đánh giá hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của thuốc nhỏ mắt atropin 0 05

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1. TS. VÕ QUANG MINH

2. TS. TRẦN ĐÌNH MINH HUY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

1.1. CẬN THỊ ... 3

1.2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATROPINE TRONG CẬN THỊ ... 17

1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ATROPINE NỒNG ĐỘ THẤP ... 29

<b>CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 36</b>

2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ... 36

2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ... 36

2.3. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ... 37

2.4. CỠ MẪU VÀ KỸ THUẬT CHỌN MẪU ... 37

2.5. XÁC ĐỊNH BIẾN SỐ ... 39

2.6. PHƯƠNG PHÁP VÀ CÔNG CỤ ĐO LƯỜNG, THU THẬP SỐ LIỆU ... 42

2.7. THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU ... 49

2.8. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU ... 52

2.9. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH DỮ LIỆU ... 55

2.10. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ... 55

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ... 57</b>

3.1. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU ... 57

3.2. THAY ĐỔI CÁC BIẾN SỐ SAU CAN THIỆP ... 62

3.3. KẾT QUẢ CÁC TÁC DỤNG PHỤ TRONG NGHIÊN CỨU ... 70

<b>CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ... 72</b>

4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ... 72

4.2. HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT TIẾN TRIỂN CẬN THỊCỦA ATROPINE 0,05% ... 78

4.3. ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG PHỤ TRONG NGHIÊN CỨU ... 90

4.4. ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU... 98

VÀ CHẤP THUẬN CHO CON/CHÁU THAM GIANGHIÊN CỨU

Phụ lục 5. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

Tôi là Ngô Thị Thanh Tú, học viên lớp chuyên khoa cấp II chuyên ngànhNhãn khoa, khóa 2021-2023 của Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, xin camđoan:

- Nghiên cứu này là cơng trình nghiên cứu do bản thân tôi trực tiếp thực hiệndưới sự hướng dẫn của TS. Võ Quang Minh và TS. Trần Đình Minh Huy.

- Nghiên cứu này không trùng lắp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam.

- Số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung thực, đãđược xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

<i>Cần Thơ, ngày 21 tháng 10 năm 2023</i>

<b>Ngô Thị Thanh Tú</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮTTIẾNG ANH</b>

Atropine đối với điều trị cận thị

<b>IMI </b> International Myopia Institute Viện Cận thị Quốc tế

Cục quản lý Thực phẩm và Dượcphẩm

for Myopia Progression

Atropine nồng độ thấp đối với tiếntriển cận thị

<b>MR </b>

Muscarinic receptor Thụ thể Muscarinic

<b>NMA </b>

Network Meta - Analysis Phân tích tổng hợp dạng hệ thống

<b>SE </b>

Spherical equivalent

Độ cầu tương đương

<b>SMS </b>

The Sydney Myopia Study Nghiên cứu cận thị Sydney

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>DANH MỤC CÁC BẢNG</b>

Bảng 1.1. Tóm tắt hiệu quả theo nồng độ của các thuốc nhỏ mắt Atropine ... 15

Bảng 1.2. Xếp hạng tích luỹ theo NMA các phương pháp kiểm soát cận thị .... 16

Bảng 1.3. Các tác dụng phụ của Atropine ... 27

Bảng 1.4 . Hiệu quả của thuốc nhỏ mắt Atropine nồng độ thấp ... 32

Bảng 3.1. Đặc điểm số lượng đối tượng nghiên cứu ... 57

Bảng 3.2. Đặc điểm giới tính mẫu nghiên cứu ... 57

Bảng 3.3. Đặc điểm các biến số nền và biến số phơi nhiễm nhóm nghiên cứu . 58Bảng 3.4. So sánh thời gian nhìn gần giữa hai nhóm nghiên cứu ... 59

Bảng 3.5. So sánh tỷ lệ mang kính trước nghiên cứu giữa hai nhóm ... 59

Bảng 3.6. Thị lực nhìn xa chưa chỉnh kính nhóm nghiên cứu ... 60

Bảng 3.7. Tỷ lệ các nhóm thị lực chưa chỉnh kính của nhóm nghiên cứu ... 61

Bảng 3.8 Đặc điểm khúc xạ và sinh trắc nhãn cầu nhóm nghiên cứu ... 61

Bảng 3.9. So sánh trung bình thay đổi các biến số giữa sau 2 tuần ... 62

Bảng 3.10. So sánh trung bình thay đổi các biến số sau 3 tháng ... 63

Bảng 3.11. Thay đổi các biến số nhóm sử dụng Atropine 0,05% sau 6 tháng ... 64

Bảng 3.12. Thay đổi các biến số nhóm sử dụng Natri Clorid 0,9% sau 6 tháng 65Bảng 3.13. So sánh trung bình thay đổi các biến số giữa hai nhóm 6 tháng ... 66

Bảng 3.15. So sánh tỷ lệ tiến triển cận thị giữa hai nhóm theo tăng chiều dàitrục nhãn cầu ... 67

Bảng 3.16. Hồi quy tuyến tính đa biến của thay đổi độ khúc xạ với một số biếnđộc lập của mẫu nghiên cứu ... 68

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

Bảng 3.17 . Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến của thay đổi độ khúc xạ vớimột số biến độc lập giữa hai nhóm trong 6 tháng ... 69Bảng 3.18. So sánh tỷ lệ các tác dụng phụ giữa hai nhóm trong 6 tháng ... 70Bảng 3.19. Phân tích hồi quy Logistic đa biến của tình trạng sợ ánh sáng với

thay đổi kích thước đồng tử mơi trường ánh sáng bình thườngở nhóm Atropine 0,05% ... 71Bảng 3.20. Phân tích hồi quy Logistic đa biến của khó khăn khi nhìn gần với

thay đổi biên độ điều tiết ở nhóm Atropine 0,05% ... 71Bảng 4.1. Tuổi trung bình trong một số nghiên cứu can thiệp Atropine 0,05% 73Bảng 4.2. Kết quả của một số nghiên cứu hiệu quả của Atropine 0,05% ... 80Bảng 4.3. Trung bình thay đổi kích thước đồng tử của nghiên cứu LAMP ... 91Bảng 4.4. Thay đổi biên độ điều tiết và thị lực gần trong nghiên cứu LAMP ... 94Bảng 4.5. Tỷ lệ viêm kết mạc dị ứng trong 1 số nghiên cứu ... 96

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>DANH MỤC BIỂU ĐỒ</b>

Biểu đồ 1.1. Cận thị trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050. ... 5

Biểu đồ 1.2. Cận thị cao trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050. ... 5

Biểu đồ 1.3. Tóm tắt điểm P của các Atropine nhỏ mắt theo nồng độ ... 33

Biểu đồ 3.1. So sánh tỷ lệ phân nhóm tuổi giữa hai nhóm nghiên cứu ... 59

Biểu đồ 3.2. Đặc điểm thị lực ở nhóm trẻ khơng mang kính trước nghiên cứu . 60Biểu đồ 3.3. Phân bố thay đổi độ khúc xạ giữa hai nhóm nghiên cứu ... 67

Biểu đồ 3.4. Thay đổi chiều dài trục nhãn cầu sau 6 tháng ... 68

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

Hình 1.3. Minh họa so sánh sự biến đổi giải phẫu ở mắt chuột. ... 9

Hình 1.4. Sơ đồ đường truyền tín hiệu trung gian phát triển cận thị ... 20

Hình 1.5. Tác động của Atropine trên võng mạc thơng qua Dopamine ... 22

Hình 1.6. Mơ hình thị giác điều khiển phát triển mắt và khúc xạ ... 26

Hình 2.7. Dung dịch nhỏ mắt Natri Clorid 0,9%... 51

Hình 2.8. Dung dịch nhỏ mắt liệt điều tiết Cyclopentolate Hydrochloride 1% . 51Hình 2.9. Phong bì chứa lọ thuốc nhỏ mắt ... 54

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<b>DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ</b>

Sơ đồ 1.1. Phác đồ điều trị giảm dần nồng độ Atropine ... 35Sơ đồ 2.1. Quy trình nghiên cứu... 52

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>ĐẶT VẤN ĐỀ</b>

Cận thị là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng toàn cầu¹. Hiện nay, tỷlệ bệnh lưu hành của cận thị đang gia tăng rộng khắp các vùng trên thế giới và đượcdự đoán sẽ tăng nhanh trong những thập kỷ tới². Đặc biệt tại các nước Đông Á, tỷ lệcận thị gia tăng rõ rệt nhất, ảnh hưởng đến 80% thanh niên ở một số quốc gia nhưSingapore và Đài Loan<small>3</small>. Tác giả Brien và cộng sự báo cáo năm 2016, số người cậnthị khoảng 2,6 tỷ người vào năm 2020 được dự đoán tăng lên khoảng 5 tỷ người vàonăm 2050 trên tồn cầu trừ khi có các biện pháp ngăn ngừa và kiểm soát tiến triểncận thị hữu hiệu được thực hiện⁴.

