tình hình đề kháng ks cảu s aureus

Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Staphylococcus aureus
Kết quả nghiên cứu đa trung tâm thực hiện trên 235 chủng vi khuẩn
Phạm Hùng Vân
1
, Phạm Thái Bình
2

Tóm tắt
Trong thời gian từ tháng 9/2003 đến tháng 1/2005, đã có 235 chủng vi khuẩn
Staphylococcus aureus từ 7 phòng thí ngiệm vi sinh của 7 bệnh viện ở Đà Nẵng,
Cần Thơ và TP. Hồ Chí Minh được gửi về trung tâm nghiên cứu. Các chủng vi
khuẩn này được phân lập từ các bệnh phẩm khác nhau lấy từ các bệnh nhân đến
khám và điều trị tại các bệnh viện nói trên. Tại Trung tâm nghiên cứu, các
chủng được tái định danh và lưu trữ để làm kháng sinh đồ hàng loạt. Phương
pháp kháng sinh đồ được thực hiện là phương pháp khuếch tán kháng sinh trên
thạch theo các chuẩn mực của NCCLS. Kết quả ghi nhận được cho thấy 47% S.
aureus kháng methicillin, 42% đối với gentamicin, 63% đối với erythromycin,
68% đối với azithromycin, 39% đối với ciprofloxacin, 38% đối với cefuroxime,
30% đối với amoxicillin-clavulanic acid, 34% đối với cefepime, 28% đối với
ticarcillin clavulanic acid, 38% đối với chloramphenicol, 25% đối với
cotrimoxazol, 17% đối với levofloxacin, và chỉ 8% đối với rifampicine. Nghiên
cứu cho thấy vi khẩn S. aureus kháng methicillin (MRSA) có tỷ lệ đề kháng các
kháng sinh cao hơn rất rõ rệt so với vi khuẩn nhạy cảm methicillin (MSSA).
Nghiên cứu cũng ghi nhận vancomycin và linezolide, là hai kháng sinh hiện nay
được xem là đặc trị vi khuẩn S. aureus, vẫn còn 100% nhạy cảm. Từ các kết quả
này, các nhà lâm sàng trong nước có thể tin tưởng là sẽ có thêm một lựa chọn
kháng sinh ngoài vancomycin để điều trị các trường hợp nhiễm trùng do S.
aureus kháng methicillin, đó là linezolide, một kháng sinh tổng hợp mới thuộc
lớp oxazolidinones vừa được đưa ra sử dụng trong lâm sàng từ năm 2001.
Summary
From 9/2003 to 1/2005, 235 strains of Staphylococcus aureus from 7 clinical

laboratories of 7 hospital in Danang, Cantho, and Hochiminh city were
collected and sent to the central center in Hochiminh city to be carried out the
study on the antibiotic resistannce surveillance. These isolates were isolated
from different specimens collected from the in-patients of the participated
hospitals. At the central center, all of the isolates were re-identified and then
kept storage for later mega experiment of antibiotic susceptivity testing. The
antibiotic susceptivity testing of the studied isolates were carried out based on
the diffusion method according to NCCLSs. The received results revealed that:
47% of the S. aureus were resitant to methicillin, 42% to gentamicin, 63% to
erythromycin, 68% to azithromycin, 39% to ciprofloxacin, 38% to cefuroxime,
30% to amoxicillin-clavulanic acid, 34% to cefepime, 28% to ticarcillin
clavulanic acid, 38% to chloramphenicol, 25% to cotrimoxazol, 17% to
levofloxacin, and only 8% to rifampicin. The study also said that methicillin
resistant S. aureus (MRSA) are resistant to antibiotic much more higher than the
methicillin susceptible S. aureus (MSSA). The study also reported that
vancomycin and linezolide, two first of choice antibiotic for treatment of
methicillin resistant S. aureus, are still 100% susceptible. From these results, the
physicians can convince that besides vancomycin, they will have another option:
linezolide for treatment of infection causing by methicillin resistant S. aureus.
Linezolide is the first of a new class of antibacterial agents, the oxazolidinones,
which was introduced into clinical therapy in the early 2001.
Đặt vấn đề
Methicillin được coi là kháng sinh
hàng đầu được dùng cho điều trị các
nhiễm trùng do S. aureus kháng
penicillin. Tuy nhiên, ngay từ những
năm đầu của thập niên 60, S. aureus
kháng methicillin đã được ghi nhận,
và tình trạng đề kháng này bắt đầu
ngày càng nặng nề từ giữa thập niên

