tự hồi phục.Các tế bào khỏe mạnh thường có thể tự hồi phục sau khi kết thúc điều trị bằng hóatrị.

Vì thuốc hóa trị làm tổn thương tủy xương, dẫn đến tủy giảm khả năng sảnxuất đủ hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Thông thường, tác động lớn nhất là trêncác tế bào bạch cầu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

Một số loại thuốc hóa trị được dùng bằng đường uống, dưới dạng thuốc viên,trong khi những loại khác được tiêm qua tĩnh mạch ở ngực, cánh tay hoặc bàn tay.Vị trí tiêm gây ra một số nguy cơ nhiễm trùng. Tất cả các thuốc chống ung thư đềuđộc trên các tế bào phát triển nhanh như hệ tiêu hóa da niêm, hệ tạo máu và nếu sửdụng lâu dài sẽ làm hư hại các cơ quan này. Trong hệ tạo máu sẽ gây giảm 3 dòngvà cần phải hồi sức huyết học tích cực, phịng ngừa và điều trị nhiễm trùng.

Điều trị bằng hóa trị có thể kéo dài từ 3 đến 6 tháng. Trong thời gian đó, BNsẽ bị suy giảm hệ miễn dịch. Rất nhiều nguyên nhân có thể gây giảm BCH, nguyênnhân phổ biến nhất gây giảm BCH là do dùng thuốc, đặc biệt các thuốc hóa trị. Córất nhiều loại thuốc được cho là liên quan đến giảm BCH bao gồm một số nhómsau:

<b>Bảng 1.2. Các thuốc làm giảm bạch cầu hạt</b>

Thuốc kháng viêm/ giảm đau ^{Indomethacin, Ibuprofen, Aspirin, Mesalazine,}Aminopyrine, Phenylbutazone, Barbiturates

Thuốc kháng vi sinh vật

Penicillins, Cephalosporins, Chloramphenicol,Gentamicin, Metronidazole, Rifampin, Isoniazid,Pyrimethamine, Levamisole, Sulfonamides, Dapsone,Chloroquine, Acyclovir, Zidovudine, CiprofloxacinThuốc chống loạn thần và

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

<b>Nhóm thuốc Loại thuốc</b>

Hóa trị liệu Cisplatin, Cis-Diamminedichloroplatinum,Paclitaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamide,Etoposide,

Thuốc thuộc nhóm các thuốc hóa trị là nguyên nhân chủ yếu gây ra giảmBCH. Thuốc thuộc các nhóm cịn lại hiếm khi xảy ra tác dụng không mong muốnnày. Các tế bào tiền thân của hệ thống tạo máu trong tủy xương có tốc độ phân chianhanh, đặc biệt nhạy cảm với nhóm thuốc hóa trị, do nguyên lý hoạt động của nhómthuốc này chủ yếu dựa trên tác động vào quá trình phân chia tế bào. Quá trình đượcthể hiện trong hình sau:

<b>Hình 1.2. Tác động của thuốc hóa trị lên chu trình tế bàoBảng 1.3. Thuốc hố trị tác động lên chu trình tế bào</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

<i>Đặc hiệu trên phase M</i>

Ức chế chức năng ống vi quảnEpothilones

Halichondrin B analogueTaxanes

Vinca alkaloids

Ức chế chức năng enzymeTopoisomerase

<i>Đặc hiệu trên phase S</i>

Nhóm các thuốc chống chuyển hóa Cạnhtranh Folate

Chống purine Chốngpyrimidine HydroxyureaỨc chế chức năng enzyme

<i>Khơng phụ thuốc chu kì tế bào</i>

Hóa chất thuộc nhóm AlkylAlkyl sulfonates

EthyleniminesNitrogen mustardNitrosureas

Platinium analoguesTriazenes

<i>Tác động trên nhiều phase trong chu kì tế bào</i>

Kháng sinh chống ung thưBleomycin DactinomycinMitomycin

Với sự ra đời của các loại thuốc hóa trị BN hiện được điều trị tích cực hơn.Những thuốc hóa trị liệu mới có khả năng gây giảm bạch cầu gấp 3 đến 4 lần trongcác giai đoạn điều trị hơn 7 ngày, dẫn đến tăng tính nhạy cảm đối với các bệnhnhiễm trùng. Bệnh bạch cầu cấp cũng có nguy cơ cao gây sốt giảm BCH khi sửdụng phác đồ hóa trị độc tế bào. Liều lượng Anthracyclines ≥ 90mg/m<small>2 </small>da hoặcCytarabine ≥ 1g/m²da có liên quan đến việc gia tăng các đợt sốt giảm BCH.Bucaneve và cộng sự đã báo cáo 90% (độ tin cậy 95% khoảng, 86 - 93%) tỷ lệ sốt ởbệnh nhân trải qua ≥ 7 ngày giảm bạch cầu nặng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

