Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa 1,3,4-oxadiazole

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (8.41 MB, 313 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

Bị GIO DC V O TắO TR¯âNG Đ¾I HàC CÄN TH¡

---

LUÂN ÁN TI¾N SĨ

MÃ Sà: 9440114

NM 2023

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

Bị GIO DC V O TắO TRõNG ắI HàC CÄN TH¡

---

NM 2023

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

CHÂP THUÂN CĂA HÞI ĐâNG

Luận án này với tựa đề là <Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất dị vòng kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole= do nghiên cāu sinh Nguyễn Phú Quý thực hiện theo sự h°ớng dẫn cÿa PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê. Luận án đã báo cáo và đ°ợc Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ thông qua ngày: dd/mm/yyyy. Luận án đã đ°ợc chỉnh sửa theo góp ý và đ°ợc Hội đồng đánh giá luận án xem lại.

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

TÓM TÄT

Các hợp chất dị vòng chāa nitrogen và oxygen, đặc biệt là 1,3,4–oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone đ°ợc biết có hoạt tính sinh học đa dạng và đ°ợc xem là khung s°ßn quan trọng trong nghiên cāu khám phá thuác nói chung và thuác kháng ung th° nói riêng. Để đạt đ°ợc những tác nhân kháng ung th° tiềm năng, những phân tử hữu c¡ nhß mang đặc điểm kết hợp cÿa hai hoặc nhiều cấu trúc đ¡n lẻ đ°ợc đặc biệt quan tâm do các cấu trúc kết hợp này có hoạt tính d°ợc lý v°ợt trội h¡n cũng nh° ít gây ra tác dụng phụ h¡n so với các cấu trúc đ¡n lẻ.

Trong nghiên cāu này, 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới dựa trên các khung c¡ bản 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone định h°ớng kháng ung th° đã đ°ợc thiết kế và tổng hợp thành công bằng ph°¡ng pháp tổng hợp cổ điển. Các quy trình tổng hợp đ°ợc thiết kế khá đ¡n giản, ít tán kém, hiệu quả, sử dụng các tác nhân phản āng khá thân thiện với mơi tr°ßng. Các hợp chất tổng hợp đ°ợc bao gồm 11 dẫn

xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (7a-k), 15 dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate (12a-j, 13a-b, 14a-c), 36 dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (43a-q và 44a-s) và 05 dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (45a-e). Cấu trúc cÿa các hợp chất này

đ°ợc xác nhận đầy đÿ dựa trên các dữ liệu phổ nghiệm bao gồm HR-MS, FT-IR,

1H-NMR và 13C-NMR.

Kết quả đánh giá hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất tổng hợp xác định

đ°ợc 07 cấu trúc hit, trong đó dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (12h) và

quinazolinone/hydroxamate (7g) thể hiện hoạt tính āc chế chọn lọc enzyme HDAC6 in

vitro và in silico tát t°¡ng đ°¡ng với chất đái chāng d°¡ng belinostat. Hai hợp chất hit

này cũng thể hiện hoạt tính āc chế tát 06 dịng tế bào ung th° á ng°ßi (ung th° buồng trāng SKOV-3, ung th° vú (MCF-7, MDA-MB-231, EMT6), ung th° gan Hepa1c1c7, ung th° não N2a). Bên cạnh đó, 03 dẫn xuất chāa khung kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole thể hiện độc tính tát trên 03 dịng tế bào ung th° á ng°ßi (HeLa, MCF-7 và A549), trong đó hợp chất 43b đ°ợc xem là hit đái với dòng tế bào

ung th° MCF-7 trong khi hợp chất 43d và 43i là hit đái với cả ba dòng tế bào khảo sát.

Cả ba dẫn xuất này đều thể hiện hoạt tính āc chế protein hTS, EGFR và HER2 in silico. Đái với cấu trúc kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone tìm

đ°ợc 02 cấu trúc hit là 45a và 45c lần l°ợt thể hiện hoạt tính mạnh gấp 5 lần và 13.5

lần so với chất đái chāng d°¡ng 5-FU đái với dòng tế bào ung th° MCF-7.

Các kết quả nghiên cāu cÿa luận án góp phần khẳng định tiềm năng cÿa các cấu trúc dị vịng kết hợp nói chung và các cấu trúc kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole, khung benzimidazole và quinazolinone nói riêng, trong nghiên cāu và phát triển thuác mới, đặc biệt là thuác kháng ung th°.

Tć khóa: Benzimidazole, HDAC, EGFR, hTS, HER2, độc tính đối với tế bào,

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

In this study, 67 new hybrid heterocyclic compounds containing oxadiazole, benzimidazole, and quinazolinone core structures were designed and successfully synthesized based on classical organic synthetic methods. All the designed synthetic procedures are simple, efficient, with the use of non-toxic and environmentally friendly reagents. The synthesized structures include 11 hybrid

1,3,4-benzimidazole/hydroxamate derivatives (7a-k), 15 hybrid quinazolinone/hydroxamate

derivatives (12a-j, 13a-b, 14a-c), 36 hybrid derivatives of

oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone hybrid derivatives (45a-e). The structures of

the synthesized compounds were fully determined based on spectroscopic data including HR-MS, FT-IR, 1H -NMR and 13C-NMR.

Results on the anticancer activity studies revealed 07 hit compounds. The

benzimidazole/hydroxamate 12h and quinazolinone/hydroxamate 7g proved as

selective HDAC6 inhibitors in both in vitro and in silico studies, with the activities

comparable to the positive control belinostat. These two hit also showed good cytotoxicities against six human cancer cell lines (SKOV-3, MCF-7, MDA-MB-231, EMT6, Hepa1c1c7 and N2a). Besides, the three 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole

hybrid derivatives 43b, 43d, and 43i displayed good cytotoxicity against the three cancer cell lines (HeLa, MCF-7, A549), in which compound 43b was found as the hit for the MCF-7 cancer cell line while compounds 43d and 43i were the hits towards all

three tested cancer cell lines. These three hit compounds exhibited inhibition activity

in silico against the hTS, EGFR and HER2 proteins. For the hybrid structures containing three heterocycles 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone,

compounds 45a and 45c indicated good cytotoxicity which was 5-fold and 13.5-fold,

respectively, stronger than the positive control 5-FU against the MCF-7 cancer cell line.

The obtained results from this research contribute to affirm the potent of hybrid heterocyclic structures in general, and the hybrids containing 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole and quinazolinone heterocycles, in particular, for discovery and development of new drugs, especially anticancer drugs.

Keyword: Benzimidazole, cancer, cytotoxicity, HDAC, EGFR, hTS, HER2,

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

1.3 Nhiệm vụ nghiên cāu ... 3

1.4 Tính mới cÿa luận án ... 3

1.5 Cấu trúc cÿa luận án ... 4

CH¯¡NG 2 TäNG QUAN TÀI LIâU ... 5

2.1.3 Hoạt tính sinh học cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ... 10

2.1.3.1 Hoạt tính kháng khuẩn cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ... 10

2.1.3.2 Hoạt tính kháng virus cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ... 12

2.1.3.3 Hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ... 14

2.2 Hÿp chÃt dß vịng benzimidazole ... 15

2.2.1 Giới thiệu chung về hợp chất dị vòng benzimidazole ... 15

2.2.2 Các ph°¡ng pháp tổng hợp dẫn xuất benzimidazole ... 16

2.2.2.1 Tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine ... 17

2.2.2.2 Tổng hợp benzimidazole từ aryl amidine ... 18

2.2.2.3 Tổng hợp benzimidazole từ 2-haloaniline (azidoaniline) và aldehyde ... 19

2.2.3 Hoạt tính sinh học cÿa các dẫn xuất benzimidazole ... 20

2.2.3.1 Hoạt tính kháng khuẩn cÿa các dẫn xuất benzimidazole ... 20

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

2.2.3.2 Hoạt tính kháng virus cÿa các dẫn xuất benzimidazole ... 21

2.2.3.3 Hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất benzimidazole ... 23

2.3.2.3 Tổng hợp quinazolinone từ isatoic anhydride ... 29

2.3.3 Hoạt tính sinh học cÿa các dẫn xuất quinazolinone ... 30

2.3.3.2 Hoạt tính kháng virus cÿa các dẫn xuất quinazolinone ... 32

2.3.3.3 Hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất quinazolinone ... 33

2.4. Các dÁn xt dß vịng k¿t hÿp chąa khung 1,3,4-oxadiazole ... 35

2.5. Các māc tiêu sinh hác trong nghiên cąu phát trißn thuác kháng ung th° ... 40

2.5.1 Histone deacetylases (HDAC) ... 40

2.5.2 Human Thymidylate synthase (hTS) ... 42

2.5.3 Epidermal growth factor receptor (EGFR) và Human epithelium receptor 2 (HER2) ... 42

2.6 Ph°¢ng pháp ti¿p cÃn in silico trong thi¿t k¿ tång hÿp thuác ... 43

3.2.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (3a-k) ... 46

3.2.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate (12a-j, b, 14a-c) ... 47