Cận thị ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống tổng thể của trẻ em, đặc biệt làkết quả học tập, hoạt động thể chất, giao tiếp xã hội và lựa chọn công việc trongtương lai. Ngoài gánh nặng liên quan đến việc phải theo dõi tình trạng bệnh thườngxuyên, cận thị cao có khuynh hướng gây các biến chứng đe dọa thị lực như bệnh lýhoàng điểm cận thị, glaucoma, bong võng mạc có thể gây mất thị lực không hồiphục, gây tăng gánh nặng về mặt xã hội, kinh tế và giảm chất lượng cuộc sống¹.Bệnh nhân cận thị cao là những người có nguy cơ mắc các biến chứng đe dọa thịlực không hồi phục cao hơn, nhưng cận thị nhẹ và trung bình cũng có thể xảy ranhững biến chứng nghiêm trọng⁵. Do đó, câu hỏi nghiên cứu được đặt ra là làm thếnào và can thiệp ra sao để có thể hạn chế được tỷ lệ mắc mới; kéo dài thời gian khởiphát cận thị và làm chậm tiến triển tăng độ cận thị. Từ đó giảm tỷ lệ mắc mới củacận thị đang gia tăng nhanh trên toàn cầu, giảm tỷ lệ cận thị cao và các biến chứngliên quan đến cận thị gây ảnh hưởng đến cuộc sống của khoảng từ 23% đến 66 %dân số toàn cầu vào năm 2050⁶.

Kiểm soát tiến triển cận thị đã trở thành một mục tiêu lâm sàng quan trọngtrong các nghiên cứu vì những lo ngại về sự gia tăng đáng kể nguy cơ cận thị cao.Mặc dù cận thị được hiểu là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa gen và môitrường, dược phẩm hiện là phương pháp can thiệp được đánh giá có hiệu quả vàtiềm năng nhất trong kiểm soát tiến triển cận thị². Trong đó, Atropine nhỏ mắt hiện

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

là phương thức duy nhất được áp dụng rộng rãi, dễ tiếp cận và có hiệu quả được ghinhận triển vọng nhất^1,2. Các nghiên cứu với thiết kế nghiên cứu tốt trên thế giới đãcho thấy thuốc nhỏ mắt Atropine nồng độ thấp (dưới 0.1%) có hiệu quả đối vớikiểm soát tiến triển cận thị và cân bằng lợi ích về tính an tồn của thuốc. Trong đó,thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05% được cho là có lợi ích nhất về hiệu quả cũng nhưtính an tồn^2,7,8.

Tại Việt Nam, đã có rất nhiều nghiên cứu về cận thị. Từ kết quả thực trạngcận thị của các nghiên cứu, những năm gần đây, các nghiên cứu can thiệp kiểm soáttiến triển cận thị bằng phương pháp quang học⁹ hay dược lý đang được thực hiệnphổ biến hơn^10-12. Trong đó, nghiên cứu hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị củathuốc nhỏ mắt Atropine 0.01% của tác giả Hồng Quang Bình báo cáo năm 2018cho thấy kết quả tích cực trong kiểm sốt tiến triển cận thị cũng như các tác dụngkhông mong muốn trong thời gian nghiên cứu 3 năm¹². Một nghiên cứu khác củatác giả Nguyễn Thị Thu Hiền¹⁰ cũng cho thấy thuốc nhỏ mắt Atropine 0.01% cóhiệu quả trong kiểm sốt tiến triển ở nhóm cận thị tiến triển nhanh trong 6 tháng.Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt Atropine0,05% đối với kiểm soát tiến triển cận thị tại Việt Nam được cơng bố. Vì vậy, bướcđầu đánh giá hiệu quả và tính an tồn của thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05%, chúng tôitiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả kiểm soát tiến triển cậnthị của thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05%” với mục tiêu sau:

<i><b>Mục tiêu tổng quát: Đánh giá hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của thuốc</b></i>

nhỏ mắt Atropine 0,05%.

<i><b>Mục tiêu cụ thể</b></i>

1. Mô tả đặc điểm mẫu nghiên cứu.

2. Xác định tỷ lệ hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của thuốc nhỏ mắtAtropine 0,05%.

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

3. Xác định tỷ lệ các tác dụng phụ trong thời gian sử dụng thuốc nhỏ mắtAtropine 0,05%.

<b>CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN1.1. CẬN THỊ</b>

<b>1.1.1. Định nghĩa</b>

Cận thị là tật khúc xạ khi những tia sáng song song với trục thị giác đi vàomắt hội tụ trước võng mạc khi mắt ở trạng thái không điều tiết. Điều này thường dotrục trước sau của nhãn cầu quá dài nhưng cũng có thể do giác mạc hay thủy tinhthể quá cong làm tăng công suất quang học của nhãn cầu hoặc do cả hai yếu tốtrên^1,13.

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>1.1.2.1. Phân loại cận thị theo định tính</b>

- Cận thị do khúc xạ: Tật khúc xạ được đặc trưng bởi sự thay đổi cấu trúchoặc vị trí của ảnh tạo bởi các thành phần của mắt như giác mạc và thủy tinh thể.

- Cận thị trục: là cận thị chủ yếu do độ dài trục nhãn cầu dài hơn bìnhthường.

- Cận thị thứ phát là cận thị do một nguyên nhân cụ thể gây ra (ví dụ nhưbệnh của giác mạc hay một hội chứng lâm sàng toàn thân).

<b>1.1.2.2. Phân loại cận thị theo định lượng</b>

 Cận thị: là tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ - 0,5 D khi mắt ởtrạng thái khơng điều tiết.

 Cận thị cao: tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ - 6,00 D khi mắtở trạng thái không điều tiết.

 Cận thị thấp: là tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ 0,50 D và < 6,00 D khi mắt ở trạng thái không điều tiết.

- Tiền cận thị: là tình trạng khúc xạ trong khoảng ≤ + 0,75 D và < - 0,50 D ởtrẻ em.

Viện Cận thị Quốc tế đề xuất tật khúc xạ có độ khúc xạ tương đương cầu ≥ 6,00 D là ngưỡng phân biệt giữa cận thị cao và cận thị thấp ^13,15.

<b>-1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học của cận thị</b>

Theo kết quả một nghiên cứu cắt ngang, tổng quan tài liệu có hệ thống cácdữ liệu từ năm 1995 về cận thị trên toàn cầu⁴ cho thấy: năm 2000, số người cận thịkhoảng 1,4 tỷ người (chiếm khoảng 22,9% dân số toàn cầu), đến năm 2010 con sốnày tăng lên 1,95 tỷ người (chiếm 28,3% dân số toàn cầu), đến năm 2020 có khoảng2,6 tỷ người. Số liệu này được dự báo tăng lên vào năm 2030 khoảng 3,36 tỷ(39,9% dân số toàn cầu); đến năm 2040 con số này vào khoảng 4,08 tỷ (45,2% dânsố toàn cầu) và đến năm 2050 số người mắc cận thị vào khoảng 4,75 tỷ người,chiếm 49,8% dân số toàn cầu, tức là vào năm 2050 khoảng một nửa dân số toàn cầumắc cận thị⁴. Theo tác giả này, năm 2000, trong khi số hiện mắc cận thị trên toàn

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

thế giới khoảng 23%, cận thị cao 2,2%, dự đốn đến năm 2050, có 50% dân số tồncầu cận thị và 10% dân số toàn cầu mắc cận thị cao; tương ứng tỷ lệ cận thị tănggấp 2 lần, tỷ lệ cận thị cao tăng gần 5 lần, đặc biệt số người bị giảm thị lực do cậnthị cao được dự đoán tăng gấp 7 lần từ năm 2000 đến năm 2050, và cận thị sẽ trởthành nguyên nhân hàng đầu mù vĩnh viễn trên thế giới<small>4</small>

<b>Biểu đồ 1.1. Cận thị trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050.</b>

<i>(Nguồn: WHO, The impact of myopia and high myopia, 2015)</i>¹⁶

<b>Biểu đồ 1.2. Cận thị cao trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050.</b>

<i>(Nguồn: WHO, The impact of myopia and high myopia, 2015)</i>¹⁶

Tại các nước Châu Á và Đông Nam Á, tỷ lệ mắc cận thị ngày càng cao trongnhiều thập kỷ qua. Đặc biệt, tỷ lệ này khoảng 80 - 90% và các bệnh lý đe dọa thị

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

giác không hồi phục liên quan đến cận thị, chiếm khoảng 10% - 20% ở những ngườihồn thành chương trình trung học ở cộng đồng dân cư Trung Quốc<small>17,18</small>

Các nghiên cứu riêng lẻ cho thấy sự khác biệt khá lớn về tỷ lệ cận thị giữacác vùng (nông thôn và thành thị) và các dân tộc ở các vùng lãnh thổ khác nhau. Vídụ, tỷ lệ cận thị ở người Đông Á cao hơn so với người da trắng ở độ tuổi tương tựgấp khoảng 2 lần¹⁹. Tỷ lệ cận thị cao hơn ở các thành phố Đông Á, như Trung quốc,Đài Loan, Singapore tăng nhanh và đặc biệt cao hơn các vùng khác dường như liênquan đến áp lực giáo dục ngày càng tăng, kết hợp với những thay đổi trong phong

cách sống, đã làm giảm thời gian trẻ em được tham gia các hoạt động ngồi trời¹⁹.