Methotrexate liều cao là liều ≥ 500 mg / m² da, và được sử dụng dự phòngcho thâm nhiễm thần kinh trung ương (CNS) ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấpvà u lympho có nguy cơ cao, đồng thời sử dụng để điều trị một số bệnh lý có nguycơ thâm nhiễm thần kinh trung ương. Tuy nhiên, việc sử dụng methotrexate liều caocũng ghi nhận biến cố giảm BCH sau ngày thứ 7 chiếm đến 69,4%.

<b>1.4. Điều trị sốt giảm bạch cầu trên thế giới1.4.1. Kháng sinh</b>

Sốt giảm BCH được coi là cấp cứu trong ung thư và cần các biện pháp xử trínhanh chóng và hiệu quả nhằm giảm tỷ lệ biến chứng cũng như thời gian điều trịcho bệnh nhân. Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao phải nhập viện và điều trị bằngkháng sinh theo kinh nghiệm đường truyền tĩnh mạch. Những bệnh nhân này có thể

<i>sử dụng phác đồ đơn trị liệu bằng kháng sinh nhóm β-lactam chống Pseudomonas</i>

như cefepime, carbapenem (meropenem hoặc imipenem-cilastatin) hoặc piperacillin- tazobactam. Các kháng sinh khác như aminoglycosides, flouroquinolones và/ hoặcvancomycin có thể được bổ sung sau liệu pháp kháng sinh khởi đầu nhằm kiểm soátcác biến chứng hạ huyết áp, viêm phổi hoặc khi nghi ngờ các chủng vi khuẩn khángthuốc.

Thực hành khác nhau giữa các trung tâm và trong hướng dẫn nếu không xácđịnh được căn nguyên lây nhiễm. Hướng dẫn của Hội nghị Châu Âu về nhiễm trùngtrong bệnh bạch cầu đề nghị ngừng điều trị kháng sinh phổ rộng và / hoặc tiếp tụcđiều trị dự phòng. Ngược lại, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ và Mạng lướiUng thư Toàn diện Quốc gia ủng hộ việc tiếp tục điều trị phổ rộng cho đến khi hồiphục BCH. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu đa trung tâm gần đây được thực hiện ởTây Ban Nha, những bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học với sốt giảm BCH vàcấy máu âm tính được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng kháng sinh theo kinhnghiệm hoặc ngừng dùng kháng sinh sau khi hết sốt trong 72 giờ. Số ngày tích lũycủa liệu pháp kháng sinh thấp hơn ở nhóm được điều trị sớm và các tác dụng ngoạiý, bao gồm sốt tái phát và nhiễm trùng tương tự giữa hai nhóm. Kháng sinh trướckhi hồi phục BCH ở những bệnh nhân ổn định không bị nhiễm trùng được xác định

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

có thể là một cách tiếp cận hợp lý. Thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm là tiêu chuẩnchăm sóc và làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở bệnh nhân ung thư cósốt giảm BCH.

Vancomycin (hoặc các nhóm kháng sinh chống lại cầu khuẩn hiếu khí gramdương) khơng được khuyến cáo trong liệu pháp kháng sinh khởi đầu. Các khángsinh này cần được xem xét trong trường hợp lâm sàng cụ thể, bao gồm nhiễm trùngliên quan đến catheter, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm phổi, hoặc huyết độngkhơng ổn định.

Thay đổi kháng sinh khởi đầu có thể được xem xét khi nghi ngờ bệnh nhânnhiễm các tác nhân kháng thuốc, đặc biệt là khi tình trạng bệnh nhân không ổn địnhhoặc kết quả ni cấy có vi khuẩn kháng thuốc. Chúng bao gồm tụ cầu kháng

<i>methicillin, Enterococci kháng vancomycin, vi khuẩn gram âm sinh ESBL, baogồm cả Klebsiella pneumoniae sinh carbapenemase.</i>

- MRSA: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin.- VRE: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin.- ESBL: Cân nhắc sử dụng sớm carbapenem.

- KPC: Cân nhắc sử dụng sớm polymyxin-colistin hoặc tigecycline.