13a-3.2.1.3 Tổng hợp các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (43a-q) và (44a-s) ... 47

3.2.1.4 Tổng hợp các dẫn xuất kết hợp oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (45a-e) ... 47

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

1,3,4-3.2.2 Xác định hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất tổng hợp đ°ợc ... 48 3.2.2.1 Xác định hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất kết hợp

benzimidazole/hydroxamate (3a-k) và quinazolinone/hydroxamate (12a-j, 13a-b, 14a-c) ... 48 3.2.2.2 Xác định hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (43a-q) và (44a-s) ... 48 3.2.2.3 Xác định hoạt tính gây độc tế bào ung th° in vitro cÿa các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (45a-e) ... 49

3.3 Ph°¢ng pháp nghiên cąu ... 49

3.3.1 Các ph°¡ng pháp tổng hợp hóa học ... 49 3.3.1.1 Ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp

benzimidazole/hydroxamate (3a-k) ... 49 3.3.1.2 Ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp

quinazolinone/hydroxamate (12a-j, 13a-b, 14a-c) ... 51 3.3.1.3 Ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-

oxadiazole/benzimidazole (43a-q) và (44a-s) ... 55 3.3.1.4 Ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp 1,3,4-

oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (45a-e) ... 57

3.3.2 Ph°¡ng pháp xác định hoạt tính kháng ung th° in vitro ... 59

3.3.2.1 Ph°¡ng pháp xác định hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (3a-k) và quinazolinone/hydroxamate (12a-j, 13a-b, 14a-c) ... 59

3.3.2.2 Ph°¡ng pháp xác định hoạt tính gây độc tính tế bào ung th° in vitro cÿa

các dẫn xuất kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole (43a-q), (44a-s) và (45a-e) . 60

3.3.3 Xác định hoạt tính kháng ung th° in silico bằng ph°¡ng pháp docking phân

tử ... 61 3.3.3.1 Xây dựng cấu trúc và chuẩn bị thông sá đầu vào cÿa các hợp chất và các enzyme ... 61 3.3.3.2 Docking khảo sát trên các enzyme HDAC ... 62 3.3.3.3 Docking khảo sát trên các enzyme hTS, EGFR, HER2 ... 62

3.4 Ph°¢ng pháp theo dõi ti¿n trình phÁn ąng, tinh ch¿ và xác đßnh cÃu trúc sÁn ph¿m ... 62

3.4.1 Sắc ký lớp mßng ... 62 3.4.2 Sắc ký cột ... 62

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

3.4.3 Đo nhiệt độ nóng chảy ... 62

4.1.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate ... 64

4.1.2 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate... 74

4.1.3 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp oxadiazole/benzimidazole ... 90

4.1.4 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone ... 112

1,3,4-4.2 K¿t quÁ đánh giá ho¿t tính sinh hác ... 119

4.2.1 Kết quả đánh giá hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất benzimidazole/hydroxamate và quinazolinone/hydroxamate ... 119

4.2.1.1 Hoạt tính gây độc tế bào ung th° in vitro ... 119

4.2.1.2 Hoạt tính āc chế enzyme HDAC in vitro ... 122

4.2.1.3 Kết quả docking phân tử trên các enzyme HDAC ... 123

4.2.2 Kết quả đánh giá hoạt tính kháng ung th° cÿa các dẫn xuất dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (43a-q) và (44a-s) ... 129

4.2.2.1 Kết quả đánh giá độc tính đái với tế bào ung th° in vitro ... 129

4.2.2.2 Kết quả đánh giá hoạt tính āc chế các protein hTS, HER2 và EGFR in silico cÿa các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 133

4.2.3 Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc đái với tế bào in vitro cÿa các dẫn xuất dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/quinazolinone/benzimidazole (45a-e) ... 137

CH¯¡NG 5 K¾T LUÂN VÀ ĐÀ XUÂT ... 140

5.1 K¿t luÃn ... 140

5.2 ĐÁ xuÃt ... 141

DANH MĀC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG Bà CĂA LUÂN ÁN ... 142

TÀI LIâU THAM KHÀO ... 143 PHĀ LĀC ... PL1

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MĀC BÀNG

Bảng 3.1: Các hóa chất sử dụng trong quá trình tổng hợp ... 45

Bảng 3.2: Các dụng cụ và thiết bị sử dụng trong tổng hợp ... 46

Bảng 4.1: Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole/hydroxamate 3a-k ... 68

Bảng 4.2: Tín hiệu proton cÿa dẫn xuất 3b ... 70

Bảng 4.3: Dữ liệu phổ nghiệm cÿa các dẫn xuất benzimodazole/hydroxamate (3a-k) 70 Bảng 4.4: Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate ... 81

Bảng 4.5: Tín hiệu proton cÿa dẫn xuất 12g ... 83

Bảng 4.6: Dữ liệu phổ các dẫn xuất quinazolinone/hydroxamate... 84

Bảng 4.7: Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole .. 95

Bảng 4.8: Tín hiệu proton cÿa dẫn xuất 43h ... 98

Bảng 4.9: Dữ liệu phổ nghiệm cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole 43a-q và 44a-s ... 98

Bảng 4.10: Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất kết hợp oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone 45a-e ... 115

1,3,4-Bảng 4.11: Tín hiệu proton cÿa dẫn xuất 45b ... 116

Bảng 4.12: Dữ liệu phổ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone ... 117

Bảng 4.13: Kết quả độc tính đái với dịng tế bào ung th° MCF-7 ... 120

Bảng 4.14: Hoạt tính āc chế đái với 05 dòng tế bào ung th° cÿa dẫn xuất 3g và 12h ... 121

Bảng 4.15: Hoạt tính āc chế các enzyme HDAC cÿa hợp chất 12h và 3g ... 122

Bảng 4.16: Năng l°ợng docking cÿa hợp chất 3g và các t°¡ng tác hydrogen với các amino acid thiết yếu tại tâm hoạt động cÿa enzyme HDAC ... 124

Bảng 4.17: Kết quả docking cÿa hợp chất 12h và belinostat đái với các enzyme HDAC ... 127

Bảng 4.18: Độc tính đái với tế bào cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 130

Bảng 4.19: Năng l°ợng liên kết và t°¡ng tác kỵ n°ớc đ°ợc dự đoán cho phāc hợp phái tử-thụ thể ... 134

Bảng 4.20: Độc tính tế bào cÿa các chất oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone ... 138

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

1,3,4-DANH MĀC HÌNH

Hình 1.1: Một sá thc điều trị ung th° hiện nay ... 1

Hình 1.2: Một sá cấu trúc dị vịng kết hợp có hoạt tính kháng ung th° ... 2

Hình 2.1: Cấu trúc cÿa reserpine và penicillin G ... 5

Hình 2.2: Cấu trúc các đồng phân cÿa oxadiazole ... 5

Hình 2.3: Cấu trúc một sá thuác có khung 1,3,4-oxadiazole ... 10

Hình 2.4: Các cấu trúc 1,3,4-oxadiazole kháng Staphylococcus aureus ... 11

Hình 2.5: Cấu trúc 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng khuẩn ... 11

Hình 2.6: Dẫn xuất 4-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzenamine có hoạt tính kháng khuẩn ... 11

Hình 2.7: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm... 12

Hình 2.8: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng lao ... 12

Hình 2.9: Dẫn xuất t°¡ng tự Raltegravir có khả năng kháng virus HIV-1 ... 12

Hình 2.10: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có tác dụng kháng virus HIV-1 ... 13

Hình 2.11: Dẫn xuất t°¡ng tự Indinavir āc chế protease ... 13

Hình 2.12: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole āc chế tổng hợp DNA cÿa virus... 13

Hình 2.13: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng virus HCV ... 14

Hình 2.14: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng tế bào ung th° bạch cầu ... 14

Hình 2.15: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng dịng tế bào ung th° NCI-60 ... 14

Hình 2.16: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng dòng tế bào UACC-62 và NCI-460... 15

Hình 2.17: Dẫn xuất 2-(5-(benzylthio)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline kháng ung th° ... 15

Hình 2.18: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole chāa nhóm thế sulfonamide kháng ung th° ... 15

Hình 2.19: Cấu trúc cÿa imidazole và benzimidazole ... 16

Hình 2.20: Dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính kháng lao ... 20

Hình 2.21: Các dẫn xuất benzimidazole có khả năng kháng nhiều chÿng vi khuẩn ... 20