<b>Hình 1.2. Phân bố địa lý tỷ lệ cận thị trên thế giới năm 2010 và dự đoán đếnnăm 2050</b>

<i>(Nguồn: Ophthalmology, Brien AH và cs, 2016)</i>⁴

Tại Việt Nam, theo báo cáo về cơng tác phịng chống mù lòa năm 2014 củaĐỗ Như Hơn, cho thấy tỷ lệ mắc tật khúc xạ học đường chiếm khoảng 40% - 50% ởhọc sinh thành phố và 10% - 15% học sinh nông thôn. Một nghiên cứu mô tả cắtngang trên 7217 học sinh năm 2019 đại diện cho khu vực thành phố và nông thôn;

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

đại diện cho các bậc học, mô tả thực trạng cận thị ở học sinh tại 4 tỉnh (Hà Nội, YênBái, Hà Tĩnh và Cần Thơ) của tác giả Nguyễn Thị Huyền cho thấy tỷ lệ học sinhcận thị chiếm 32,8%, tăng dần theo bậc học (tiểu học: 21,6 %, trung học cơ sở:34,5%, trung học phổ thông: 41,9%, ở thành phố cao hơn so với nông thôn (42,4%so với 22,9%)²⁰. Kết quả nghiên cứu thực trạng cận thị tại thành phố Điện Biên Phủcủa Trần Đức Nghĩa¹¹, tỷ lệ cận thị ở học sinh tiểu học là 17,2%, tỷ lệ mắc cận thịcao nhất gặp ở dân tộc Kinh, 19%; thấp nhất ở dân tộc Thái là 7,7% vào năm 2019.

Thơng thường, cận thị có thể bắt đầu từ 5 - 6 tuổi, tiến triển -5,0 đến -6,0Diop ở độ tuổi từ 11 đến 13 tuổi. Sau đó, độ cận thị tăng lên -8,0 đến -10,0 Diop ởđộ tuổi từ 17 - 18 tuổi, trước khi nó chững lại ở mức khoảng -12,0 đến -14,0 Diopvào đầu những năm 20 tuổi. Cận thị hiếm khi vượt quá -16 Diop. Mức độ tiến triểntrung bình ở trẻ em Châu Á là -0,82 Diop, ở trẻ em da trắng -0,55 Diop mỗi năm.Cận thị khởi phát càng sớm thì tiến triển càng nhanh, càng về sau càng có nguy cơcận thị cao. Do đó, trì hỗn khởi phát cận thị và kiểm soát tiến triển của cận thị ở trẻem trong độ tuổi đi học là chìa khóa để giảm độ cận thị cao sau này.<small>19,21,22</small>

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, cận thị hiện là nguyên nhân hàng đầu gây mùlịa có thể phịng ngừa được ở trẻ em và thanh thiếu niên; và là nguyên nhân thứ haigây mù lòa trên thế giới, điều này khiến cận thị trở thành một vấn đề sức khỏe cộngđồng cấp bách toàn cầu.<small>4,8</small>

<b>1.1.4. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của cận thị1.1.4.1. Nguyên nhân</b>

<b>Nguyên nhân của cận thị hiện nay chưa được xác định rõ ràng.</b>

<b>1.1.4.2. Vai trò của trạng thái Bật và Tắt kênh thị giác</b>

Trạng thái Bật hay Tắt kênh thị giác bắt nguồn tại khe sinap giữa thế bàocảm thụ ánh sáng và tế bào lưỡng cực tương ứng trong tiếp nhận và phản hồi ánhsáng. Các bằng chứng liên quan đến việc đột biến gen, can thiệp bằng dược phẩm,điều khiển thời gian, cường độ ánh sáng xung quanh được tác động một cách giánđoạn hay tăng cường đến trạng thái Bật hoặc Tắt kênh thị giác, có thể có những ảnh

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

hưởng khác nhau trên mắt chính thị và gây sự biến đổi cảm nhận thị giác trong tiếntriển tật khúc xạ¹³.

Một loạt các bài báo gần đây nhất của phịng thí nghiệm Schaeffel²³, các tácgiả đã nghiên cứu tác động của năng lượng kích thích thị giác với trạng thái Bậthoặc Tắt kênh thị giác trên độ dày hắc mạc, đây là một yếu tố tiên đoán trực tiếp vớitiến triển tật khúc xạ. Ngoài ra họ nghiên cứu những sự thay đổi liên quan với sựphóng thích Dopamine ở võng mạc - một yếu tố quan trọng trong dịng tín hiệu điềukhiển cho sự phát triển của nhãn cầu, phụ thuộc vào con đường hoạt động Bật củakênh này. Các phát hiện ban đầu được tìm thấy cả ở Người và Gà, kích thích Bậtlàm tăng độ dày hắc mạc, trong khi kích thích Tắt làm hắc mạc mỏng đi. Ở Gà, kíchthích Bật cũng liên quan đến việc tăng phóng thích Dopamine nhiều hơn so với kíchthích Tắt. Một phát hiện bất ngờ khác ở Gà, khi thời gian can thiệp dài hơn, cả kíchthích Bật và Tắt đều liên quan đến tăng khả năng cận thị, mặc dù so với kích thíchTắt, thì kích thích Bật làm tăng phóng thích Dopamine - một yếu tố ức chế cận thịđã được biết đến từ trước.

<b>1.1.4.3. Đồng hồ sinh học và sự tiến triển của khúc xạ</b>

Nghiên cứu quá trình phát triển của nhãn cầu cho thấy ảnh hưởng của sự daođộng hoạt động trong ngày có liên quan đến sự phát triển của nhãn cầu và khúc xạ.Trong quá trình phát triển của chiều dài trục nhãn cầu và độ dày hắc mạc, khi nhịpsinh học bị thay đổi bởi các điều kiện thị giác sẽ cản trở sự phát triển khúc xạ mộtcách bình thường của nhãn cầu. Điều này cho thấy, nhịp sinh học có vai trị quantrọng trong việc khởi phát và tiến triển các tật khúc xạ^13,24.

Nghiên cứu cho thấy rằng nhịp sinh học đóng vai trị quan trọng trong sựphát triển bình thường của thị giác, việc duy trì nhịp độ ban ngày bình thường lànền tảng cho quá trình phát triển khúc xạ bình thường của mắt.

<i><b>Những con chuột bị loại bỏ gen Bmal1 chuyên biệt ở võng mạc, bị cận thị</b></i>

với sự kéo dài tổng thể trục nhãn cầu và khoang pha lê thể. Những thay đổi này môphỏng các phát hiện quan trọng thường thấy ở người cận thị.

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<b>Hình 1.3. Minh họa so sánh sự biến đổi giải phẫu ở mắt chuột.</b>

<i>Bmall1 ^fl/fl: nhóm chứng; rBmall1: loại bỏ gen Bmall1, cho thấy tăng chiều dài trụcnhãn cầu, chủ yếu tăng kích thước đồng tử thước thủy tinh thể và khoang pha lê thể.</i>

<i>(Nguồn: PLoS One, Stone RA và cs, 2019)</i>²⁴

Nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy các yếu tố di truyền vàmôi trường ảnh hưởng đến hoạt động ban ngày có thể tạo ra những thay đổi trongquá trình phát triển quang học của mắt, có bản chất tương tự như những thay đổiliên quan đến các tật khúc xạ phổ biến như cận thị. Những phát hiện này ủng hộ ýtưởng việc điều chỉnh ánh sáng xung quanh và các hành vi xã hội có khả năng tácđộng đến nhịp sinh học.

Dựa trên những kết quả này, nghiên cứu đề xuất rằng đồng hồ sinh học ảnhhưởng đến việc tạo ra các con đường kiểm soát sự phát triển của mắt và mở rộngcác nghiên cứu lâm sàng với câu hỏi rộng hơn về tác động lên mắt của rối loạn nhịpsinh học, có thể cung cấp một cách tiếp cận hữu ích để hiểu và cải thiện cận thị.

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

tăng áp lực do điều tiết quá mức chưa được ghi nhận. Dẫu sao, sự khiếm khuyếttrong điều tiết làm hình ảnh không hội tụ trên võng mạc đang ngày càng được xemlà yếu tố chính trong phát sinh cận thị^25,26.