Hầu hết bệnh nhân dị ứng penicillin thường đáp ứng tốt với cephalosporine,nhưng với các trẻ tiền sử quá mẫn sớm và nặng nên tránh kháng sinh β-lactam vàcarbapenem. Các trẻ này nên điều trị với phác đồ ciprofloxacin kết hợp clindamycinhoặc aztreonam kết hợp vancomycin.

BN giảm BCH khi có các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc có biểuhiện nhiễm trùng cần được điều trị như bệnh nhân ở nhóm nguy cơ cao. BN nguy cơthấp nên nhận liều đầu kháng sinh theo kinh nghiệm bằng đường uống hoặc đườngtiêm tại phòng khám hoặc bệnh viện. Các BN này có thể tiếp tục điều trị ngoại trúbằng kháng sinh đường uống hoặc đường tiêm nếu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn cụ thể <small>2</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

Chú thích: Thang điểm MASCC ²⁸ (PHỤ LỤC 3)

<b>Sơ đồ 1.1. Quản lý kháng sinh ban đầu trên BN sốt giảm bạch cầu hạt <small>10</small></b>

<b>1.4.2. Thuốc kháng nấm</b>

Nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhi sốt giảm BCH là một trong những tìnhhuống đáng sợ nhất. Mặc dù vậy tất cả bệnh nhi sốt giảm BCH được điều trị khángsinh đều có nguy cơ nhiễm nấm. Nguy cơ nhiễm nấm tăng lên đáng kể theo thờigian và mức độ nặng của tình trạng giảm BCH ²⁹. Trong nghiên cứu của Mohsen và

Bệnh nhân sốt giảm BCH (≥ 38,3<small>0</small>C và BCH < 500/µL)Quản lý ban đầu

<b>Yếu tố nguy cơ thấp</b>

- Thang điểm MASCC ≥ 21- Dự đốn giảm BCH < 7 ngày- Huyết động khơng ổn định

<b>Yếu tố nguy cơ cao</b>

- Thang điểm MASCC < 21- Dự đoán giảm BCH ≥ 7 ngày- Bệnh ác tính huyết học/ghép tế bàogốc

Quản lý bệnh nhân nội trú- Cấy máu

- Theo dõi dấu hiệu nặng

- Theo dõi đánh giá lâm sàng, cậnlâm sàng hàng ngày

Các lựa chọn kháng sinh tĩnh mạchtheo kinh nghiệm

- Cefepime

- Piperacillin + tazobactam- Meropenem (nếu tiền sử ESBL)Quản lý bệnh nhân ngoại trú

- Cấy máu

- Hướng dẫn theo dõi các triệu chứng- Kháng sinh tĩnh mạch (liều đầutiên)

- Theo dõi tại phòng khám ≥ 4 giờ đểđảm bảo ổn định, uống trước khi xuấtviện

- Tái khám trong vòng 24 giờ tạiphòng khám

Cefepime khiđã dự phịngvới Quinolonetrước đó.Các lựa chọn kháng sinh

đường uống

- Ciprofloxacin + Amoxicillinclavulanate

- Levaquin- Moxifloxacin

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

cộng sự, tỷ lệ nhiễm nấm lên tới 13,8% ở bệnh nhi sốt giảm BCH <small>30</small>. Một kết luậnchung có thể được tìm thấy từ nghiên cứu này là do hệ thống miễn dịch yếu, bệnhnhân sốt giảm BCH có nguy cơ mắc bất kỳ loại nhiễm trùng nào, bao gồm cả nhiễmnấm cơ hội có thể đe dọa tính mạng. Do tỷ lệ nhiễm nấm tương đối cao trongnghiên cứu của chúng tôi, cần phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhiễm nấmvà chọn cách xử trí tốt nhất để đạt được kết quả tối ưu ở những bệnh nhân này.

Theo hướng dẫn về cập nhật điều trị bệnh nhi sốt giảm BCH cơng bố vàonăm 2017, các bệnh nhi có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn bao gồm: bệnh nhi mắcbạch cầu cấp thể tủy, bạch cầu cấp dòng lympho nguy cơ cao, bạch cầu cấp tái phátvà bệnh nhi được ghép tế bào gốc tự thân. Các bệnh nhi giảm BCH kéo dài và sửdụng corticosteroid liều cao cũng thuộc nhóm nguy cơ cao. Các bệnh nhi cịn lạiđược xếp vào nhóm nguy cơ thấp <small>30</small>.