Hình 2.22: Dẫn xuất actinonin chāa benzimidazole có hoạt tính kháng khuẩn ... 21

Hình 2.23: Dẫn xuất benzimidazole chāa nhóm thế methylthio kháng khuẩn ... 21

Hình 2.24: Dẫn xuất benzimidazole có nhóm thế tại N-1 có hoạt tính kháng khuẩn ... 21

Hình 2.25: Dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính kháng virus HBV ... 22

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

Hình 2.26: Dẫn xuất benzimidazole chāa amine dạng vịng có khả năng kháng virus

HIV ... 22

Hình 2.27: Dẫn xuất benzimidzole có tác dụng āc chế enzyme NS5B cÿa virus HCV22 Hình 2.28: Dẫn xuất benzimidazole kháng nhiều chÿng virus ... 22

Hình 2.29: Dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính kháng virus CVB-3 và CVB-6 ... 23

Hình 2.30: Dẫn xuất benzimidazole kháng dịng tế bào ung th° gan ... 23

Hình 2.31: Dẫn xuất benzimidazole kháng dòng tế bào ung th° bạch cầu ... 23

Hình 2.32: Dẫn xuất benzimidazole kháng nhiều dịng tế bào ung th° ... 24

Hình 2.33: Dẫn xuất benzimidazole kháng các dòng tế bào ung th° vú ... 24

Hình 2.34: Dẫn xuất benzimidazole āc chế sirtunin và kháng ung th° ... 24

Hình 2.35: Cấu trúc các dẫn xuất cÿa quinazolinone ... 25

Hình 2.36: Dẫn xuất quianzolinone có hoạt tính kháng khuẩn ... 30

Hình 2.37: Dẫn xuất quinazolinone có nhóm thế methylthio có hoạt tính kháng khuẩn ... 31

Hình 2.38: Dẫn xuất quinazolinone chāa khung triazole, oxadiazole có hoạt tính kháng khuẩn ... 31

Hình 2.39: Dẫn xuất quinazolinone nhạy với chÿng khuẩn S. aureus và E. coli ... 32

Hình 2.40: Dẫn xuất quinazolinone mang nhóm thế sulfonamide có hoạt tính kháng khuẩn ... 32

Hình 2.41: Dẫn xuất quinazolinone có hoạt tính kháng virus HIV ... 32

Hình 2.42: Dẫn xuất quinazolinone chāa nhóm thế benzalamino có khả năng kháng TMV ... 32

Hình 2.43: Dẫn xuất quinazolinone có hoạt tính kháng virus cúm A ... 33

Hình 2.44: Dẫn xuất quinazolinone kháng ung th° bạch cầu và ung th° ruột kết ... 33

Hình 2.45: Dẫn xuất quinazolinone mang nhóm thế sulfonamide kháng ung th° ... 33

Hình 2.46: Dẫn xuất quinazolinone kháng dòng tế bào HT29 và HCT116 ... 34

Hình 2.47: Dẫn xuất quinazolinone kháng dịng tế bào MCF-7 và EGFR-TK... 34

Hình 2.48: Dẫn xuất quinazolinone kháng dòng tế bào HCT116, MCF-7 và EGFR-TK ... 34

Hình 2.49: Cấu trúc chung cÿa chất āc chế HDAC và các chất āc chế HDAC loại hydroxamate đ°ợc FDA Hoa Kỳ cấp phép l°u hành ... 41

Hình 2.50: Các chất āc chế chọn lọc HDAC6 ... 42

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

Hình 3.1: Cấu trúc dẫn xuất benzimidazole/hydroxamate ... 47

Hình 3.2: Cấu trúc các dẫn xuất quinazolinone/hydroxamate ... 47

Hình 3.3: Cấu trúc các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 47

Hình 3.4: Cấu trúc các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone ... 48

Hình 4.1: Thiết kế cấu trúc và phân tích tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole/hydroxamate ... 65

Hình 4.2: Thiết kế cấu trúc và phân tích tổng hợp các dẫn xuất hydroxamate mang khung quinazolinone nhắm mục tiêu HDAC6 ... 75

Hình 4.3: Thiết kế cấu trúc khung kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole... 91

Hình 4.4: Thiết kế cấu trúc và phân tích tổng hợp các dẫn xuất kết hợp oxadiazole/quinazolinone/benzimidazole 45 ... 113

1,3,4-Hình 4.5: Cấu trúc thể hiện độc tính tát với dịng tế bào MCF-7 ... 121

Hình 4.6: Hoạt tính āc chế các enzyme HDAC cÿa 12h và 3g... 123

Hình 4.7: Mơ hình Swiss cÿa HDAC11(A); Phân tích Ramachandran cÿa mơ hình cấu trúc cÿa enzyme HAC11 (B) ... 124

Hình 4.8: Biểu đồ năng l°ợng t°¡ng tác dự đoán cÿa hợp chất 3g (đ°ßng màu xanh) so với belinostat (đ°ßng màu tím) với các enzyme HDAC ... 125

Hình 4.9: Cấu hình liên kết với HDAC6 cÿa hợp chất 3g (A) và belinostat (B) ... 126

Hình 4.10: Biểu đồ năng l°ợng t°¡ng tác dự đốn cÿa hợp chất 12h (đ°ßng màu vàng) so với belinostat (đ°ßng màu tím) đái với các enzyme HDAC ... 128

Hình 4.11: Cấu hình docking cÿa 12h và belinostat với HDAC6 (A) và HDAC11(B) ... 129

Hình 4.12: So sánh hoạt tính cÿa dẫn xuất 43i với các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole đã đ°ợc cơng bá ... 131

Hình 4.13: Đặc điểm cấu trúc thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tiềm năng cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 133

Hình 4.14: Kết quả docking phân tử trên hTS, EGFR và HER2 (từ vùng thân n°ớc – màu xanh d°¡ng đến vùng kỵ n°ớc – màu nâu) ... 135

Hình 4.15: T°¡ng tác 2D cÿa hợp chất 43d tại các vị trí hoạt động t°¡ng āng cÿa hTS, EGFR và HER2 ... 136

Hình 4.16: T°¡ng tác 2D cÿa hợp chất 43i tại các vị trí hoạt động t°¡ng āng cÿa hTS, EGFR và HER2 ... 136

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

Hình 4.17: T°¡ng tác 2D cÿa hợp chất 43b tại các vị trí hoạt động t°¡ng āng cÿa hTS, EGFR và HER2 ... 136 Hình 4.18: T°¡ng tác 2D cÿa hợp chất 43e tại các vị trí hoạt động t°¡ng āng cÿa hTS, EGFR và HER2 ... 137 Hình 4.19: T°¡ng tác 2D cÿa hợp chất 44h tại các vị trí hoạt động t°¡ng āng cÿa

hTS, EGFR và HER2 ... 137 Hình 4.20: So sánh hoạt tính cÿa các dẫn xuất có cấu trúc t°¡ng đồng với hợp chất 45c ... 138

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

S¡ đồ 2.5: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân CDI và Ph3P ... 7

S¡ đồ 2.6: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân Deoxo(-)Flour ... 8

S¡ đồ 2.7: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng Cu(OTf)2 ... 8

S¡ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân iodine ... 8

S¡ đồ 2.9: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ tetrazole với dung môi pyridine ... 8

S¡ đồ 2.10: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ tetrazole với dung môi o-xileno ... 9

S¡ đồ 2.16: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng dioxane dibromide ... 17

S¡ đồ 2.17: Phản āng tổng hợp benzimidazole từ carboxylic acid ... 17

S¡ đồ 2.18: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ benzendiamine và lactic acid ... 18

S¡ đồ 2.19: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng xúc tác c¡ kim ... 18

S¡ đồ 2.20: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ N''-phenyl-N'-tosylacatamidine... 18

S¡ đồ 2.21: Tổng hợp benzimidazole từ tác nhân aryl amidine trong mơi tr°ßng kiềm ... 19

S¡ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole từ 2-haloaniline và aldehyde ... 19

S¡ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ azidoaniline và aldehyde ... 19

S¡ đồ 2.24: Ph°¡ng pháp tổng hợp dẫn xuất quinazolinone... 26

S¡ đồ 2.25: Tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ anthranilic acid và cyanogen ... 26

S¡ đồ 2.26: Phản āng Niementowski ... 26

S¡ đồ 2.27: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-disubstituted quinazolin-4-one bằng vi sóng... 26

S¡ đồ 2.28: S¡ đồ tổng hợp quinazolinone từ methyl antharanilate cÿa Phakhodee .... 27

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

S¡ đồ 2.29: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one mang nhóm thế trifluoromethyl

... 27

S¡ đồ 2.30: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-(3H)-one bằng tác nhân CuCl2 ... 27

S¡ đồ 2.31: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one với tác nhân FeCl3.6H2O ... 28