80
(1)
. Vancomycin là kháng sinh
chọn lựa hàng đầu để điều trị S.
aureus kháng methicillin (MRSA),
nhưng việc chỉ và sử dụng rộng rãi
vancomycin có thể sẽ làm xuất hiện
vi khuẩn kháng vancomycin do sự
gia tăng áp lực chọn lọc đề kháng.
Cho đến nay tại Hoa Kỳ đã có 3
trường hợp S. aureus kháng
vancomycin (vancomycin resistant S.
aureus: VRSA) và 24 trường hợp rải
rác trên thế giới xuất hiện S. aureus
giảm nhạy cảm với Vancomycin
(vancomycin intermediate S. aureus:
VISA)
(1)
. Tại Việt Nam, mặc dù có
nhiều nghiên cứu báo động tỷ lệ cao
MRSA kèm với sự đề kháng đa
kháng sinh, nhưng cho đến nay vẫn
chưa có ghi nhận chính thức là
VRSA
(2,3)
. Tuy nhiên nguy cơ này có
thể trở thành hiện thực trong tương
lai vì với 41 chủng vi khuẩn phân lập
tại Việt Nam được ANSORP khảo
sát, có 1 chủng (2.4%) là có kiểu hình

dị giảm nhạy cảm với vancomycin
(hetero vancomycin intermediate S.
aureus: hVISA)
(4)
, và đây là kiểu
hình báo động tương lai xuất hiện
VISA và VRSA. Chính vì vậy mà
chúng tơi cho rằng phải cập nhật tình
hình đề kháng kháng sinh của S.
aureus hiện nay với mục đích: (1)
Tìm hiểu tỷ lệ MRSA và tỷ lệ đề
kháng các kháng sinh của S. aureus
hiện nay; (2) Nghiên cứu sự nhạy
càm in-vitro của linezolide để giúp
các nhà lâm sàng có thêm lựa chọn
điều trị nhiễm trùng do MRSA để
giảm được áp lực chọn lọc đề kháng
vancomycin.
1
BS, TS, Giảng Viên, BM Vi Sinh,
Khoa Y, ĐHYD TP. HCM, Cố Vấn
Chất Lượng Công ty Nam Khoa.
2
CN, Trưởng phòng Vi Sinh Miễn
Dịch Công ty Nam Khoa.
Vật Liệu và Phương Pháp
1. Đối tượng nghiên cứu
Đây là nghiên cứu đa trung tâm có 7
phòng thí nghiệm vi sinh của 7 bệnh
viện tham gia nghiên cứu. Đó là: BV.

Đa Khoa Đà Nẵng, BV. Đa Khoa
Cần Thơ, BV. An Bình, BV. Nguyễn
Tri Phương, BV. Nhân Dân Gia
Định, BV. Nhi Đồng 1, và BV. Chấn
Thương Chỉnh Hình Trần Hưng Đạo.
Trung tâm thực hiện nghiên cứu là
Bộ Môn Vi Sinh, Khoa Y, Đại Học Y
Dược TP. Hồ Chí Minh, phối hợp với
công ty Nam Khoa.
Vi khuẩn nghiên cứu là các chủng
Staphylococci phân lập từ các bệnh
phẩm khác nhau được lâm sàng gửi
đến phòng thí nghiệm vi sinh của
bệnh viện để nuôi cấy và làm kháng
sinh đồ theo qui trình thường qui
trong thời gian từ tháng 9/2003 đến
1/2005. Các chủng vi khuẩn được
chọn đưa vào nghiên cứu là các
chủng vi khuẩn được phân lập từ
bệnh phẩm và phân lập lần đầu trên
bệnh nhân. Loại trừ các chủng phân
lập lần sau trên cùng một bệnh nhân,
các chủng phân lập từ các bệnh phẩm
khác nhau trên cùng một bệnh nhân.
Cũng không chọn các chủng phân lập
từ môi trường (dụng cụ, không khí,
thiết bị), hay là các chủng phân lập từ
người mang (nhân viên y tế, thân
nhân bệnh nhân). Các chủng vi khuẩn
được lựa chọn này được cấy giữ