Hướng dẫn này cũng đã khuyến nghị về thời điểm sử dụng thuốc kháng nấm.Đối với nhóm bệnh nhi nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn, nếu tình trạng sốt giảmBCH kéo dài (≥ 96 giờ) và không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng thì cần kết hợpthuốc kháng nấm theo kinh nghiệm (dòng caspofungin hoặc amphotericin B) <small>30</small>

<b>1.4.3. G-CSF</b>

G-CSF từ lâu đã được công nhận là chất kích hoạt mạnh mẽ của bạch cầu invivo. Tuy nhiên, kiểu hình và chức năng của dịng bạch cầu của bệnh nhi sử dụngkích bạch cầu vẫn còn là vấn đề rất phức tạp. Trong nghiên cứu của Stroncek vàcộng sự, hầu hết thay đổi về kiểu hình của dịng BCH có khả năng dẫn đến thay đổichức năng xảy ra ngay sau chỉ một liều G-CSF. Quan trọng là, sự sụt giảm thụ thểCD62L sau khi điều trị bằng G-CSF có thể do khả năng hạn chế các tương tác với tếbào nội mơ, do đó ngăn cản BCH tập trung tại phổi <small>10</small>. Trong nghiên cứu năm 2021của Marjan ghi nhận G-CSF dự phòng được sử dụng không những không làm tăngtỷ lệ mắc bệnh bạch cầu thứ phát ở trẻ em bị bạch cầu cấp mà còn giúp cải thiện tiênlượng của chúng, còn làm giảm tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân này <small>31</small>. Ở người lớn,tác giả Hồ Xuân Trường khi tiến hành nghiên cứu đánh giá bước đầu quá trình huyđộng tế bào gốc tạo máu từ tủy xương ra máu ngoại vi ở bệnh nhân đa u tủy xương

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 thì ghi nhận khi điều trị bằng phác đồcyclophosphamid kết hợp G-CSF đạt hiệu quả cao và tương đối an toàn.

Cơ chế tác dụng là một yếu tố kích thích tăng sinh dịng BCH (G-CSF), vàcó ảnh hưởng điều biến miễn dịch với dịng bạch cầu đơn nhân, lympho bào và đạithực bào, tác dụng chống viêm của G-CSF cũng được ghi nhận.

Chỉ định khuyến cáo sử dụng cho chu kì hóa chất đầu tiên và tiếp theo sau đểdự phòng sốt giảm BCH khi nguy cơ giảm BCH trên 20% hoặc có thể được sử dụngtrong một số trường hợp đặc biệt khi có nguy cơ cao giảm bạch hạt kéo dài, tổngtrạng kém, q trình điều trị trước đó kéo dài, ung thư xâm lấn tủy xương, đã bị sốtgiảm bạch cầu các chu kỳ trước, tình trạng nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý phối hợpnặng.

Dữ liệu hiện tại cho thấy G-CSF có đặc điểm dược động học tương tự ở trẻem và người lớn. Các thử nghiệm lâm sàng được công bố từ năm 2002 đến năm2021 sử dụng G-CSF ở bệnh nhân ung thư trẻ em đã được xem xét. Tất cả các thửnghiệm lâm sàng được đánh giá đều sử dụng liều 5 mcg/kg Filgrastim mỗi ngày chođến khi hồi phục BCH hoặc một liều duy nhất 100 mcg/kg Pegfilgrastim. Filgrastimchứng minh lợi ích trong việc giảm thời gian sốt, giảm thời gian nằm viện và sửdụng kháng sinh ở những bệnh nhân u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao.Pegfilgrastim cho thấy hiệu quả tương tự trong việc giảm sự xuất hiện của sốt giảmBCH và nhiễm trùng với đau xương là một tác dụng phụ ³².

<i><b>Giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân hóa trị liệu điều trị u đặc</b></i>

Năm 1991, FDA phê chuẩn việc sử dụng G-CSF tái tổ hợp để điều trị bệnhnhân ung thư bị độc tính trên tủy xương do tác dụng phụ của hóa trị. Rất nhiều yếutố được chứng minh có liên quan mức độ nặng của giảm BCH, trong đó quan trọngnhất là loại thuốc hóa trị và mức độ liều cũng như bệnh nền. Hiệp hội ung thư HoaKỳ khuyến nghị dự phòng tiên phát bằng G-CSF hoặc GM-CSF cho trường hợpnguy cơ bị giảm BCH ≥ 40% <small>10</small>. Mục đích của khuyến nghị này nhằm giảm tỷ lệmắc, thời gian giảm BCH và từ đó giảm thời gian nằm viện cũng như chi phí điềutrị.