S¡ đồ 2.32: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one từ tác nhân CuI2 ... 28

S¡ đồ 2.33: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one từ tác nhân p-TsOH và PIDA ... 28

S¡ đồ 2.34:Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one từ tác nhân oxy khơng khí ... 29

S¡ đồ 2.35: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one bằng tác nhân H2O2 ... 29

S¡ đồ 2.36: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one với xúc tác ceric amoni nitrate ... 29

S¡ đồ 2.37: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one với xúc tác Thiamine hydrochloride ... 30

S¡ đồ 2.38: Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4-one với xúc tác nano CuO ... 30

S¡ đồ 2.39: Tổng h¡p dị vòng kết hợp1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 35

S¡ đồ 2.40: Tổng hợp 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole từ acylhydrazide và cyanogen bromide ... 36

S¡ đồ 2.41: Tổng hợp dẫn xuất chāa khung 1,3,4-oxadiazolylbenzimidazole ... 36

S¡ đồ 2.42: Tổng hợp dẫn xuất chāa khung oxadiazole/benzimidazole từ 4-(5(6)- substituted-1H-benzimidazol-2-yl)benzohydrazide ... 37

S¡ đồ 2.43: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/quinazolinone thông qua cầu nái ethylene... 37

S¡ đồ 2.44: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/quinazolinone thông qua cầu nái thioether ... 38

S¡ đồ 3.3: Tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone/hydroxamate (13a-b) ... 52

S¡ đồ 3.4: Tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone/hydroxamate (14a-c) ... 54

S¡ đồ 3.5: Tổng hợp các chất trung gian bezimidazole-2-carbaldehyde và benzimidazolylmethyl chloride ... 55

S¡ đồ 3.6: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 56

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

S¡ đồ 3.7: Tổng hợp dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone

... 58

S¡ đồ 4.1: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất N-benzyl o-phenilenediamine ... 65

S¡ đồ 4.2: Quy trình tổng hợp dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate ... 66

S¡ đồ 4.3: C¡ chế phản āng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazolyl thiol 4a-g ... 67

S¡ đồ 4.8: C¡ chế phản āng ng°ng tụ ghép vòng tạo chất trung gian 24a-b... 80

S¡ đồ 4.9: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone/hydroxamate 14a-c ... 81

S¡ đồ 4.10: Ph°¡ng pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ... 92

S¡ đồ 4.11: Thiết kế quy trình tổng hợp các dẫn xuất kết hợp oxadiazole/benzimidazole ... 92

1,3,4-S¡ đồ 4.12: Quy trình tổng hợp chất trung gian 37 và 38 ... 93

S¡ đồ 4.13: C¡ chế phản āng đóng vịng tạo dẫn xuất benzimidazole ... 94

S¡ đồ 4.14: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole ... 94

S¡ đồ 4.15: C¡ chế phản āng tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ... 96

S¡ đồ 4.16: Quy trình tổng hợp dẫn xuất oxadiazole/quinazolinone/benzimidazole ... 114

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

DMSO-d6 Deuterated dimethylsulfoxide

FT-IR Fourrier Transformation Infrared spectroscopy GI50 50 percent growth inhibition

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

HRMS High Resolution Mass Spectroscopy

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

iPr Isopropyl

IC50 50 percent inhibitory concentration

mCPBA meta-Chloroperoxybenzoic acid

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

CH¯¡NG 1 GIàI THIâU

1.1 Lý do chán đÁ tài

Ngày nay, bệnh ung th° đang gia tăng và đang là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế giới cũng nh° á Việt Nam. Nhiều thuác điều trị ung th° đã đ°ợc nghiên cāu và đ°a vào điều trị. Trong thßi gian gần đây, các nghiên cāu tập trung vào thuác tác dụng chọn lọc á māc độ phân tử. Nghiên cāu sinh lý bệnh học cÿa ung th° đã giúp tìm ra nhiều enzyme đóng vai trị quan trọng trong q trình phát sinh, sinh tr°áng và phát triển cÿa tế bào ung th°, trong đó có các enzyme histone deacetylase (HDAC) hay các protein thymidylate synthase (TS), epidermal growth factor receptor (EGFR) và human epidermal growth factor receptor-2 (HER2).

Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là dị vòng chāa nitrogen và oxygen đã và đang đ°ợc tập trung nghiên cāu nhiều vì những hoạt tính sinh học tiềm năng cÿa chúng, đặc biệt là hoạt tính kháng ung th° (Kumar et al., 2023). Nhiều loại thc có cấu trúc chāa dị vịng nitrogen và oxygen đã đ°ợc FDA (Hoa Kỳ) cấp phép dùng trong điều trị ung th°, điển hình nh° Isimertinib (āc chế EGFR tyrosine kinase), Lapatinib (āc chế HER2 và EGFR) và Methotrexate (āc chế thymidylate synthase và dihydrofolate reductase).

Hình 1.1: Một sá thuác điều trị ung th° hiện nay

Trong sá các hợp chất dị vòng chāa nitrogen và oxygen có tiềm năng kháng ung th° thì các dị vòng 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone đ°ợc quan tâm nghiên cāu nhiều. Để đạt đ°ợc những tác nhân kháng ung th° tiềm năng, các phân tử hữu c¡ nhß có cấu trúc kết hợp cÿa hai hoặc nhiều đ¡n vị cấu trúc có hoạt tính kháng ung th° đ°ợc quan tâm nghiên cāu nhiều trong thßi gian gần đây, do các cấu trúc kết

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

hợp này th°ßng có hoạt tính d°ợc lý mạnh h¡n, chọn lọc h¡n và có thể ít gây tác dụng phụ h¡n so với những cấu trúc riêng lẻ (Bosquesi et al., 2011). Cấu trúc kết hợp giữa khung 1,3,4-oxadiazole với khung imidazole (4) (Du et al., 2013), chalcone với

benzimidazole (5) (Oskuei et al., 2021) hay các cấu trúc kết hợp khung quinazolinone với khung benzimidazole (6) (Singla, et al., 2017) và (7) (Huang et al., 2020) là những ví dụ về hợp chất dị vịng kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole, khung benzimidazole hay khung quinazolinone kết hợp với các dị vịng khác có hoạt tính kháng ung th° tiềm năng.

Hình 1.2: Một sá cấu trúc dị vịng kết hợp có hoạt tính kháng ung th°

Tuy nhiên, việc nghiên cāu tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung th° cÿa các cấu trúc dị vòng kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole với khung benzimidazole, đặc biệt là các cấu trúc kết hợp cả ba khung 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone ch°a đ°ợc nghiên cāu nhiều. Dựa trên những hoạt tính kháng ung th° đã đ°ợc xác nhận cÿa khung 1,3,4-oxadiazole cũng nh° khung benzimidazole và quinazolinone, việc kết hợp các đặc điểm cấu trúc này vào trong cùng một phân tử hāa hẹn có thể tạo ra các cấu trúc mới với hoạt tính kháng ung th° đ°ợc tăng c°ßng cũng nh° có thể khắc phục một sá hạn chế cÿa những cấu trúc riêng lẻ nh° các tác dụng phụ khơng mong mn, tính kháng thc,… Vì vậy, nghiên cāu <Tång hÿp và đánh giá ho¿t tính sinh hác các dÁn xt dß vịng k¿t hÿp chąa khung 1,3,4-oxadiazole= là thực sự cần thiết

nhằm đa dạng hóa cấu trúc cÿa nhóm hợp chất dị vịng chāa khung 1,3,4-oxadiazole kết hợp với khung benzimidazole và quinazolinone, góp phần cung cấp nguồn nguyên liệu cho nghiên cāu sàng lọc và phát triển thuác mới, đặc biệt là thuác kháng ung th°.

1.2 Māc đích nghiên cąu

- Thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone;

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

- Đánh giá hoạt tính kháng ung th° in vitro và in silico cÿa các dẫn xuất tổng hợp đ°ợc.

1.3 Nhiãm vā nghiên cąu

Thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp các dị vòng kết hợp

- Thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp các dẫn xuất mang các khung kết hợp benzimidazole/hydroxamate và quinazolinone/hydroxamate.

- Thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp các dẫn xuất mang khung kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole.

- Thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone.

Xác định cấu trúc hóa học cÿa các dẫn xuất tổng hợp đ°ợc dựa trên các ph°¡ng pháp phổ nghiệm bao gồm HR-MS, FT-IR, 1H-NMR và 13C-NMR.

Đánh giá hoạt tính kháng ung th° in vitro cÿa các dẫn xuất tổng hợp đ°ợc bao

gồm hoạt tính āc chế các enzyme HDAC (HDAC3, HDAC4, HDAC6, HDAC8, và HDAC11) và hoạt tính gây độc các dịng tế bào ung th° á ng°ßi (tế bào ung th° buồng trāng SKOV-3, ung th° vú MCF-7, MDA-MB-231, EMT6, ung th° gan Hepa1c1c7, ung th° não N2a, ung th° cổ tử cung HeLa, và ung th° phổi A549).