chủng trên ống môi trường NA
nghiêng và được gửi đến trung tâm
nghiên cứu cùng với lý lịch chủng
nói rõ ngày phân lập, bệnh phẩm,
bệnh nhân, và bệnh viện.
2.Phương pháp nghiên cứu
Các chủng Staphylococci sau khi
nhận được từ các phòng thí nghiệm
tham gia nghiên cứu được cấy phân
lập lại trên môi trường thạch máu cừu
(BA
®
, Nam Khoa co., Ltd.) và được
định danh lại để xác định có phải là
các chủng Staphylococcus aureus hay
không dựa theo các tiêu chuẩn: cầu
khuẩn Gram [+] xếp thành chùm,
Catalase [+], và coagulase [+]. Các
chủng được xác định S. aureus được
giữ trong Glycerol 20% và bảo quản
ở -70
o
C cho đến ngày thực hiện
nghiên cứu làm kháng sinh đồ hàng
loạt.
Để thực hiện kháng sinh đồ hàng
loạt, các chủng S. aureus bảo quản ở
-70
o
C được cấy phân lập lại trên môi

trường thạch máu cừu ủ 35
o
C qua
đêm để có các khúm đặc trưng. Sau
đó chọn các khúm đặc trưng để thực
hiện kháng sinh đồ phương pháp
khuếch tán kháng sinh trên thạch theo
các chuẩn mực của NCCLS phiên
bản 2004
(5)
. Môi trường làm kháng
sinh đồ là các đĩa thạch Mueller
Hinton tiêu chuẩn (MHA
®
, Nam
Khoa co., Ltd.). Đĩa kháng sinh làm
kháng sinh đồ có nguồn gốc từ công
ty Biorad (Mỹ). Vi khuẩn được dùng
kiểm tra chất lượng cho phương pháp
và vật liệu làm kháng sinh đồ là vi
khuẩn S. aureus ATCC 25923 do
công ty Nam Khoa cung cấp và có
nguồn gốc từ hãng BD (Mỹ). Các
hộp thạch làm kháng sinh đồ sau khi
được ủ trọn 24 giờ ở tủ ấm 35
o
C
được đọc kết quả bằng cách đo
đường kính vòng vô khuẩn bằng mm
tròn, và sau đó đối chiếu với bản tiêu

chuẩn biện luận đường kính vòng vô
khuẩn của vi khuẩn thử nghiệm là
Staphylococci theo chuẩn mực
NCCLS
(5)
.
Kết Qủa
1.Tổng số chủng S. aureus nghiên
cứu
Có tất cả 235 chủng S. aureus đáp
ứng được các tiêu chuẩn chọn vào để
được nghiên cứu. Có 73% các chủng
được phân lập từ các mẫu mủ, 13%
từ đàm, 10% từ máu, và 4% từ nước
tiểu hay các bệnh phẩm khác. Bệnh
viện có số chủng tham gia nghiên cứu
nhiều nhất là BV. Đa Khoa Đà Nẵng
với 74 chủng, kế đó là BV. Nhân Dân
Gia Định với 45 chủng, BV. Nguyễn
Tri Phương với 33 chủng, BV. An
Bình: 25 chủng, BV. Chấn Thương
Chỉnh Hình Trần Hưng Đạo: 23
chủng, BV. Nhi Đồng 1: 22 chủng,
và BV. Đa Khoa Cần Thơ: 13 chủng.
2.Tình hình S. aureus đề kháng
Methicillin
Trong 235 chủng S. aureus phân lập
được, kết quả kháng sinh đồ cho thấy
có 110 chủng kháng methicillin
(MRSA) và 125 chủng nhạy