Một số các nghiên cứu cho rằng cơng việc nhìn gần ảnh hưởng tới cận thị,tuy nhiên kết quả không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Nghiên cứu SMS (TheSydney Myopia Study) vào năm 2004 - 2005 cho rằng trẻ em đọc liên tục lâu hơn30 phút có nhiều khả năng phát triển cận thị hơn so với trẻ đọc liên tục dưới 30phút, khoảng cách nhìn gần dưới 30 cm có khả năng mắc cận thị gấp 2,5 lần so vớikhoảng cách xa hơn. Thời gian đọc sách lâu hơn 2 giờ có khả năng bị cận thị caohơn 1,5 lần so với những người đọc ít hơn 2 giờ trong một ngày, nhưng sự khác biệtnày khơng có ý nghĩa.²⁷

Một số nghiên cứu khác thì cho rằng hoạt động nhìn gần khơng có mối liênquan đến sự phát sinh và tiến triển cận thị. Một số tác giả khác như Saw<small>28</small>, Low²⁹,Foster cho rằng nhìn gần khơng có mối liên hệ với cận thị³⁰.

<i><b>- Hoạt động ngoài trời</b></i>

Theo kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, hoạt động ngoài trời là yếu tốbảo vệ việc khởi phát của cận thị. Cũng theo nghiên cứu SMS, kết quả tìm thấy họcsinh có mức nhìn gần cao, mà hoạt động ngồi trời thấp có mức khúc xạ trung bìnhviễn thị thấp. Thời gian hoạt động ngồi trời ít và nhìn gần nhiều có khả năng làmtăng tỷ lệ cận thị tới 2 -3 lần<small>27</small>. Tác giả Dirani cho thấy gia tăng hoạt động ngoài trờimột giờ trong ngày, độ cầu tương đương tăng + 0,17 D và độ dài trục nhãn cầu giảm0,06 mm³¹.

<b>1.1.4.5. Yếu tố di truyền</b>

<i><b>- Gen di truyền</b></i>

Sự tương tác giữa gen và môi trường là nguyên nhân dẫn đến sự tiến triểncủa nhiều bệnh phức tạp, trong đó có cận thị. Cận thị là một rối loạn phức tạp, trongđó có cả ảnh hưởng của di truyền và các yếu tố môi trường. Từ khi nghiên cứu giải

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

trình tự toàn bộ bộ gen người (GWAS) đầu tiên vào năm 2010, số lượng vị trí genliên quan đến tật khúc xạ đã tăng lên đáng kể do kích thước mẫu nghiên cứu lớnhơn. Đến năm 2020 đã có hơn 500 vị trí gen có liên quan đến tật khúc xạ đã đượcphát hiện¹³.

Theo kết quả khác của một tổng quan y văn ở khu vực Đông Á cho thấy sựkhác biệt về tỷ lệ mắc cận thị giữa các quốc gia Đơng Á và phương Tây có thể phátsinh do sự khác biệt về lối sống, cũng như sự khác biệt về dân tộc và di truyền. Mộtsố lượng lớn các gen di truyền liên quan đến cận thị đã được xác định ở người

<i><b>Trung Quốc, Hồng Kông bao gồm PAX6, ZFHX1B, VIPR2, SNTB1, TGIF, vị trí</b></i>

gen 13q12.12, và 5p15. Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu để phát hiện các gen liênquan cận thị của cộng đồng người Việt.

Vai trò của các gen trong sinh bệnh học và biểu hiện lâm sàng của cận thịvẫn chưa được xác định một cách rõ ràng¹⁹.

Trong thí nghiệm báo cáo năm 2019³², Tkatchenko và cộng sự đã nghiên cứunền tảng di truyền của các chủng chuột khác nhau tương tác như thế nào với môitrường thị giác gây ảnh hưởng đến tật khúc xạ. Khi đó, họ đã phát hiện hàng nghìngen và con đường đáp ứng phức tạp trong quá trình phát triển khúc xạ bình thườngở chuột, nhiều gen trong số đó trùng lặp với những phát hiện trong nghiên cứu trênNgười. Các gen này tham gia vào nhiều con đường khác nhau, bao gồm con đườngxử lý ánh sáng, sinh lý tế bào võng mạc, điều hòa nhịp sinh học, con đườngDopamine và tổ chức chất nền ngoại bào.

Ngày càng có nhiều gen liên quan đến cận thị được phát hiện, nhưng cơ chếchính xác mà chúng gây ra tính nhạy cảm với cận thị vẫn chưa được biết rõ. Hơnnữa, phần lớn khả năng di truyền của tật khúc xạ vẫn chưa giải thích được. Một sốkhiếm khuyết về di truyền có thể được giải thích là do tương tác gen - gen và gen -môi trường, nhưng điều quan trọng là mối liên quan nhân quả của các gen với tậtkhúc xạ vẫn chưa được xác định rõ ràng¹³.

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

<i><b>- Gia đình</b></i>

Nhận định chắc chắn là khả năng trẻ em mắc cận thị cao hơn khi có cha mẹcận thị. Tuy nhiên nguy cơ tương đối thì khác nhau đáng kể, và nguy cơ này đượcthấy là thấp hơn ở những khu vực có tỷ lệ cận thị cao, do đó khơng có mối liên hệchắc chắn giữa số người mắc cận thị và di truyền từ cha mẹ được xác định¹⁷. Cơ sởdữ liệu trực tuyến về Di truyền Mendel ở Người đã liệt kê cận thị là một trong 261rối loạn di truyền đã được liệt kê vào năm 2011. Cận thị cao được đề cập liên quanđến các bệnh lý di truyền đã được xác định khác như hội chứng Marfan… Vai tròquan trọng của di truyền được ghi nhận trong cận thị cao. Tuy nhiên, ở Đông Á, nơitỷ lệ lưu hành cận thị gia tăng cao ở những người trẻ thì vai trị của di truyền có thểgiảm đi ^13,17,19.

<i><b>- Yếu tố chủng tộc</b></i>

Tỷ lệ mắc cận thị tập trung ở vùng Đông Á và Đơng Nam Á, nơi có nhiềucộng đồng dân cư gốc Trung Quốc. Tuy nhiên tỷ lệ này cũng cao ở Hàn Quốc vàNhật Bản, nơi dân số không phải là người gốc Hoa; Những người gốc Ấn Độ và MãLai sinh sống ở Singapore cũng có tỷ lệ cao mắc cận thị, tuy nhiên không phải ở hầuhết các quốc gia ở Châu Á¹⁷. Thực tế, dịch bệnh vượt qua ranh giới sắc tộc, nhưngliên quan khá chặt chẽ về mặt địa lý, nơi mà các yếu tố môi trường chung ở các khuvực hay các quốc gia có cùng ảnh hưởng, tương phản với các điều kiện ở các quốcgia và khu vực khác không bị ảnh hưởng. Châu Á là một lục địa rộng lớn, đa dạngvề nguồn gốc di truyền giũa các quần thể, và đa dạng về văn hố và trình độ pháttriển kinh tế. Do đó, khó có thể đây là một đơn vị nhất quán liên quan cận thị. ChâuÁ bao gồm Đông Á và Đông Nam Á, nơi có tỷ lệ cận thị nổi bật nhất. Đông Á đượcxác định là bao gồm Trung Quốc, bao gồm Hồng Kông và Ma Cao, Đài Loan, NhậtBản, Bắc Triều Tiên, Hàn Quốc và Mông Cổ. Tỷ lệ mắc bệnh cận thị cao ở hầu hếtcác khu vực Đông Á và tỷ lệ này thấp ở Mông Cổ. Đông Nam Á gồm Việt Nam,Campuchia, Lào, Singapore, Indonesia, Malaysia, Brunei, Thái Lan, Myanmar,

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

Philippines và Đông Timor. Singapore, nổi bật về sự phát triển kinh tế và có tiêuchuẩn giáo dục cao trong khu vực, là quốc gia trong khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cậnthị cao nhất¹⁷. Tỷ lệ cận thị thấp hơn ở trẻ em Campuchia, Lào và Thái Lan. Do đó,cận thị nên được bản địa hóa ở các nước phát triển vùng Đông Á và Đông Nam Á,các yếu tố nguy cơ phổ biến liên quan khác biệt với các quốc gia khác nhau trongkhu vực^17,22,33.

Sự phát triển vượt bậc của di truyền học trong thời gian gần đây mở ra mộtxu hướng mới trong nghiên cứu cận thị đó là nghiên cứu di truyền, đây là một cáchtiếp cận đầy hứa hẹn có thể làm sáng tỏ các cơ chế nhân quả trong sinh bệnh họccủa cận thị.