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

Sự phát triển của các các liệu pháp hóa trị ít gây độc cho tủy xương cung cấpcác giải pháp hiệu quả hơn về kinh tế so với G-CSF. Trong nhiều trường hợp, tỷ lệgiảm bạch cầu giảm xuống cịn ≤ 10% <small>33</small>. Tuy nhiên, lợi ích của CSF so với tăngcường độ và thời gian hóa trị còn gặp nhiều ý kiến bất đồng. Năm 2003, một nghiêncứu ngẫu nhiên trên quy mô lớn đã cho thấy hiệu quả của G-CSF ở bệnh nhân phảinhận các liều hóa trị dày đặc <small>20</small>. Năm 2005, hai thử nghiệm lâm sàng lớn khác ủnghộ sử dụng G-CSF trong giảm nguy cơ sốt giảm BCH và khuyến nghị sử dụng ngaytừ chu trình hóa trị đầu tiên <small>19</small>. Được chấp thuận từ năm 2001, Pegfilgrastim đượcphát triển để cải thiện độ thanh thải qua thận, và liều duy nhất cho hiệu quả trên sốlượng tuyệt đối BCH tương đương hoặc lớn hơn liều hàng ngày. Thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên có nhóm chứng tiến hành trên 928 bệnh nhân cho thấy giảm tỉ lệmắc sốt giảm BCH ở bệnh nhân sử dụng Pegfilgrastim (1%) so với nhóm dùng giảdược (17%) <small>33</small>

<i><b>Giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân bạch cầu cấp</b></i>

Việc sử dụng CSF ở bệnh nhân nhi luôn luôn tuân thủ hướng dẫn bởi cácphác đồ lâm sàng. Giống như ở người lớn, việc sử dụng CSF là hợp lý trong điều trịdự phòng tiên phát cho bệnh nhân nhi có nguy cơ mắc sốt giảm BCH. Tương tự,việc sử dụng CSF trong dự phòng thứ phát hoặc điều trị chỉ nên giới hạn ở nhữngbệnh nhân có nguy cơ cao. Tuy nhiên, nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh bạch cầu cấp dònglympho thứ phát hoặc hội chứng loạn sản tủy liên quan đến dùng CSF cần được cânnhắc. Vì những lý do này, việc sử dụng CSF ở trẻ em bị bạch cầu cấp dòng lymphocần được xem xét thận trọng.

Các G-CSF có thể được sử dụng để dự phòng sốt giảm BCH ở người lớn.Không có phân tích tổng hợp về ảnh hưởng của pegfilgrastim đối với sự xuất hiệncủa sốt giảm BCH ở bệnh nhân ung thư trẻ em. Kết quả của 8 nghiên cứu đã đượcthực hiện, bao gồm 167 bệnh nhân và 550 liệu trình điều trị. Pegfilgrastim giảm tỷlệ sốt giảm BCH so với nhóm chứng (ES = 0,26, KTC 95%: 0,15-0,36, p <0,001)điều này đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền cứu và hồi cứu. Khơng cósự khác biệt giữa pegfilgrastim và filgrastim về tỷ lệ sốt giảm BCH ở trẻ được hóa

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

trị (OR = 0,68, KTC 95%: 0,20-2,23, p = 0,520). Pegfilgrastim giảm tỷ lệ sốt giảmBCH nặng so với đối chứng (ES = 0,40, KTC 95%: 0,16-0,63, p = 0,017) điều nàyđược quan sát thấy khi phân tích các q trình điều trị. Pegfilgrastim khơng có tácđộng đến việc trì hỗn điều trị do sốt giảm bạch cầu hạt (ES = 0,05, KTC 95%: -0,00-0,10, p = 0,061). Pegfilgrastim làm giảm tỷ lệ giảm bạch cầu nặng so vớinhóm chứng (ES = 0,39, KTC 95%: 0,04-0,74, p = 0,031). Kết luận so với nhómchứng, Pegfilgrastim làm giảm đáng kể sự xuất hiện của sốt giảm BCH và giảmbạch cầu nặng ở bệnh nhi được hóa trị. Pegfilgrastim khơng có tác động đến việc trìhỗn điều trị do sốt giảm BCH <small>34</small>.