methicillin (MSSA). Như vậy tỷ lệ
MRSA trong các chủng vi khuẩn S.
aureus nghiên cứu là 47%.
2.Tình hình S. aureus đề kháng một
số kháng sinh tiêu biểu không phải
beta-lactams
Biểu đồ 1: Tỷ lệ đề kháng một
số kháng sinh tiêu biểu
không phải beta-lactams của
MRSA so với MSSA
Tỷ lệ đề kháng một số kháng sinh
tiêu biểu không phải beta-lactams của
MRSA so với MSSA được trình bày
trên biểu đồ 1. Nhìn một cách tổng
quát trên biểu đồ, chúng ta thấy
MRSA có tỷ lệ đề kháng các kháng
sinh cao hơn MSSA. Nhìn chi tiết,
MRSA kháng rất cao với
Erythromycin (76%), Azithromycin
(88%), Gentamicin (67%),
Ciprofloxacin (65%), Cotrimoxazol
(47%), Chloramphenicol (43%), và
Levofloxacin (35%). MRSA kháng
Rifampicin ở tỷ lệ 15% và hoàn toàn
chưa kháng với Vancomycin (0%) và
Linezolid (0%). So với MSSA tỷ lệ
đề kháng các kháng sinh trên có thấp
hơn, như kháng Erythromycin và
Azithromycin là 50%, kháng
Gentamicin chỉ 19%, kháng

Ciprofloxacin chỉ 17%, kháng
Chloramphenicol 35%, và hầu như đề
kháng rất thấp với Levofloxacin
(2%), Cotrimoxazol (5%) và
Rifampicin (2%). Nghiên cứu cũng
ghi nhận chưa chủng S. aureus kháng
được Vancomycin (0%) và Linezolid
(0%).
3.Tình hình S. aureus đề kháng một
số kháng sinh beta-lactams
Linezolid
Vancomycin
Erythromycin
Gentamicin
Levofloxacin
Ciprofloxacin
Azithromycin
Cotrimoxazol
Chloramphenicol
Rifampicin
Amox./Clav.ac.
Ticarcillin./Clav.ac.
Cefuroxim
Cefepim
Penicillin
49
13
57
2
79

2
72
1
100
96
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
MRSA (110) MSSA (125)
Biểu đồ 2: Tỷ lệ đề kháng một
số kháng sinh beta-lactams
của MRSA so với MSSA
Tỷ lệ đề kháng một số kháng sinh
beta-lactams của MRSA so với
MSSA được trình bày trên biểu đồ 1.
Nhìn một cách tổng quát trên biểu đồ,
ngoại trừ tỷ lệ đề kháng của cả
MRSA và MSSA đối với penicillin
đều rất cao (100% và 96%), chúng ta
thấy MRSA có tỷ lệ đề kháng các
kháng sinh beta-lactams cao hơn
MSSA rất nhiều. Phân tích chi tiết

chúng ta thấy MRSA có tỷ lệ đề
kháng khá cao đối với các kháng sinh
Amoxicillin/clavulanic acid (49%),
Ticarcillin/clavulanic acid (57%),
Cefuroxim (79%) và Cefepim (72%);
trong khi đó thì MSSA có tỷ lệ đề
kháng các kháng sinh beta-lactams
nói trên thấp hơn rất nhiều: 13% đối
với Amoxicillin/clavulanic acid, 2%
đối với Ticarcillin/clavulanic acid và
Cefuroxim, và chỉ 1% đối với
Cefepim.
Biện Luận
1.Vấn đề phát hiện MRSA
Có nhiều phương pháp kháng sinh đồ
phát hiện S. aureus đề kháng
methicillin (MRSA), trong nghiên
cứu này chúng tôi chọn phương pháp
khuếch tán kháng sinh trong thạch và
dùng đĩa kháng sinh oxacillin 1µg vì
đây là phương pháp đơn giản nhất và
dễ dàng áp dụng được tại các phòng
thí nghiệm thường qui với điều kiện
là phải tuân thủ các chuẩn mực đã
được NCCLS qui định
(5)
vì nếu
không thì sẽ bỏ sót các trường hợp
MRSA do kiểu hình vi khuẩn dị
kháng. Tuy nhiên, nếu chỉ dựa và kết