Đánh giá hoạt tính kháng ung th° in silico cÿa các dẫn xuất tổng hợp đ°ợc thông

qua nghiên cāu docking phân tử trên các enzyme mục tiêu HDAC3 (PDB ID: 4A69), HDAC4 (PDB ID: 4CBT), HDAC6 (PDB ID: 5EEI), HDAC8 (PDB ID: 1T67), HDAC11 (NCBI ID: NP-079103.2), hTS (PDB ID: 1HVY), EGFR (PDB ID: 2J6M) và HER2 (PDB ID:3PP0).

1.4 Tính mái căa luÃn án

Đã thành cơng trong thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp đ°ợc 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới dựa trên các khung 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone. Các cấu trúc bao gồm các dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (11 dẫn xuất), các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate (15 dẫn xuất), các dẫn xuất kết hợp hai khung dị vòng 1,3,4 oxadiazole/benzimidazole (36 dẫn xuất) và các dẫn xuất kết hợp ba khung dị vòng 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (05 dẫn xuất).

Kết quả đánh giá tiềm năng kháng ung th° in vitro cÿa các hợp chất mới tổng

hợp đ°ợc đã xác định đ°ợc bảy (07) cấu trúc hit làm c¡ sá cho các nghiên cāu tiếp theo nhằm phát triển thuác kháng ung th° mới. Các cấu trúc hit tìm đ°ợc bao gồm:

▪ Hai (02) cấu trúc mang khung benzimidazole/hydroxamate (12h) và quinazolinone/hydroxamate (7g) thể hiện độc tính tát trên 06 dịng tế bào

ung th° á ng°ßi (tế bào ung th° buồng trāng SKOV-3, ung th° vú MCF-7,

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

MDA-MB-231, EMT6, ung th° gan Hepa1c1c7 và ung th° tế bào não N2a) và khả năng āc chế chọn lọc enzyme HDAC6 tát t°¡ng đ°¡ng chất đái chāng d°¡ng belinostat.

▪ Ba (03) cấu trúc mang khung kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole,

trong đó 01 cấu trúc (43b) thể hiện độc tính đái với dịng tế bào ung th°

MCF-7 và 02 cấu trúc (43d và 43i) thể hiện độc tính đái với cả 03 dịng tế

bào ung th° HeLa, MCF-7 và A549 tát t°¡ng đ°¡ng chất đái chāng d°¡ng 5-FU.

▪ Hai (02) cấu trúc mang đặc điểm kết hợp cả ba khung

1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (44a và 44c) thể hiện độc tính

cao gấp 5-13.5 lần so với chất đái chāng d°¡ng 5-FU đái với dòng tế bào MCF-7.

Āng dụng ph°¡ng pháp tiếp cận in silico bằng mơ hình docking phân tử góp phần làm rõ thêm kết quả đánh giá hoạt tính kháng ung th° in vitro cÿa các hợp chất hit mang khung benzimidazole/hydroxamate, quinazolinone/hydroxamate và khung dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole.

1.5 CÃu trúc căa luÃn án

Ch°¡ng 1. Giới thiệu: Trình bày lý do chọn đề tài, mục đích và nhiệm vụ nghiên cāu, tính mới cÿa luận án.

Ch°¡ng 2. Tổng quan tài liệu: Trình bày một sá ph°¡ng pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole, quinazolinone và các dẫn xuất dị vòng kết hợp chāa khung 1,3,4-oxadiazole.

Ch°¡ng 3. Ph°¡ng pháp nghiên cāu: Trình bày các ph°¡ng pháp nghiên cāu đ°ợc thực hiện trong luận án bao gồm các ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất, ph°¡ng pháp đánh giá hoạt tính sinh học và xây dựng mơ hình mơ tả docking phân tử. Ch°¡ng 4. Kết quả và thảo luận: Trình bày các kết quả nghiên cāu và thảo luận kết quả nghiên cāu cÿa luận án bao gồm kết quả tổng hợp các dẫn xuất, kết quả đánh giá hoạt tính sinh học và kết quả docking phân tử.

Ch°¡ng 5. Kết luận và đề xuât: Trình bày các kết luận cÿa luận án và đề xuất một sá nội dung cho các h°ớng nghiên cāu tiếp theo.

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

CH¯¡NG 2 TäNG QUAN TÀI LIâU

Hợp chất dị vòng là các hợp chất mạch vịng có một hoặc nhiều dị ngun tá (nguyên tá khác carbon và hydrogen) trong cấu trúc, ví dụ nh° nguyên tá oxygen, nitrogen hay sulfur. Ngày nay, các hợp chất dị vịng có nhiều āng dụng trong cuộc sáng, đ°ợc sử dụng phổ biến trong nhiều ngành công nghiệp nh° hóa d°ợc, d°ợc phẩm, hóa chất hay nông nghiệp xanh, hay đ°ợc sử dụng để tổng hợp các chất hữu c¡ khác. Trong sá các hợp chất dị vịng đ°ợc biết thì các dị vịng chāa nguyên tá nitrogen và oxygen đ°ợc āng dụng phổ biến để sản xuất d°ợc phẩm. Đa sá các thuác sử dụng trên thị tr°ßng hiện nay trong cấu trúc đều có dị vịng chāa nitrogen và oxygen. Một sá thc có nguồn gác ly trích từ tự nhiên mang dị vịng nitrogen nh° kháng sinh nhóm

Penicillin, Cephalosporin, Vinblastine, Reserpine... (Pragi et al., 2012).

Hình 2.1: Cấu trúc cÿa reserpine và penicillin G

2.1 Hÿp chÃt dß vịng 1,3,4-oxadiazole

2.1.1 Giái thiãu chung vÁ hÿp chÃt dß vịng 1,3,4-oxadiazole

Oxadiazole là một hợp chất dị vòng th¡m thuộc họ azole. Xét về mặt cấu trúc

oxadiazole có thể đ°ợc xem nh° một dẫn xuất từ dị vòng furane (1) nh°ng thay thế hai

nhóm (−CH=) bằng hai nguyên tử nitrogen loại pyridine (−N=). Công thāc phân tử là C2H2N2O t°¡ng āng với bán đồng phân tùy thuộc vào vị trí cÿa ngun tử nitrogen

trên vịng là 1,3,4-oxadiazole (2); 1,2,3-oxadiazole (3); 1,2,4-oxadiazole (4) và

1,2,5-oxadiazole (5) (Patel et al., 2014).

Hình 2.2: Cấu trúc các đồng phân cÿa oxadiazole

Đồng phân 1,3,4-oxadiazole là đồng phân duy nhất không chāa liên kết nitrogen. Trong bán đồng phân cÿa oxadiazole, các nhà nghiên cāu th°ßng tập trung

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

oxygen-vào các đồng phân 1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-oxadiazole vì tiềm năng về hoạt tính sinh học mà hai dẫn xuất này có đ°ợc (De Oliveira et al., 2012).

Trong tự nhiên, hợp chất 1,3,4-oxadiazole th°ßng tồn tại d°ới dạng chất lßng, có nhiệt độ sơi á 150 ºC. Trong cấu trúc cÿa 1,3,4-oxadiazole không tồn tại bất kỳ liên kết có khả năng xoay tự do. Các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole mang nhóm thế á vị trí C2, C5

th°ßng khơng màu (Somani et al., 2011).

2.1.2 Các ph°¢ng pháp tång hÿp các dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole

Năm 1965, Ainsworth lần đầu tiên tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole bằng

ph°¡ng pháp nhiệt phân ethyl formate formylhydrazone 6 á áp suất khí quyển. Phản

āng đóng vai trị c¡ sá trong tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole với tác chất là ethyl formate formylhydrazone (S¡ đồ 2.1). Tuy nhiên, đây là dạng tổng hợp dị vịng đ¡n, khó có thể phát triển thêm nhóm thế trên dị vịng từ phản āng này (Ainsworth, 1965).

S¡ đồ 2.1: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ ethyl formate formylhydrazone

biến khác cũng đ°ợc sử dụng nh° sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide hay thionyl chloride. Ngoài ra, các

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

dẫn xuất 2,5-diaryl(alkyl)-1,3,4-oxadiazole cũng đ°ợc tổng hợp dựa trên phản āng

ng°ng tụ giữa acylhydrazide với carboxylic acid (con đ°ßng c), hay phản āng oxy hóa đóng vịng cÿa acylhydrazone (con đ°ßng b) và phản āng cÿa dẫn xuất tetrazole với acid chloride (con đ°ßng d).