<b>1.1.5. Xu hướng nghiên cứu kiểm soát tiến triển cận thị</b>

Các thử nghiệm trên động vật cho thấy tăng chiều dài trục nhãn cầu là yếu tốchính thúc đẩy tiến triển cận thị, khi so sánh với các nghiên cứu can thiệp kiểm soáttiến triển cận thị, cho thấy tật khúc xạ và chiều dài trục nhãn cầu có mối liên hệ rõràng. Các nghiên cứu kiểm sốt tiến triển cận thị đều có mục đích giữ trục nhãn cầucó chiều dài bình thường và kiểm sốt các yếu tố chủ quan¹³.

Cận thị được cho là một tình trạng bệnh đa yếu tố, có cả yếu tố nguy cơ từmôi trường và di truyền. Cận thị cao đã được xác nhận là nguy cơ đặc biệt đáng kểcủa bệnh glaucoma góc mở, đục thủy tinh thể, thối hóa hồng điểm cận thị, bongvõng mạc và tân mạch hắc mạc. Cận thị ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống tổngthể của trẻ em, đặc biệt là kết quả học tập, hoạt động thể chất, giao tiếp xã hội vàlựa chọn công việc trong tương lai. Do đó, phương pháp điều trị để ngăn chặn khởiphát hay kiểm soát tiến triển của cận thị ở trẻ em một cách hiệu quả được các nhànghiên cứu, bác sĩ lâm sàng và các học viên chuyên ngành sức khỏe quan tâm. Mộtsố phương pháp can thiệp làm chậm khởi phát và kiểm soát tiến triển cận thị như tácđộng vào yếu tố mơi trường, tăng cường hoạt động ngồi trời, giảm thời gian làmviệc nhìn gần... Nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu các biện pháp can thiệpquang học như: điều chỉnh kính thấp độ, kính hai tiêu cự, kính đa tiêu cự, kính

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

chỉnh hình giác mạc ortho K…, hay can thiệp bằng dược phẩm như: Atropine,Pirenzepin, 7 methylxanthine... Kiểm soát cận thị bằng dược phẩm đã được nhậnđịnh là hiệu quả nhất so với các chiến lược can thiệp khác. Thuốc khángCholinergic là một nhóm thuốc ngăn chặn hoạt động của Acetylcholine tại các thụthể Muscarinic trên các cấu trúc có thần kinh đối giao cảm và cơ trơn.Acetylcholine đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển võng mạc và điều chỉnhsự phát triển của mắt. Một số loại thuốc từ nhóm này đã cho thấy hiệu quả làmchậm sự tiến triển của cận thị. Tuy nhiên, chỉ có Atropine sulfate (chất đối khángthụ thể Acetylcholine không chọn lọc) và Pirenzepine (chất đối kháng có tính chọnlọc đối với thụ thể M1) có hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng được tiến hànhnghiêm ngặt^25,34.

Theo tác giả Trần Đình Minh Huy, tác giả của một tổng quan y văn năm2018 cho thấy sự khác biệt về hiệu quả trên tác dụng kiểm soát tiến triển cận thị củacác biện pháp can thiệp đã được nghiên cứu⁶. Đã có những nỗ lực đáng kể trongviệc làm chậm sự tiến triển của cận thị bằng cách sử dụng các biện pháp can thiệpquang học và dược phẩm. Mặc dù có dữ liệu đầy hứa hẹn về việc kiểm soát cận thịbằng cách sử dụng các phương pháp can thiệp quang học, hiệu quả của các phươngpháp này thường thấp hơn so với các biện pháp can thiệp bằng dược phẩm. Trongnhóm dược phẩm, Atropine cho thấy hiệu quả cao hơn so với can thiệp quang họcdựa trên chỉnh hình giác mạc hoặc đa tiêu cự hay kính áp tròng mất nét ngoại vitrong việc làm chậm sự tiến triển của cận thị. Atropine đã trở nên phổ biến, đã đượcnghiên cứu trên khắp thế giới, và được áp dụng rộng rãi để kiểm soát tiến triển cậnthị. Nồng độ Atropine cao (thường là 1%) là nhóm được nghiên cứu ban đầu vànhận thấy có hiệu quả đáng kể trong việc làm chậm quá trình kéo dài trục từ 70%đến 94% trong các thử nghiệm được tiến hành tốt (bằng chứng cấp I và II)<small>3,35-38</small>

.

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

<b>Bảng 1.1. Tóm tắt hiệu quả theo nồng độ của các thuốc nhỏ mắt Atropine</b>

Nồng độ Atropine Nghiên cứu Thay đổi SE một năm(D)

Cao 0,5% - 1% Brodstein 1984 ---- 1% 0,55D (88,7%)Yen 1989 ---- 1% 0,69D (75,8%)Shih 2001 ---- 0,5% 0,65D (69,9%)Kennedy 2000 ---- 1% 0,31D (86,1%)Synuita 2001 ---- 1% 0,79D (94,0%)Chua 2006 ---- 1% 0,92D (76,7%)Polling 2016 ---- 0,5% 0,40D (80,0%)Wang 2017 ---- 0,5% 1,20D (60,0%)Trung bình 0,1% - 0,49% Lee 2016 ---

1,00D (95,2%)

Chia 2012 0,1%

----0,82D (68,3%)

Thấp < 0,1% Lee 2006 0,05%

----0,47D (62,7%)

Clark 2015 0,01%

----0,50D (83,3%)

Chia 2012 0,01%

----0,71D (59,1%)

<i>(Nguồn: Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Tran H.D.M, 2018)</i>⁶

Mặc dù các tác dụng phụ như sợ ánh sáng và khó khăn khi nhìn gần đã đượcquan sát thấy, tuy nhiên khơng có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáongay cả khi theo dõi lâu dài hơn 10 năm³⁹. Hơn nữa, điện võng mạc của mắt đượcđiều trị bằng Atropine cho thấy khơng có bằng chứng về tổn thương võng mạc liênquan đến việc sử dụng hàng ngày của Atropine<small>40,41</small> và khơng có sự ảnh hưởng đến

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

nhãn áp khi sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine⁴². Ngoài ra, Atropine cho thấy hiệuquả phụ thuộc vào nồng độ được chứng minh bằng dữ liệu từ một số nghiên cứu vàcác tác dụng phụ xuất hiện khi sử dụng cũng phụ thuộc vào nồng độ^3,36,43. Cho dùkhơng có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo cho đến nay, tình trạng sợánh sáng và khó khăn khi làm việc nhìn gần vẫn là mối quan tâm quan trọng, đặcbiệt với Atropine nồng độ cao và được báo cáo là 38% đến 100% những người thamgia⁶.

Để được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng, biện pháp kiểm soát cận thị phảilàm chậm 50% số trường hợp tiến triển cận thị nhằm tránh các biến chứng do cậncao. Hiện tại có 3 biện pháp được xem là gần tới mức kiểm sốt cận thị: kính Ortho- K^2,44, kính gọng mất kèm nét ngoại vi² và các thuốc nhỏ tại chỗ ⁷ trong đó thuốcnhỏ mắt Atropine được xếp hạng có hiệu quả nhất², kính áp trịng đơn tiêu cự vàđiều chỉnh giảm độ thì khơng hiệu quả<small>19,45</small>

Các phương pháp can thiệp kiểm soát tiến triển cận thị có hiệu quả khácnhau. Theo kết quả phân tích tổng hợp dạng hệ thống trong nghiên cứu năm 2023của tác giả Lawrenson, xếp hạng tích lũy hiệu quả kiểm sốt tiến triển cận thị theoNMA được trình bày trong bảng sau².

<b>Bảng 1.2. Xếp hạng tích luỹ theo NMA các phương pháp kiểm soát cận thị</b>

1 năm 2 năm 1 năm 2 năm

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

quan đến việc sử dụng Atropine trên lâm sàng vẫn chưa được xác định rõ ràng<small>8,46-48</small>.Tuy nhiên, theo kết quả đánh giá tổng thể, cân bằng giữa hiệu quả và tác dụng phụcho thấy Atropine 0,05% hiện là nồng độ cho lợi ích điều trị tổng thể tốt nhất⁸.

<b>1.2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATROPINE TRONG CẬN THỊ1.2.1. Giới thiệu về Atropine</b>

Cơng thức hóa học của Atropine là C₁₇H₂₃NO₃. Atropine là chất đối kháng,cạnh tranh gắn kết với Acetylcholine tại thụ thể Muscarinic của hệ thốngCholinergic có hồi phục khơng chọn lọc. Nó liên kết cả 5 loại thụ thể Muscarinic từM1 đến M5. Các thụ thể Muscarinic này kết hợp với G-protein (G - Protein CoupleReceptor)³⁴. Thuộc tính cạnh tranh gắn kết thụ thể Muscarinic của Atropine khơnggây phản ứng hóa học với Acetylcholine hoặc ảnh hưởng đến sự giải phóng hay tốcđộ thủy phân của Acetylcholine, nghĩa là Atropine không can thiệp vào việc phóngthích Acetylcholine ở đầu dây thần kinh⁴⁹.