<b>1.5. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước về sốt giảm bạch cầu hạt1.5.1. Các nghiên cứu nước ngoài</b>

Lịch sử nghiên cứu về giảm BCH được bắt đầu vào năm 1922 khi một nhàhuyết học người Đức Werner Schultz báo cáo 5 ca bệnh đầu tiên trong một bài báocó tên "Quá trình hoại thư và thương tổn của hệ thống bạch cầu hạt” trên tạp chíDeutsche medizinis-che Wochenschrift. Các BN này mắc các bệnh như viêm dạdày, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng cũng như viêm thực quản. Đặc biệt, tác giảđã quan sát thấy ở các BN này khơng có BCH trong máu ngoại vi và đều chết trongvòng hai tuần. Kết quả khám nghiệm tử thi chỉ phát hiện ra một điều bất thường duynhất đó là BCH và tuỷ bào giảm rất nhiều trong tuỷ xương. Tác giả Schultz đã gọihội chứng này là ''bệnh khơng có bạch cầu hạt - Agranulocytosis". Ở những lần xuấtbản sau tên gọi "hội chứng Schultz - Schultz syndrome" đã được sử dụng. Năm1923 tác giả Friedeman và năm 1927 tác giả Prendergrast cũng báo cáo các trườnghợp bệnh tương tự. Chúng được gọi là "Aranulocytic angina - bệnh giảm bạch cầuhạt". Tất cả các bài báo này đều nói về một hội chứng lâm sàng mà ngày nay chúngta gọi là "giảm nặng BCH mạn tính". Trong các trường hợp bệnh trên, có tới 90%các trường hợp tử vong cho đến khi có sự xuất hiện của kháng sinh vào những năm50 của thế kỉ XX. Tuy nhiên, kể cả khi kháng sinh được dùng rộng rãi để điều trịnhững bệnh nhân trên thì cũng có tới 50 % số trường hợp tử vong vì nhiễm trùng <small>13</small>.

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

Nghiên cứu của tác giả Ammann và công sự năm 2003 xây dựng một mơhình hồi quy logistic trong việc dự đốn nhiễm trùng huyết nặng. Nó dựa trên 7 biếnsố: sự tham gia của tủy xương, khơng có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm virus, mứcđộ protein phản ứng C cao, hemoglobin cao, số lượng bạch cầu thấp, sự hiện diệncủa catheter tĩnh mạch trung tâm và chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tiền tế bào B. Ởđộ nhạy 96%, độ đặc hiệu là 26% và giá trị dự đoán âm 91%. Nghiên cứu cho thấymức độ giảm BCH càng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao <small>5</small>.

Nghiên cứu của tác giả Jaffar năm 2019 cho thấy ghi nhận 372 bệnh nhân sốtgiảm BCH. Bệnh lý u ác tính huyết học chiếm 56,6%. Cấy máu dương tính 13,5%.Các vị trí bị nghi ngờ nhiễm trùng phổ biến nhất là máu 10,8% và phổi 9,2%, vàphần lớn được cho là không có nguồn lây nhiễm xác định được, tỷ lệ này chiếm72,5%. Trong tất cả các đợt giảm BCH, 32% có catherter tĩnh mạch trung tâm. Cácchất kháng sinh đơn lẻ được sử dụng thường xuyên nhất là Imipenem chiếm 38% vàCeftazidime chiếm 7,5%. Tỷ lệ tử vong là 11,2% và có liên quan đáng kể với sựhiện diện của nhiễm khuẩn huyết 24,4% so với 12,4% (p = 0,016). Nghiên cứu chothấy giảm BCH do sốt trong nghiên cứu này có tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thấp vàkhoảng 45% được điều trị theo kháng sinh kinh nghiệm ban đầu được khuyến nghị<small>16</small>.

Nghiên cứu của tác giả Max Scheler năm 2020 trên tổng số 51 trung tâmđiều trị ung thư trẻ em ở Đức, Áo, Thuỵ Sĩ. Nghiên cứu ghi nhận thời gian dùngkháng sinh trễ ở khoảng 25 trung tâm (50%). Ở trung tâm nhỏ thì ghi nhận phốihợp kháng sinh sớm hơn (80%). Nghiên cứu đưa ra kết luận khuyến cáo điều trịkháng sinh sớm theo sự hướng dẫn của phác đồ từng quốc gia tương ứng. Dựa trênkết quả cấy máu, thời gian sử dụng kháng sinh sớm và phối hợp kháng sinh theokinh nghiệm sẽ cải thiện tỷ lệ tử vong <small>35</small>

<b>1.5.2. Các nghiên cứu trong nước</b>

Nghiên cứu của tác giả Trần Việt Hà (2001) về tình trạng nhiễm trùng do vikhuẩn ở những bệnh nhân mắc bệnh về cơ quan tạo máu có giảm BCH tại việnHuyết học Truyền máu Trung ương đã chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm trùng là 72,8%.