Năm 2003, Zheng đã sử dụng ph°¡ng pháp dehydrate hóa dẫn xuất

1,2-diacylhydrazine (9) sử dụng tác nhân POCl3 thu đ°ợc các dẫn xuất

2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole (10) với hiệu suất rất cao (74-96%) (S¡ đồ 2.3). Tuy nhiên, ph°¡ng

pháp này địi hßi tổng hợp chất trung gian 1,2-diacylhydrazine (9) từ tác nhân acid

chloride khá độc và giai đoạn đóng vịng tạo sản phẩm 1,3,4-oxadiazole bằng POCl3

khá nguy hiểm nên rất khó thực hiện (Zheng et al., 2003).

S¡ đồ 2.3: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole sử dụng POCl3

Năm 2007, Martin cũng đã sử dụng ph°¡ng pháp dehydrate hóa dẫn xuất

1,2-diacylhydrazide (11) bằng tác nhân thionyl chloride (SOCl2) với hiệu suất đạt từ 55% đến 80% (S¡ đồ 2.4). Phản āng sử dụng tác nhân dehydrate hóa là SOCl2 t°¡ng

đái độc nên địi hßi sự cẩn thận trong q trình thực hiện và theo dõi phản āng (Martin et al., 2007).

S¡ đồ 2.4: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ diacylhydrazide

Năm 2006, Rajapakse đã tổng hợp thành công các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole từ

phản āng giữa carboxylic acid (13) và benzohydrazide (14) sử dụng tác nhân

1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) và triphenylphosphine (Ph3P) (S¡ đồ 2.5). Hiệu suất thu

đ°ợc khá tát (52-73%). Tuy nhiên, tác nhân CDI khá đắt tiền và rất độc (Rajapaks et al., 2006).

S¡ đồ 2.5: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân CDI và Ph3P

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

T°¡ng tự cơng trình cÿa Rajapakse, Kangani (2006) cũng đã cơng bá quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole từ các tác chất là carboxylic acid và benzohydrazide nh°ng sử dụng tác nhân Deoxo-Fluor (S¡ đồ 2.6). Mặc dù hiệu suất tổng hợp đạt đ°ợc rất cao (79-95%) nh°ng ph°¡ng pháp này cũng có hạn chế là tác nhân Deoxo-Fluor khá đắt tiền và độc tính khá cao.

S¡ đồ 2.6: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân Deoxo(-)Flour

Năm 2011, Guin cùng cộng sự sử dụng xúc tác Cu(OTf)2 để tổng hợp khung 1,3,4-oxadiazole từ N-arylidenearoylhydrazide (19) và base Cs2CO3 với hiệu suất đạt 85% (S¡ đồ 2.7). Do Cs2CO3 khá đắt tiền nên nghiên cāu này cũng cho biết có thể thay thế bằng các base khác nh° K2CO3 (Guin et al., 2011).

S¡ đồ 2.7: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole sử dụng Cu(OTf)2

Năm 2013, Yu và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole bằng tác nhân oxy hóa iodine (I2) trong mơi tr°ßng base (S¡ đồ 2.8). Các base đ°ợc nghiên cāu sử dụng bao gồm K2CO3, Cs2CO3, NEt3 và DBU. Hiệu suất phản āng khá cao và điều kiện phản āng t°¡ng đái dễ thực hiện. Tác nhân I2 rẻ tiền và khá thân thiện

với mơi tr°ßng (Yu et al., 2013).

S¡ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole sử dụng tác nhân iodine

Năm 2000, Jiang đã tổng hợp thành công các dẫn xuất

2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole từ 4-methoxyphenyltetrazole (22) và 4-tert-butylbenzoyl chloride (23) sử

dụng dung môi pyridine (S¡ đồ 2.9). Quy trình tổng hợp đạt hiệu suất rất cao (96%)

(Jiang et al., 2000).

S¡ đồ 2.9: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ tetrazole với dung môi pyridine

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

Năm 2004, Baranov đã tổng hợp thành công khung 1,3,4-oxadiazole từ tác nhân

tetrazole và dẫn xuất acid chloride trong dung môi o-xilene (S¡ đồ 2.10). Hiệu suất

tổng hợp đạt đ°ợc rất cao (93%) trong điều kiện phản āng êm dịu và dễ thực hiện

(Baranov et al., 2004).

S¡ đồ 2.10: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ tetrazole với dung mơi o-xileno

Nhìn chung, các ph°¡ng pháp tổng hợp các dẫn xuất oxadiazole khá phong phú và đa dạng và trong đa sá tr°ßng hợp đều cho hiệu suất khá cao. Trong sá đó, phổ biến nhất là sự ng°ng tụ giữa các tác nhân acylhydrazone sử dụng các chất oxy hóa khác nhau. Tuy nhiên, đa sá các tr°ßng hợp đều dùng các loại xúc tác đắt tiền, hoặc xúc tác kim loại trong khi I2 đ°ợc biết đến là một tác nhân oxy hóa phổ biến và ít độc. Vì vậy, việc sử dụng I2 làm tác nhân oxy hóa trong phản āng đóng vịng tạo khung 1,3,4-oxadiazole là khả thi và có thể khảo sát thực hiện.

2,5-diaryl(alkyl)-1,3,4-2.1.2.2 Ph°¢ng pháp tång hÿp dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole mang nhóm thế thiol tại vị trí C-2 có thể phát triển thành các hợp chất dị vịng kết hợp thơng qua cầu nái thioether có tiềm năng kháng khuẩn, kháng ung th° (Vani, 2016 và Hassanzadeh, 2019). Con đ°ßng chính để tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol(thione) là phản āng giữa acylhydrazide và carbon disulfide (CS2) trong mơi tr°ßng kiềm (S¡ đồ 2.11). Nhiều dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole đ°ợc tổng hợp bằng ph°¡ng pháp này trong những năm gần đây. Cấu trúc sản phẩm có thể tồn tại dạng tautomer hóa giữa thiol-thione. Ph°¡ng pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole mang cầu nái thiol là ph°¡ng pháp phù hợp trong định h°ớng thực hiện tổng hợp các dẫn xuất mang khung kết hợp chāa nhân 1,3,4-oxadiazole.

S¡ đồ 2.11: Tổng hợp 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Năm 2002, Maslat và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất bis-(1,3,4-oxadiazole)

bằng phản āng giữa dihydrazide (31) với carbon disulfide trong mơi tr°ßng kiềm

(dung dịch KOH trong ethanol) (S¡ đồ 2.12). Sản phẩm thu đ°ợc đạt hiệu suất khá cao (75%). Phản āng tổng hợp này cho thấy tiềm năng phát triển các nhóm thế khác nhau trên nhân 1,3,4-oxadiazole thông qua cầu nái thioether. Tuy nhiên, tác nhân carbon

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

disulfide khá độc nên cần rất cẩn thận khi thực hiện phản āng này (Maslat et al.,

2002).

S¡ đồ 2.12: Tổng hợp dẫn xuất bis-(1,3,4-oxadiazole)

2.1.3 Ho¿t tính sinh hác căa các dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole

Các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole đ°ợc āng dụng rộng rãi trong ngành hóa d°ợc bái dị vịng này có nhiều hoạt tính đáng quý bao gồm hoạt tính giảm đau, cháng viêm

(Manjunatha et al., 2010), hạ huyết áp (Lelyukh et al., 2020), cháng co giật (Kashaw et al., 2010), đặc biệt là kháng khuẩn, kháng nấm (Kumar et al., 2010), kháng virus (Johns et al., 2009) và kháng ung th° (Liu et al., 2012),... Một sá thuác dùng trong trị

liệu có cấu trúc chāa nhân 1,3,4-oxadiazole (Hình 2.3) nh°: Tiodazosin (dùng trong điều trị cao huyết áp hay các triệu chāng hậu chấn tâm lý), Zibotentan (thuác điều trị ung th°), Furamizole (kháng sinh), Nesapadil (thuác chẹn kênh calci), Raltegrvir

(kháng virus) (Paruch et al., 2020).

Hình 2.3: Cấu trúc một sá thuác có khung 1,3,4-oxadiazole

2.1.3.1 Ho¿t tính kháng khu¿n căa các dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole

Năm 2012, De Oliveira đã công bá hoạt tính cháng tụ cầu (Staphylococcus aureus) đề kháng methicillin và amino glycoside cÿa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline

33-37 (Hình 2.4). Giá trị MIC cÿa các hợp chất từ 4 ¿g/mL đến 32 ¿g/mL, mạnh gấp

2–8 lần so với chất đái chāng d°¡ng Chloramphenicol (De Oliveira et al., 2012).