Các nghiên cứu về dược động học của Atropine cho thấy lượng thuốc đượcchuyển hóa bằng cách thủy phân, đặc biệt là ở gan và 13% - 50% phân tử được bàitiết không bị biến đổi trong nước tiểu. Tác động dược lý của Atropine bắt đầu sau48 phút đến 120 phút từ khi sử dụng và kéo dài từ 7 ngày đến 14 ngày<small>34</small>.

Một nghiên cứu trên thỏ, sau 5 giờ tra thuốc, nồng độ Atropine được ghinhận cao nhất trong kết mạc và giảm dần ở các phần sau của nhãn cầu, nồng độtrong giác mạc và củng mạc là tương đương nhau theo cách khuếch tán. Sau 24 giờcó sự đảo ngược radiance nồng độ Atropine trong các tổ chức của nhãn cầu, caonhất ở củng mạc và kế tiếp là võng mạc. Sau 3 ngày, sinh khả dụng của Aropine vớinồng độ cao gấp 2 lần so với ái lực liên kết ở hầu hết các mô của nhãn cầu⁵⁰.

<b>1.2.2. Cơ chế tác dụng của Atropine đối với kiểm soát cận thị</b>

Can thiệp dược lý tại chỗ được sử dụng phổ biến nhất để kiểm soát cận thịhiện nay là Atropine. Thuốc nhỏ mắt Aropine đã được sử dụng rộng rãi trong cácthử nghiệm lâm sàng ở nồng độ từ 0,01% đến 1,0%, cho thấy hiệu quả làm chậmtiến triển cận thị và chậm kéo dài trục nhãn cầu theo cách phụ thuộc vào liều lượng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

Tuy nhiên, cho đến nay, cơ chế tác dụng của Atropine vẫn chưa được xác định rõràng².

<b>1.2.2.1. Giả thuyết dựa vào cơ chế điều tiết</b>

Các nghiên cứu trước đây sử dụng các thuốc liệt thể mi mạnh như Atropine1%, nhỏ hằng ngày đã tỏ ra có hiệu quả trong việc làm chậm tiến triển cận thị³. Việcsử dụng Atropine dựa trên giả thuyết rất thơng dụng về vai trị điều tiết, điều tiết quámức là nguyên nhân gốc của cận thị. Có lẽ điều tiết tạo một lực trên nhãn cầu, quámức chịu đựng của củng mạc dẫn tới việc kéo dài trục nhãn cầu.

Bằng chứng sau đó chứng minh rằng Atropine có thể tác dụng qua conđường không điều tiết, mặc dù Atropine là thuốc gây liệt điều tiết. Khác với mắt củađộng vật có vú, mắt của gia cầm, cơ thể mi chỉ có các thụ thể Nicotinic mà khơngcó thụ thể Muscarinic. Atropine có thể có tác dụng ở liều tương đối thấp hơn, thôngqua các thụ thể M1, M4 ở võng mạc, không phải thông qua hệ thống điều tiết⁵¹.

<b>1.2.2.2. Atropine tác động thông qua các thụ thể</b>

<i> Đối kháng cạnh tranh với Acetycholine tại các thụ thể Muscarinic</i>

Atropine hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh với Acetylcholine cóhồi phục tại các thụ thể Muscarinic từ M1 đến M5, phát huy tác dụng kiểm sốttiến triển cận thị của nó chủ yếu thông qua hệ Muscarinic⁵².

Các thụ thể Muscarinic thuộc về siêu họ của các thụ thể kết hợp với Protein Couple Receptor (GPCR), hiện diện ở cả tế bào thần kinh và tế bào khôngphải tế bào thần kinh trong nhãn cầu. Ở động vật có vú, các thụ thể Muscarinicđược phân bố rộng rãi trong các mô mắt khác nhau như giác mạc, mống mắt, thể mivà cơ thể mi, biểu mô của thủy tinh thể, võng mạc (trong tế bào Amacrine), tế bàobiểu mô sắc tố võng mạc, hắc mạc và củng mạc (trong nguyên bào sợi củng mạc)³⁴.

<i>G- Tác động không qua thụ thể Muscarinic: các nghiên cứu đã đề cập đến giả</i>

thuyết khác là Atropine có thể tương tác một cách trực tiếp hoặc gián tiếp với cácthụ thể không phải Muscarinic, tác động đến tất cả các mô của nhãn cầu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

+ Thụ thể γ-Aminobutyric Acid Recepor (GABA-R)⁵³, thụ thể này thuộc giađình G-Protein Couple Receptor (GPCR)<small>54</small>

+ Thụ thể Tyrosine Kinase (RTKs) trong các mô mắt khác nhau. Thụ thể yếutố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là thành viên của họ Tyrosine Kinase, điều khiểntăng sinh tế bào của nguyên bào sợi củng mạc sơ cấp thơng qua con đường tín hiệunội bào liên quan đến hoạt hóa Protein Kinase bằng Mitogen. Atropine được cho làức chế hoạt động của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở nguyên bào sợi củngmạc sơ cấp⁵⁵.

<b>1.2.2.3. Tác động của Atropine theo vị trí mục tiêu tiềm năng</b>

Một số các cơ chế sinh học như rối loạn chức năng của dẫn truyền tín hiệuvõng mạc để đáp ứng với các tín hiệu mơi trường; vai trị của biểu mơ sắc tố trongviệc chuyển tiếp các tín hiệu điều hịa tăng trưởng từ võng mạc đến củng mạc thôngqua hắc mạc, giảm độ dày hắc mạc và làm mỏng củng mạc do quá trình tái tổ hợpcủa chất nền ngoại bào⁵⁶, đã được nghiên cứu là các cơ chế gây nên cận thị.Atropine có thể kiểm sốt q trình tiến triển cận thị thơng qua việc điều chỉnh cáccơ chế sinh học này và chủ yếu nhắm vào võng mạc, biểu mô sắc tố, hắc mạc vàcủng mạc⁵⁷.

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

<b>Hình 1.4. Sơ đồ đường truyền tín hiệu trung gian phát triển cận thị</b>

<i>(Nguồn: Eye Contact Lens, Upadhyay A, 2020)</i>²⁵

<b>1.2.2.4. Tác động của Atropine tại võng mạc</b>

<i> Atropine tác động thông qua Dopamine</i>

Atropine tác động lên tế bào Amacrine võng mạc. Amacrine là tế bào thầnkinh của lớp rối trong ở võng mạc, có chức năng dẫn truyền các xung động thầnkinh từ tế bào cảm thụ ánh sáng. Các tế bào này có khả năng tổng hợp và giải phóngcác chất dẫn truyền thần kinh tham gia vào q trình truyền tín hiệu võng mạc -củng mạc⁵⁴.

Khi Atropine cạnh tranh Acetylcholine tại thụ thể Muscarinic trên tế bàoAmacrine làm giải phóng Dopamine, đây là chất dẫn truyền thần kinh có vai trò làm

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

chậm tiến triển cận thị⁴⁹. Atropine cũng đã được chứng minh có làm tăng độ dàycủa hắc mạc⁵⁸ với cơ chế được giải thích là thơng qua giải phóng Dopamine, tươngquan với làm chậm phát triển chiều dài trục nhãn cầu⁵⁹.

Atropine  giải phóng Dopamine vào khơng gian ngoại bào và pha lê thể ức chế các quá trình truyền tín hiệu võng mạc liên quan đến sự dãn dài trục nhãncầu  ức chế tiến triển cận thị³⁴.

Dopamine phát huy tác dụng như yếu tố nhịp sinh học, có vai trị rất quantrọng trong điều hòa nhịp sinh học. Sự thay đổi nồng độ Dopamine trong ngày cóthể ảnh hưởng đến sự phát triển của mắt sau khi sinh bao gồm sự thay đổi về chiềudài trục, độ dày hắc mạc, độ sâu buồng pha lê thể và độ sâu tiền phịng⁶⁰.

Một khía cạnh khác, Dopamin cần thiết cho q trình sinh tổng hợp và giảiphóng Nitric Oxide trong các mơ khác nhau. Cả hai chất này được cho là có điểmtương đồng trong tác dụng điều chỉnh sự phát triển của mắt trong tiến triển cận thị.