quả vi khuẩn kháng hay nhạy đối với
oxacillin để kết luận vi khuẩn MRSA
hay MSSA thì vẫn có thể bỏ sót một
tỷ lệ MRSA trong nhóm MSSA.
Chính vì vậy, ngoài tiêu chuẩn kháng
hay nhạy với oxacillin, NCCLS còn
đưa ra phương pháp sàng lọc mecA
dựa trên đường kính vòng vô khuẩn
đối với đĩa cefoxitin và phải biện
luận vi khuẩn kháng methicillin khi
sàng lọc mecA [+] mặc dù đường
kính vô khuẩn đối với oxacillin vẫn
là đường kinh nhạy cảm
(5)
. Rất tiếc là
trong nghiên cứu này chúng tôi
không có sẵn đĩa cefoxitin, do vậy
nên chắc chắn tỷ lệ MRSA có thể sẽ
cao hơn con số 47% được phát hiện.
2.Ý nghĩa của việc phân biệt MRSA
và MSSA
NCCLS đã cho biết rằng S. aureus
kháng methicillin có nghĩa là kháng
được tất cả các β-lactam, và có thể
kháng được aminoglycosides và
macrolides
(5)
. Chính vì vậy phát hiện
kháng methicillin trên S. aureus có
thể được xem như phát hiện một

thông số chỉ điểm được vi khuẩn S.
aureus kháng đa kháng sinh. Kết quả
công trình nghiên cứu này của chúng
tôi đã cho thấy MRSA có tỷ lệ đề
kháng khá cao với aminoglycodides,
macrolides và các kháng sinh β-
lactam khác, so với MSSA thì tỷ lệ
đề kháng các kháng sinh trên thấp
hơn một cách rõ rệt. Các công trình
nghiên cứu mà chúng tôi đã thực hiện
trước đây trên tình hình đề kháng
kháng sinh của S. aureus gây nhiễm
khuẩn bệnh viện
(2)
cũng như phân lập
được từ các bệnh nhân nằm bệnh
viện
(3)
cũng cho kết quả tương tự.
Như vậy, các nhà lâm sàng hoàn toàn
có thể dựa vào kết quả đề kháng
methicillin của S. aureus để tiên đoán
là vi khuẩn đề kháng đa kháng sinh.
Chính vì ý nghĩa hữu dụng lâm sàng
của việc phân biệt S. aureus là
MRSA hay MSSA nên phòng thí
nghiệm phải nhất thiết thực hiện cho
được và chính xác kháng sinh đồ phát
hiện MRSA theo đúng các chuẩn
mực của NCCLS

(5)
.
3.Tình hình đề kháng kháng sinh của
S. aureus
Trong công trình nghiên cứu này, tỷ
lệ S. aureus đề kháng với nhiều
kháng sinh khá cao: 42% đối với
gentamicin, 63% đối với
erythromycin, 68% đối với
azithromycin, 39% đối với
ciprofloxacin, 38% đối với
cefuroxime, 30% đối với amoxicillin-
clavulanic acid, 34% đối với
cefepime, 28% đối với ticarcillin
clavulanic acid, 38% đối với
chloramphenicol, 25% đối với
cotrimoxazol, 17% đối với
levofloxacin. Vi khuẩn kháng thấp
với rifampicin: 8%. Rất may là vi
khuẩn không đề kháng với
vancomycin và linezolide là hai
kháng sinh hiện nay được xem là đặc
trị vi khuẩn S. aureus kháng
methicillin. Hầu như 100% vi khuẩn
kháng với penicillin. Số liệu ghi nhận
này gần như tương tự với số liệu mà
chúng tôi có được trong một công
trình nghiên cứu đa trung tâm về tình
hình đề kháng kháng sinh của các vi
khuẩn nhiễm trùng bệnh viện được