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

Hình 2.4: Các cấu trúc 1,3,4-oxadiazole kháng Staphylococcus aureus

Năm 2002, _ahin đã tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn cÿa các dẫn

xuất 1,3,4-oxadiazole mang nhóm thế 1-/2-naphtyloxymetyl 38 (Hình 2.5). Tất cả các

hợp chất đều có hoạt tính kháng S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans và C. parapsilosis với giá trị MIC trong khoảng 64-256 ¿g/mL (_ahin et al., 2002).

Hình 2.5: Cấu trúc 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng khuẩn

Năm 2010, Patel đã đánh giá hoạt tính kháng khuẩn cÿa dẫn xuất

4-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzenamine 39 trên một sá chÿng vi

khuẩn Gram d°¡ng (S. aureus và S. pyogenes) và Gram âm (E. coli và P. aeruginosa),

sử dụng Ampicillin làm chất đái chāng d°¡ng (Hình 2.6). Kết quả cho thấy hợp chất

khảo sát có hoạt tính mạnh h¡n Ampicilin khoảng 2 đến 5 lần (Patel et al., 2010).

Hình 2.6: Dẫn xuất 4-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzenamine có hoạt tính kháng khuẩn

Nghiên cāu hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm cÿa hợp chất 40 và 41 (Hình

2.7) cho thấy cả hai hợp chất này đều có khả năng kháng hai chÿng vi khuẩn Gram

d°¡ng (Streptococcus aureus và Bacillus subtilis) và hai chÿng vi khuẩn Gram âm (Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli) và hai loài nấm (Aspergillus Niger và C. Pannical). Các thử nghiệm cho thấy các hoạt tính gần nh° t°¡ng đ°¡ng với các

chất đái chāng d°¡ng dùng trong điều trị nh° Streptomycin và Griseofulvin (Kumar et al., 2011).

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

Hình 2.7: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm

Hợp chất 42 (Hình 2.8) thể hiện hoạt tính kháng Mycobacterium tuberculosis

H37RV á nồng độ āc chế tái thiểu là 6.25 ¿g/mL (Yar, 2007). Hoạt tính kháng Mycobacterium tuberculosis H37RV cũng đ°ợc Kumar và cộng sự nghiên cāu đái với

một loạt các dẫn xuất oxadiazole 43 chāa nhóm thiazole. Dẫn xuất chāa nhóm Cl trên

vịng benzene cÿa hợp chất 43 cho kết quả tát, với nồng độ āc chế tái thiểu là 4 ¿g/mL

(Kumar et al., 2010).

Hình 2.8: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng lao

2.1.3.2 Ho¿t tính kháng virus căa các dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole

Raltegravir (Hình 2.9) là thuác có cấu trúc chāa khung 1,3,4-oxadizole có tác dụng kháng retrovirus HIV-1 bằng cách āc chế enzyme integrase (Temesgen, 2008). Dựa trên cấu trúc Raltegravir, Wang và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất

Raltegravir (44) bằng cách sửa đổi nhóm 5-hydroxy trên vịng pyrimidine và đánh giá

hoạt tính kháng virus HIV. Sự biến đổi cấu trúc này đã làm tăng đáng kể hoạt tính cÿa các hợp chất. Cấu trúc hợp chất mang nhóm thế benzoyl với giá trị IC50 d°ới picomolar là chất kháng virus HIV mạnh nhất trong sá tất cả các dẫn xuất đ°ợc tổng

hợp và đ°ợc xem là dẫn xuất tiềm năng kháng HIV mới và mạnh (Wang et al., 2012).

Hình 2.9: Dẫn xuất t°¡ng tự Raltegravir có khả năng kháng virus HIV-1

Hoạt tính āc chế virus HIV-1 cÿa các hợp chất 45 và 46 (Hình 2.10) đ°ợc xác

định bằng cách sử dụng thử nghiệm XTT trên tế bào MT-4. Hợp chất 46 với nhóm R =

Cl có hoạt tính mạnh nhất trong sá các hợp chất đ°ợc thử nghiệm với phần trăm āc

chế là 62%, 21% và 14% á các nồng độ lần l°ợt là 50, 25 và 5 ¿g/mL (Iqbal et al.,

2006).

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Hình 2.10: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có tác dụng kháng virus HIV-1

Indinavir, một chất āc chế protease khác cũng đ°ợc sử dụng nh° một thành phần cÿa liệu pháp kháng virus để điều trị nhiễm HIV và AIDS (Hình 2.11). Kim và cộng sự đã tổng hợp và đánh giá hoạt tính āc chế protease cÿa một loạt các dẫn xuất oxadiazole

47 có cấu trúc t°¡ng tự nh° Indinavir. Tất cả các hợp chất điều chế đ°ợc đều āc chế hoạt tính cÿa protease á nồng độ picomolar (IC50), mạnh h¡n Indinavir (Kim et al.,

2004).

Hình 2.11: Dẫn xuất t°¡ng tự Indinavir āc chế protease

Johns và cộng sự đã công bá tiềm năng kháng virus với nồng độ IC50 nhß h¡n 100 nM (thông qua āc chế tổng hợp DNA cÿa virus) cÿa các dẫn xuất chāa nhân 1,3,4-oxadiazole kết hợp với hệ vịng 8-hydroxy-1,6-naphthyridine 48 (Hình 2.12)

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

Hình 2.13: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng virus HCV

2.1.3.3 Ho¿t tính kháng ung th° căa các dÁn xuÃt 1,3,4-oxadiazole

Hợp chất 50 (Hình 2.14) đã đ°ợc tổng hợp và xác định hoạt tính cháng lại tế bào

bệnh bạch cầu á ng°ßi (dịng HL-60) bằng thử nghiệm MTT với giá trị IC50 tìm đ°ợc là 17.33 ¿M (Shamsuzzaman et al., 2012).

Hình 2.14: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng tế bào ung th° bạch cầu

Một sá dẫn xuất phenylene

2-chloro-1,4-bis-(1,3,4-oxadiazol-2-ylmethyleneoxy)phenylene 51a-b (Hình 2.15) có hoạt tính kháng ung th° in vitro trên

dòng tế bào NCI-60. Đây là dòng tế bào ung th° á ng°ßi thuộc các loại ung th° khác nhau bao gồm bệnh bạch cầu, ruột kết, thần kinh trung °¡ng, phổi, khái u ác tính, buồng trāng và ung th° vú. Hai hợp chất này cho thấy hoạt tính đáng kể cháng lại

nhiều dòng tế bào ung th° á nồng độ nhß h¡n 100 ¿M, đặc biệt hợp chất 51b āc chế

các dòng tế bào HL-60, RPMI-8226, SR và UACC-62 á nồng độ GI50 lần l°ợt là 3.52, 9.51, 0.03 và 4.65 ¿M (Holla et al., 2005).

Hình 2.15: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng dịng tế bào ung th° NCI-60

Hợp chất 52 (Hình 2.16) đã đ°ợc tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung th°.

Kết quả cho thấy hợp chất này thể hiện hoạt tính mạnh trên các dòng tế bào UACC-62 và NCI-460 với nồng độ GI50 lần l°ợt là 0.88 và 1.01 mmol/L (Savariz et al., 2010).

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

Hình 2.16: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole kháng dòng tế bào UACC-62 và NCI-460 Dẫn xuất 2-(benzylthio)-5-aryloxadiazole 53 (Hình 2.17) cho thấy hoạt tính āc chế các dịng tế bào MCF-7 và EGFR với nồng độ āc chế IC50 lần l°ợt là 1.09 ¿M và 1.51 ¿M (Liu et al., 2012).

Hình 2.17: Dẫn xuất 2-(5-(benzylthio)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline kháng ung th° Các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole 54 (Hình 2.18) mang nhóm thế sulfonamide thể hiện hoạt tính kháng các dịng tế bào ung th° á ng°ßi NCI-58 cÿa 9 loại ung th° khác nhau trong thử nghiệm in vitro. Hợp chất mang nhóm p-methoxy benzene sulfonamido

cho thấy giá trị phần trăm āc chế trung bình cao nhất trong 58 dịng tế bào á nồng độ 10 ¿M. Đặc biệt hợp chất mang nhóm thế R1 = Cl, R2 = 4-OMe-Ph āc chế các dòng tế

bào ung th° SR, SK-MEL-5, UACC-257, T-47D, MDA-MB-468 á nồng độ 10 ¿M với phần trăm āc chế lần l°ợt là 81.6%, 84.3%, 76.7%, 90.5%, 84.8% (El-Din et al.,

2015).