Tại mắt, Nitric Oxide được tổng hợp bởi tế bào biểu mô sắc tố và hắc mạc,tăng phóng thích bởi ánh sáng mạnh và ánh sáng nhấp nháy, có tác dụng điều chỉnhliên kết giữa tế bào và tế bào, gây hiệu ứng trên tế bào ngang, tế bào gậy, tế bàoAmacrine và tế bào lưỡng cực⁵⁴. Nitric Oxide (NO) cần thiết để tăng tác dụngchống cận thị của Atropine vì khi Atropine được cung cấp kết hợp với chất ức chếNitric Oxide synthase (NOS), không thể ức chế được cận thị khi nghiên cứu trên ởgà con⁶¹. Do đó, Atropine cần tăng sinh tổng hợp Nitric Oxide (NO) cho hoạt độngcủa nó vì tác dụng của Atropine bị giảm đi khi có chất ức chế Nitric Oxide synthase(NOS)⁶¹. Nitric Oxide có tác dụng ức chế các tác nhân oxy hóa, cải thiện vậnchuyển Oxy, kết hợp với huyết sắc tố để giải phóng Oxy^62,63. Hơn nữa, Atropine cóthể làm tăng nồng độ Dopamine trong võng mạc, do đó làm tăng q trình tổng hợpvà giải phóng Nitric Oxide (NO), cuối cùng làm giảm cận thị^54,61.

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

<b>Hình 1.5. Tác động của Atropine trên võng mạc thông qua Dopamine</b>

<i>(Nguồn: Biomedicine & Pharmacotherapy, Wang W. Y và cs, 2021)</i>⁵⁴

<i> Atropine tác động thông qua γ-Aminobutyric Acid (GABA)</i>

Trong mắt cận thị ở chuột, nồng độ γ-Aminobutyric Transporter-1 (GAT-1)và γ-Aminobutyric Transporter-3 (GAT-3) tăng cao, Atropine có tác dụng làm giảmnồng độ protein GAT-1 và GAT-3, cho thấy vai trò của GABA trong chống cận thịcủa Atropine. Đường truyền tín hiệu GABA trong võng mạc thần kinh đóng vai trịquan trọng trong điều khiển sự phát triển của mắt và phát triển tật khúc xạ^25,64,65.Atropine  giảm nồng độ GAT1 và GAT 3  ức chế tiến triển cận thị.

Con đường GABA có thể tương tác với con đường Dopaminergic trong cậnthị, qua trung gian là thụ thể D2 và thụ thể GABA_AOr. Chất đồng vận GABA đã ứcchế tác dụng bảo vệ trong khi chất đồng vận Dopamine D2 đã khôi phục tác dụngbảo vệ⁶⁵.

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

<i> Tác động tại biểu mô sắc tố</i>

Biểu mô sắc tố là một lớp tế bào sắc tố có tính biệt hóa cao, tạo thành hàngrào võng mạc ngoài giữa võng mạc thần kinh và mạch máu, đóng vai trị quan trọngtrong việc duy trì cân bằng nội mơi võng mạc. Trong sinh lý bệnh cận thị, biểu môsắc tố của võng mạc có vai trị quan trọng trong chức năng chuyển tiếp các tín hiệuđiều hịa tăng trưởng từ võng mạc đến hắc mạc và củng mạc, điều hòa sự phát triểncủa củng mạc và lượng Glysaminoglycan (GAG) của củng mạc ^52,66. Atropine tácđộng thông qua các chất được tổng hợp tại biểu mô sắc tố như các yếu tố tăngtrưởng chuyển đổi (TGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) vàNitric Oxide.

<b>1.2.2.5. Tác động của Atropine tại hắc mạc</b>

Hắc mạc có thể tự điều chỉnh cơ học về độ dày để thích nghi với sự thay đổihội tụ võng mạc trong q trình chính thị hóa. Atropine đã có thể làm tăng độ dàyhắc mạc ở trẻ em khỏe mạnh và cận thị, ngăn chặn sự mỏng đi của hắc mạc liênquan đến sự rối loạn hội tụ dạng viễn thị<small>67</small>. Atropine ức chế tiến triển cận thị bằngcách tăng chiều dày hắc mạc thoáng qua<small>68</small>

, loại bỏ sự mỏng đi của hắc mạc khi đápứng với sự bất thường hội tụ dạng viễn thị. Sự thay đổi này không làm thay đổi độdày cơ bản của hắc mạc<small>57</small>.

Atropine tác động qua trung gian các yếu tố tăng trưởng chuyển đổi (TGF)và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF). Tế bào biểu mô sắc tố và hắcmạc tiết ra nhiều loại yếu tố tăng trưởng khác nhau bao gồm yếu tố tăng trưởngchuyển đổi (TGF-β) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF). Atropineđược cho là điều hòa nồng độ và biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng này. Atropineức chế bài tiết và biểu hiện TGF-β₂bằng cách chặn thụ thể Muscarinic ở tế bào biểumô sắc tố; Atropine làm giảm hoạt động của TGF-β<small>1, tăng hoạt động của bFGF2</small>trong nguyên bào sợi sơ cấp⁵⁵.

 Yếu tố tăng trưởng chuyển đổi TGF-β1

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

Yếu tố tăng trưởng chuyển đổi TGF-β₁tổng hợp Collagen từ nguyên bào sợisơ cấp, được đề xuất là chất điều hòa tăng trưởng đối với tế bào sụn và nguyên bàosợi củng mạc, vì thế được cho là có liên quan đến q trình tái tổ hợp của củng mạctrong quá trình tiến triển cận thị^69,70. TGF-β tồn tại với năm dạng đồng phân vàTGF-β2 là dạng chiếm ưu thế nhất trong các mơ mắt^71,72. TGF-β đóng vai trị quantrọng điều khiển các thay đổi chuyển hóa củng mạc. Điều chỉnh tăng nồng độ TGF-β đã kích thích sự biệt hóa của nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi cơ, có khảnăng co dãn<small>73</small>

. Trong môi trường nuôi cấy nguyên bào sợi sơ cấp củng mạc, giảmnồng độ các đồng dạng TGF-β làm giảm hàm lượng collagen, sự kết hợpGlycosaminoglycan sulfat, sự biệt hóa nguyên bào sợi cơ và tăng hoạt động củamen matrix metalloproteinases (MMP), cuối cùng dẫn đến mất mô⁷⁴.

 Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF2)

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF2) kích hoạt hệRas/mitogen qua trung gian proteinkinase làm kích thích tăng sinh nguyên bào sợicủng mạc⁶⁹. FGF-2, còn được gọi là bFGF, điều chỉnh các thay đổi củng mạc và cókhả năng ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh cận thị. FGF-2 hoạt động như một chấtức chế mạnh việc sản xuất collagen loại I<small>75</small>. Việc sử dụng FGF-2 dưới kết mạc vàtrong pha lê thể làm giảm cận thị khuyết dạng ở gà con theo cách phụ thuộc vào liềulượng. Khả năng kiểm soát cận thị này bị suy giảm khi có TGF-β1, cho thấy sựtương tác của FGF-2 và TGF-β1<small>76</small>.Tuy nhiên, các kết quả không thống nhất tồn tạitrong các mơ hình thử nghiệm khác nhau và hiện tại vẫn chưa rõ ảnh hưởng đến sựphát triển củng mạc và sinh bệnh học cận thị của FGF-2⁵⁴.

<b>1.2.2.6. Tác động của Atropine trên củng mạc</b>

- Atropine được nhận định là có thể có ảnh hưởng trực tiếp hoặc không quacon đường Muscarinic đối với nguyên bào sợi củng mạc có thể có hiệu quả<small>77</small>

. Mặtkhác, Atropine cũng có thể hoạt động thông qua các thụ thể Muscarinic ở củng mạc,điều chỉnh chức năng của nguyên bào sợi củng mạc, can thiệp vào quá trình tái tổhợp củng mạc và tiến triển cận thị⁵⁶.

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

- Atropine có tác dụng làm tăng độ dày lớp sợi củng mạc⁷⁸. Atropine kíchthích sinh tổng hợp chất nền ngoại bào (ECM) của các nguyên bào sợi củng mạc, dođó làm dày mơ củng mạc, làm giảm tính đàn hồi và xu hướng kéo dài của củng mạc.Hơn nữa, một nghiên cứu trong ống nghiệm trên tế bào người đã cho thấy rằngAtropine có thể làm giảm sinh tổng hợp chất nền ngoại bào của các nguyên bào sợitại hắc mạc, cải thiện tưới máu củng mạc thông qua hắc mạc, do tính thấm cao hơnvà làm giảm tiến triển cận thị⁷⁹.Atropine cũng được cho là có thể tác động trực tiếplên củng mạc và có vai trị trong ức chế sản xuất Glycosaminoglycan (GAG), ngăncản sự kéo dài của mắt⁷⁸. Sự giảm tổng hợp được quan sát thấy cả trong toàn bộcủng mạc và trong tế bào sụn, làm giảm sản xuất chất nền ngoại bào⁷⁷. Cơ chế thậtsự chưa được xác định rõ ràng có thể do sự kết hợp của nhiều yếu tố⁷⁸.