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

Trong đó chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm. Các vị trí nhiễm trùng thường gặp làhầu họng, nhiễm trùng hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu và trên da <small>36</small>

Năm 2006, tác giả Bùi Văn Viên và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm giảmBCH và nhiễm trùng trong hóa trị liệu tấn cơng ở bệnh nhân bạch cầu cấp dònglympho. Từ kết quả nghiên cứu cho thấy trước hóa trị liệu chỉ có 58,2% bệnh nhâncó giảm BCH nhưng sau điều trị 100% bệnh nhân giảm BCH. Không những thế, ởcác bệnh nhân giảm BCH, sau điều trị hóa trị liệu, tình trạng giảm BCH càng trở lênnặng nề hơn. Chính tình trạng giảm BCH làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở những BNbệnh bạch cầu cấp <small>37</small>.

Kết quả này tương đương với nghiên cứu của tác giả Trần Bảo Châu (2012)với tỷ lệ nhiễm trùng ở những bệnh nhân mắc bệnh máu có giảm BCH là 71,8% vàbiểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau. Đồng thời trong nghiên cứu này cũng chỉ ramối liên quan giữa số lượng BCH và tỷ lệ nhiễm trùng ở những bệnh nhân có BCH≤ 100/uL là 96,6% cao hơn hẳn so với nhóm bệnh nhân có số lượng 100uL ≤ BCH≤ 1000/uL <small>38</small>.

Gần đây, tác giả Ngô Ngọc Đức (2015) đã nghiên cứu về đặc điểm dịch tễhọc, lâm sàng, cận lâm sàng của 102 trường hợp giảm BCH tại Bệnh viện Trẻ emHải Phòng. Kết quả cho thấy triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnhnhi bị giảm BCH đều biểu hiện tình trạng nhiễm trùng ở các cơ quan khác nhau nhưhô hấp, tiêu hóa hay nhiễm trùng huyết <small>39</small>.

Hai tác giả Nghiêm Thị Minh Châu, Nguyễn Hoàng Thanh (2015) tiến hànhnghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở BN sốt giảm BCH. Theo kết quảnghiên cứu, sốt giảm BCH chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm bị bệnh bạch cầu cấp(95%), suy tuỷ (28,7%) và ung thư sau hoá trị (19,72%). Các triệu chứng lâm sàngđiển hình ở các BN này là sốt cao liên tục (76,2%) có thể kéo dài đến trên 10 ngàykèm theo loét miệng. Tuy nhiên, những nghiên cứu này được tiến hành ở người lớnvà đó là những trường hợp giảm BCH nói chung <small>6</small>

Nghiên cứu của tác giả Phan Tuấn Hưng (2020) bệnh nhân sốt giảm bạch cầuhạt trung tính có chẩn đốn thường gặp nhất là Burkitt lymphoma, có thời gian xuất

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

hiện sốt sau lần tiêm hoặc truyền hóa chất cuối trung bình là 7 3,4 ngày, chủ yếutrong 7 ngày đầu tiên sau khi điều trị hóa chất. Triệu chứng thường gặp nhất ở hệtiêu hố 62,8% và hơ hấp 47,7%, ít gặp ở hệ tiết niệu 5,8%. Số lượng bạch cầutrung bình là 1,02 k/uL, số lượng bạch cầu hạt trung bình là 130/uL ⁷, trong đónhóm giảm nặng chiếm 61,6%. Bệnh nhân được điều trị đặc hiệu bao gồm khángsinh phối hợp kháng nấm và/hoặc dùng thuốc kích bạch cầu hạt. Trong đó số lượtkhởi đầu bằng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III đơn độc 2,3%, Cephalosporinthế hệ III kết hợp Aminoglycoside là 87,2%. Số lượt bệnh nhân cần phối hợp hoặcnâng bậc kháng sinh chiếm 58,1%, phối hợp kháng nấm 22,1%. Tỷ lệ dùng kíchbạch cầu hạt là 70,9%, sử dụng kháng sinh trung bình 11,5 5,8 ngày, khơng ghinhận biến chứng nặng hoặc tử vong <small>7</small>

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự năm 2022 thực hiệntrên 421 trẻ sốt giảm bạch cầu hạt tại bệnh viện Nhi Hải Phòng. Kết quả ghi nhậntuổi trung bình là 25,0 (12,5–59,5) tháng. Tỷ lệ nam trên nữ là 1,35 /1. Nhiệt độtrung bình lúc nhập viện là 38,50 0,59 ° C. Các nguyên nhân được chẩn đoán liênquan đến giảm bạch cầu hạt bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính 250(59,45%), nhiễm trùng đường tiêu hóa 68 (16,1%), ban đỏ 37 (8,79%), bệnh bạchcầu cấp 15 (3,56%), nhiễm trùng đường tiết niệu 5 (1,19%), và viêm não hoặc viêmmàng não mủ 4 (0,95%). Căn nguyên do virus chiếm 259 (61,52%): cúm loại A50,19%, cúm loại B 31,27%, sốt xuất huyết 38 (14,67%), sởi 9,3%, Rotavirus