Hình 2.18: Dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole chāa nhóm thế sulfonamide kháng ung th°

2.2 Hÿp chÃt dß vịng benzimidazole

2.2.1 Giái thiãu chung vÁ hÿp chÃt dß vịng benzimidazole

Benzimidazole (cịn đ°ợc gọi 1H-benzo[d]imidazole hay 1,3-benzodiazole) là

loại hợp chất hữu c¡ dị vòng th¡m đ°ợc cấu thành từ một dị vòng imidazole ng°ng tụ

với một vịng benzene tại vị trí 4 và 5 trên vịng imidazole (Hình 2.19) (Ingle et al.,

2011).

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

Benzimidazole là một phần cÿa cấu trúc vitamin B12. Hiện nay cấu trúc dị vòng này đang đ°ợc nghiên cāu rất nhiều trong thiết kế tổng hợp thuác mới do có phổ hoạt tính sinh học khá rộng, bao gồm hoạt tính kháng viêm, kháng nấm, kháng oxy hóa

cũng nh° kháng ung th° (Keri et al., 2015 và Kaur et al., 2010). Dẫn xuất

benzimidazole cũng đ°ợc tìm thấy trong những ph°¡ng pháp điều trị nấm, cháng nhiễm trùng, kháng virus (Hue, B. T. B., 2020).

Hình 2.19: Cấu trúc cÿa imidazole và benzimidazole

Benzimidazole th°ßng á dạng chất rắn, có nhiệt độ nóng chảy cao (khoảng 170 oC). Các benzimidazole th°ßng tan trong dung mơi phân cực và ít tan trong các dung môi hữu c¡ kém phân cực. Benzimidazole tan trong n°ớc nóng nh°ng khó tan

trong ether và khơng tan trong benzene và ligroin (Wright et al., 1951).

2.2.2 Các ph°¢ng pháp tång hÿp dÁn xuÃt benzimidazole

Các phản āng cÿa Hoebrecker và Ladenburg thực hiện vào thế kỉ XIX là những phản āng đầu tiên trong nghiên cāu tổng hợp các hợp chất dị vòng benzimidazole,

theo đó các dẫn xuất 2,5-dimethylbenzimidazole (57) đ°ợc tổng hợp thơng qua quy

trình hai b°ớc bao gồm khử và dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide (55)

(Hoebrecker, 1872). Quy trình tổng hợp nh° sau theo đ°ợc trình bày trong S¡ đồ 2.13.

S¡ đồ 2.13: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole từ acetanilide Hiện nay, nhiều ph°¡ng pháp tổng hợp dẫn xuất benzimidazole đã đ°ợc phát triển thành công từ nhiều loại tác chất và sử dụng nhiều loại tác nhân phản āng khác nhau. Các ph°¡ng pháp này có thể đ°ợc tóm tắt nh° trong S¡ đồ 2.14. Theo đó, ph°¡ng pháp phổ biến để tổng hợp dị vòng benzimidazole là phản āng ng°ng tụ giữa

o-phenylenediamine với các tác nhân thân điện tử nh° aldehyde, carboxylic acid hay

các dẫn xuất cÿa carboxylic acid sử dụng các chất oxy hóa khác nhau (con đ°ßng a).

Ngồi ra, các dẫn xuất benzimidazole cũng có thể đ°ợc tổng hợp từ sự ng°ng tụ giữa 2-haloaniline (azidoaniline) và aldehyde (con đ°ßng b) hay từ aryl amidine (con

đ°ßng c)

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

S¡ đồ 2.14: Các ph°¡ng pháp tổng hợp dị vòng benzimidazole

2.2.2.1 Tång hÿp benzimidazole tć o-phenylenediamine

Năm 2009, Lopez tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole sử dụng tác nhân

oxy hóa hydrogen sulfite (NaHSO3) đạt hiệu suất từ 62 đến 95% (S¡ đồ 2.15). Thßi gian thực hiện phản āng ngắn (khoảng 10 phút) với sự hỗ trợ cÿa vi sóng thay vì gia

nhiệt cổ điển (Lopez et al., 2009).

S¡ đồ 2.15: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

Năm 2014, Birajdar và cộng sự đã thực hiện phản āng giữa o-phenylenediamine

và aldehyde tạo thành dẫn xuất benzimidazole có nhóm thế á vị trí C-2 (S¡ đồ 2.16). Q trình oxy hóa/đóng vịng diễn ra trong sự có mặt cÿa dioxane dibromide trong dung mơi acetonitrile với thßi gian phản āng 30-60 phút á nhiệt độ phòng (Birajdar et

al., 2014).

S¡ đồ 2.16: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng dioxane dibromide

Năm 2015, Rithe đã tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất benzimidazole với hiệu suất cao bằng cách cho benzen-1,2-diamine phản āng với nhiều dẫn xuất carboxylic acid mang các nhóm thế khác nhau (S¡ đồ 2.17). Các phản āng đ°ợc thực hiện trong

điều kiện gia nhiệt cổ điển (Rithe et al., 2015).

S¡ đồ 2.17: Phản āng tổng hợp benzimidazole từ carboxylic acid

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

Năm 2015, Meshram đã tổng hợp thành công dẫn xuất benzimidazole dựa trên

phản āng giữa o-phenylenediamine và lactic acid trong trong mơi tr°ßng acid HCl 4N

(S¡ đồ 2.18) (Meshram et al., 2015).

S¡ đồ 2.18: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ benzendiamine và lactic acid Năm 2020, Sankar đã tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất benzimidazole với hiệu suất cao bằng cách cho benzen-1,2-diamine phản āng với nhiều loại aldehyde khác nhau (S¡ đồ 2.19). Các phản āng đ°ợc thực hiện trong điều kiện gia nhiệt với sự xúc tác cÿa hợp chất khung c¡ kim NH2-MIL-125(Ti) MOF (Sankar et al., 2020).

S¡ đồ 2.19: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng xúc tác c¡ kim

Có thể thấy, các ph°¡ng pháp tổng hợp dị vòng benzimidazole đ°ợc thực hiện do sự ng°ng tụ giữa benzenediamine và các tác nhân thân điện tử có sự tham gia cÿa các chất oxy hóa khác nhau đều cho hiệu suất khá cao. Đặc biệt, sự ng°ng tụ với tác nhân thân điện tử là các dẫn xuất carboxylic acid tạo ra sản phẩm có sự đa dạng về nhóm chāc thế trên vịng benzimidazole.

2.2.2.2 Tång hÿp benzimidazole tć aryl amidine

Năm 2013, Alla đã tổng hợp thành công dẫn xuất benzimidazole từ tác chất

N''-phenyl-N'-tosylacatamidine (70). Phản āng đóng vịng nội phân tử đ°ợc thực hiện

sử dụng tác nhân oxy hóa là PhI và mCPBA trong dung môi

1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (S¡ đồ 2.20). Hiệu suất tổng hợp đạt đ°ợc khá cao (42-91%) (Alla et

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

nội phân tử đ°ợc thực hiện trong mơi tr°ßng kiềm (KOH), sản phẩm thu đ°ợc đạt hiệu

suất rất tát (65-91%) (Baars et al., 2014).

S¡ đồ 2.21: Tổng hợp benzimidazole từ tác nhân aryl amidine trong mơi tr°ßng kiềm

2.2.2.3 Tång hÿp benzimidazole tć 2-haloaniline (azidoaniline) và aldehyde

Năm 2011, Kim đã tổng hợp thành công dẫn xuất benzimidazole dựa trên quy trình one-pot từ tác chất 2-haloaniline, aldehyde và NaN3 sử dụng xúc tác là CuCl trong dung mơi TMEDA (S¡ đồ 2.22). Quy trình tổng hợp đạt hiệu suất rất cao (62-98%) (Kim, 2011). Ph°¡ng pháp này khắc phục đ°ợc nh°ợc điểm trong phản āng tổng hợp cÿa Shen và Driver năm 2008 từ tác chất azidoaniline (S¡ đồ 2.23), theo đó quy trình tổng hợp phải trải qua 4 b°ớc từ tác chất ban đầu là nitroaniline và aldehyde sử dụng xúc tác FeBr2 với hiệu suất cÿa hai b°ớc cuái đạt 65-90% (Shen và Driver , 2008).

S¡ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole từ 2-haloaniline và aldehyde

S¡ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ azidoaniline và aldehyde

Nhìn chung, có nhiều ph°¡ng pháp khác nhau để tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ nhiều tác chất khác nhau, tuy nhiên con đ°ßng tổng hợp dựa trên sự

ng°ng tụ giữa tác chất o-phenylenediamine và các acid carboxylic hoặc các dẫn xuất

carboxylic acid, đặc biệt là với aldehyde, là t°¡ng đái dễ thực hiện và cho hiệu suất khá tát. Các tác nhân oxy hóa sử dụng trong các phản āng này t°¡ng đái đa dạng, trong đó iodine là một trong những tác nhân tiềm năng nhß đặc tính phổ biến cũng nh° thân thiện với mơi tr°ßng.

</div>