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

<b>Hình 1.6. Mơ hình thị giác điều khiển phát triển mắt và khúc xạ</b>

<i>(Nguồn: Investigative Ophthalmology & Visual Science, Troilo D và cs, 2019)</i>²⁶

<b>1.2.3. Tác dụng phụ của Atropine</b>

Các tác dụng phụ ở mắt của Atropine đã đƣợc chứng minh bao gồm tìnhtrạng sợ ánh sáng và khó khăn khi nhìn gần do giảm lực điều tiết^7,80. Viêm kết mạcdị ứng cũng đã đƣợc ghi nhận và có liên quan đến chất bảo quản của thuốc⁸¹. Theokết quả nghiên cứu năm 2021 của tác giả Austermann⁸², các tác dụng phụ của thuốcnhỏ mắt Atropine đã đƣợc ghi nhận nhƣ: viêm kết mạc dị ứng do nhỏ Atropine đãđƣợc báo cáo, phản ứng dị ứng với chất bảo quản (loại thuốc nhỏ mắt Atropine

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

0,5% có chất bảo quản). Tuy nhiên, gần đây các loại thuốc Atropine nhỏ mắt cócơng thức khơng chứa chất bảo quản sẽ hạn chế được tình trạng viêm kết mạc dịứng hơn. Theo tác giả Kaiti, các tác dụng phụ của Atropine đối với toàn thân và tạimắt được ghi nhận như sau⁴⁹.

<b>Bảng 1.3. Các tác dụng phụ của Atropine</b>

Da khơ, ửng đỏ và nóng (đặc biệt vùng mặt, cổ) Liệt điều tiết

Tiểu khó, giảm nhu động ruột Phản ứng dị ứng tại chỗKích động, mất điều hịa, mê sảng, loạn thần cấp Phản ứng dội ngượcTụt huyết áp, mạch yếu nhanh, suy tim mạch, suy hô hấp

Co giật, hôn mê chỉ xảy ra khi ngộ độc nặng

Mặc dù quan sát thấy các tác dụng phụ như sợ ánh sáng và khó khăn vớicơng việc gần, tuy nhiên khơng có bất lợi nghiêm trọng được báo cáo ngay cả vớisự theo dõi dài hạn của hơn, đến 10 năm. Hơn nữa, kết quả điện võng mạc ở ngườiđược điều trị với Atropine khơng có bằng chứng về tổn thương võng mạc liên quanđến việc sử dụng hàng ngày của Atropine và khơng có sự khác biệt của nhãn ápbằng việc sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine so với giả dược. Ngoài ra, bằng chứngsử dụng Atropine cho thấy hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ được chứng minh từmột số nghiên cứu và các tác dụng phụ cũng cũng phụ thuộc vào nồng độ thuốc.Đến thời điểm này, mặc dù khơng có các tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo,tình trạng sợ ánh sáng và khó khăn với cơng việc nhìn gần vẫn là mối quan tâm lớn.Có thể những tác dụng phụ này là rào cản lớn đối với việc bắt đầu sử dụng Atropineở trẻ em hoặc cho những người được tham gia nghiên cứu<small>6</small>.

Tác dụng lâu dài của việc sử dụng Atropine và tình trạng võng mạc tăng tiếpxúc với ánh sáng liên quan đến tăng kích thước đồng tử do Atropine gây ra vẫn

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

chưa được xác định<small>1</small>. Kích thước đồng tử và biên độ điều điều tiết, là vấn đề cầnquan tâm, và là rào cản gây hạn chế nhiều người sử dụng thuốc. Mỗi đơn vị tăngkích thước đồng tử dẫn đến một lượng ánh sáng đi vào mắt tăng theo cấp số nhân,và điều này có thể gây chói sáng và tiềm ẩn độc tính của tia cực tím từ ánh sáng mặttrời³⁶.

Hiện tượng phản ứng dội ngược sau khi ngưng điều trị: ở nhóm thuốcAtropine nồng độ cao hơn cho thấy tỷ lệ này là 59% (nồng độ 0,1%) và 68% (nồngđộ 0,5%)<small>48</small>

. Tuy nhiên ở nhóm được sử dụng thuốc Atropine nồng độ thấp (< 0,1%)sau hai năm cho thấy tỷ lệ này không đáng kể ở nồng độ 0,025% và 0,01%; riêngnồng độ 0,05% có sự phát triển nhanh hơn của chiều dài trục nhãn cầu khoảng 0,04mm/năm. Tuy nhiên điều này được xem là khơng có ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa ởnhóm trẻ từ 6 tuổi đến 8 tuổi khi ngưng điều trị ở cả 3 nồng độ 0,01%, 0,025% và0,05% thì tốc độ phát triển của mắt là tương đương nhau ở 3 nhóm⁷. Tác dụngkhông mong muốn này được báo cáo xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân sau khi ngừngđiều trị<small>34</small>.

Các tác dụng phụ của Atropine sử dụng đường toàn thân phụ thuộc vào liềulượng (liệt điều tiết, khô miệng và bí tiểu). Ảnh hưởng đến tâm lý và thần kinhtrung ương chỉ có khi cho liều cao (> 10 mg) hoặc ngộ độc Atropine. Nhịp timchậm nghịch lý cũng đã được một số tác giả mô tả trong tài liệu khi tiêm tĩnh mạchliều 0,5 mg. Tuy nhiên, điều này được giới hạn trong một mẫu rất nhỏ. Một nghiêncứu trước đó ở sinh viên đã quan sát thấy hiện tượng tương tự đối với liều 0,25mg⁸².

So với các loại thuốc nhỏ mắt tại chỗ, Atropine được coi là an tồn, đượcdung nạp bởi biểu mơ giác mạc, các chế phẩm lên đến 1% được tìm thấy là khơnggây tổn thương biểu mơ⁸². Benzalkonium Chloride (BAC) có thể biểu hiện tác độngtổn thương màng phim nước mắt và biểu mô giác mạc. Ban đầu, người ta nghi ngờrằng chất bảo quản có thể tăng sự xâm nhập của thuốc qua giác mạc. Tuy nhiên,nghiên cứu này khơng tìm thấy bằng chứng cho rằng Benzalkonium Chloride có tác

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

động này, có lẽ chủ yếu là do các dung dịch pha loãng đƣợc sử dụng. Mặc dùBenzalkonium Chloride đƣợc báo cáo là tạo ra sự kìm hãm sự phát triển và chết củatế bào biểu mô phụ thuộc vào liều lƣợng, hoại tử xảy ra ở nồng độ cao hơn, khôngxảy ra đối với nồng độ thấp hơn⁸².

<b>1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ATROPINE NỒNG ĐỘ THẤP1.3.1. Nghiên cứu Atropine nồng độ thấp trên thế giới</b>

<b>1.3.1.1. Nghiên cứu ATOM</b>

Nghiên cứu Atropine for the Treatment of Myopia (ATOM 1)³, nghiên cứuthử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm đối chứng trên 346 trẻ, đánh giá hiệu quảkiểm soát tiến triển cận thị của thuốc nhỏ mắt Atropine 1% so với nhóm đối chứngsử dụng giả dƣợc. Kết quả của nghiên cứu sau 2 năm cho thấy sự khác biệt trên yếutố thay đổi độ khúc xạ -0,92 D (ktc 95% từ -1,10 đến -0,77), trên yếu tố chiều dàitrục nhãn cầu dài trục nhãn cầu 0,40 mm ( ktc 95% từ 0,35 đến 0,45) của nhóm sửdụng Atropine 1% so với nhóm dùng giả dƣợc. Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứunày là chƣa đánh giá đƣợc thay đổi khúc xạ sau khi ngừng điều trị bằng Atropinecũng nhƣ tác dụng của thuốc nhƣ thế nào sau 2 năm điều trị. Việc sử dụng Atropine1% gây ra một số tác dụng phụ nhƣ nhìn gần mờ do liệt thể mi, chói do đồng tử dãn.Do đó, nghiên cứu ATOM 2 đƣợc thực hiện tiếp theo và nhóm giả dƣợc đƣợc chọnlàm nhóm đối chứng của nghiên cứu.

Nghiên cứu Atropine for the Treatment of Myopia 2 (ATOM 2)^36,48 là nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên khởi nguồn cho chiến lƣợc sử dụng Atropinenồng độ 0,01% kiểm soát tiến triển cận thị. Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên 400 trẻem cận thị có độ tuổi từ 6 đến 12 tuổi, cận thị lớn hơn -2.00 D, đƣợc chọn ngẫunhiên ở Singapore theo dõi trong 5 năm gồm 3 giai đoạn. Đến cuối nghiên cứu, tiếntriển cận thị và chiều dài trục nhãn cầu là thấp nhất trong nhóm nhỏ mắt Atropine0,01% (-1,38 ± 0,98 D; 0,75 ± 0,48 mm) so sánh với nhóm 0,1% (-1,83 ± 1,16 D, p= 0,003; 0,85 ± 0,53 mm, p = 0,144) và nhóm 0,5% (-1,98 ± 1,10 D, p < 0,001; 0,87± 0,49 mm, p = 0,075).

</div>