<i>1,54% và EBV 0,4%, viêm phổi do Streptococcus là phổ biến nhất 32%. Cấy máu</i>

dương tính 5,4% trường hợp. Nghiên cứu kết luận giảm bạch cầu do sốt thường gặpở trẻ em dưới 2 tuổi. Biểu hiện lâm sàng chính là nhiễm trùng đường hơ hấp trêncấp tính và virus thường gây sốt giảm bạch cầu hạt. Các nghiên cứu sâu hơn vớikích thước mẫu lớn hơn là cần thiết để xác định nguyên nhân gây sốt giảm BCH <small>8</small>

.

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

<b>CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1. Thiết kế nghiên cứu</b>

Nghiên cứu mô tả loạt ca.

<b>2.2. Dân số nghiên cứu</b>

<b>2.3. Đối tượng nghiên cứu</b>



Tiêu chuẩn chọn vào:

Đối tượng nghiên cứu phải thỏa các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhi điều trị nội trú tại Khoa Huyết học Lâm sàng Bệnh viện Nhi đồngThành phố, đã được chẩn đốn bệnh ác tính và đang điều trị hố trị liệu.

- BCH < 500 /µL hay < 1000/µL và đang trên khuynh hướng giảm trong vịng48h tới

- Nhiệt độ đo ở trán/nách ≥ 37,8 °C đo một lần hoặc ≥ 37,5 °C kéo dài trênmột giờ.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.



Tiêu chuẩn loại ra:

- Bệnh nhân tử vong do các nguyên nhân khác hoặc chuyển viện khi đangtheo dõi

<b>2.4. Thời gian và địa điểm</b>

Từ tháng 01/10/2022 đến tháng 30/06/2023 tại Khoa Huyết học Lâm sàng,Bệnh viện Nhi Đồng Thành phố.

<b>2.5. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu</b>

-

Lấy trọn mẫu trong thời gian nghiên cứu.

<b>2.6. Biến số nghiên cứu2.6.1. Biến số nghiên cứu</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

<b>Bảng 2.1: Biến số nghiên cứu</b>

<b>Mục tiêu 1: Xác định tỷ lệ triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sốt giảm BCHA. Biến số dịch tễ</b>

Tuổi (bệnh nhân được tính vàothời điểm đưa vào nghiên cứutheo tháng)

Định lượng Trung bình Tháng

>12 tháng – 5 tuổi> 5 tuổi – 15 tuổi

Thừa cân béo phì

MạnHỗn hợp

Chủng ngừa các tác nhân khác Định tính Tỷ lệ Ghi rõ từng loại

Thời gian từ khi hóa trị đến giảmBCH (là thời gian tính từ khi BNbắt đầu tiếp xúc hóa chất/kết thúcphác đồ cho đến khi BCH giảm)(ngày)

+ Dưới 7 ngày+ Từ 7 ngày trở lên

Định lượng Trung bình 1,2,3…

Số lần sốt giảm BCH liên quanđợt hố trị trước đây

Định lượng Trung bình 1,2,3…lầnSố ngày điều trị tuyến trước Định lượng Trung bình 1,2,3…ngày

Định tính Tỷ lệ Amoxicillin/Acidclavulanic

Cephalosporin thế hệ 1Cephalosporin thế hệ 2Cephalosporin thế hệ 3Macrolides

QuinolonesKhác

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

Số ngày sốt ngoại trú Định lượng Trung bình Ngày

<b>Triệu chứng hơ hấp</b>

Phân độ suy hơ hấp Định tính Tỷ lệ Độ 1Độ 2Độ 3

Phập phồng cánh mũi Định tính Tỷ lệ Có/ KhơngĐầu gật gù theo nhịp thở Định tính Tỷ lệ Có/ KhơngCo kéo cơ hơ hấp phụ Định tính Tỷ lệ Có/ Khơng

<b>Triệu chứng tiêu hố</b>

<b>Triệu chứng thận, niệu</b>

<b>Triệu chứng thần kinh</b>

Rối loạn tri giác Định tính Tỷ lệ Có/ Khơng

</div>