thực hiện vào năm 1998
(2)
: 96% đối
với penicillin, 49% đối với
methicillin, 30% đối với amoxicillin-
clav.acid, 38% đối với cefuroxim,
40% đối với gentamicin và
chloramphenicol, 13% đối với
cotrimoxazol và 11% đối với
rifampicin. Trong công trình nghiên
cứu này chúng tôi cũng không phát
hiện được vi khuẩn kháng
vancomycin. Như vậy nhìn chung, có
thể nói rằng hiện nay tình hình S.
aureus nhạy cảm kháng sinh là khá
thấp, lý do chính là do tỷ lệ khá cao
vi khuẩn là MRSA, và chính vì tỷ lệ
cao MRSA này đã làm cho tỷ lệ đề
kháng nhiều kháng sinh khác cũng
khá cao. Chúng tôi có thể minh
chứng nhận xét này qua một nghiên
cứu tổng hết tình hình đề kháng
kháng sinh của các vi khuẩn phân lập
thường qui tại phòng thí nghiệm vi
sinh của bệnh viện Nguyễn Tri
Phương trong năm 2003-2004
(4)
: do
tỷ lệ MRSA đến 79%, nên tỷ lệ S.
aureus đề kháng các kháng sinh khác

cũng cao hơn hai công trình nghiên
cứu mà chúng tôi đã thực hiện: 71%
đối với erythromycin, 77% đối với
gentamicin, 56% đối với
cotrimoxazol, 54% đối với
ciprofloxacin. Sở dĩ S. aureus kháng
methicillin thường kéo theo sự đề
kháng các kháng sinh khác là vì cơ
chế đề kháng của S. aureus đối với
methicillin là biến đổi protein bám
penicillin (PBP) chỉ do một gen qui
định (mecA) và kháng thuốc kiểu này
là kháng thuốc một cấp, nghĩa là một
khi đã đề kháng được methicillin thì
vi khuẩn đề kháng được tất cả các
kháng sinh β-lactam và có thể kháng
các kháng sinh khác nữa
(6)
. So sánh
với các tình hình đề kháng kháng
sinh của S. aureus trên thế giới,
chúng tôi cho rằng dù tỷ lệ đề kháng
có khác nhau, nhưng nhìn chung là số
liệu của công trình ngiên cứu của
chúng tôi không khác biệt mấy so với
các nghiên cứu khác: như S. aureus
kháng methicillin tại Đài Loan
(7)
đến
60%, tại Tây Ban Nha là 62%, và kéo

theo sự đề kháng khá nhiều kháng
sinh khác
(8)
.
Kết luận
Linezolide là một kháng sinh thuộc
một nhóm kháng sinh tương đối mới:
oxazolidinones
(9,10,11)
. Cơ chế tác động
là ức chế sự tổng hợp protein trên vi
khuẩn, và phổ kháng khuẩn chủ yếu
là trên vi khuẩn Gram [+], và được
coi là thuốc đặc trị cho MRSA và
Enterococci kháng vancomycin
(9,10,11)
.
Linezolide được đưa vào lâm sàng sử
dụng từ năm 2001
(12)
. Cho đến nay đã
có rất nhiều công trình nghiên cứu in-
vitro
(13,14,15,16,17)
và in-vivo
(18,19,20)
để
phát hiện sự đề kháng của
Staphylococci cũng như Enterococci
đối với linezolide, nhưng tất cả đều

cho thấy rằng linezolide là một kháng
sinh rất hữu hiệu trong áp dụng điều
trị các tình trạng nhiễm trùng khác
nhau do Staphylococci và
Enterococci, và cho đền nay 100% vi
khuẩn thử nghiệm đều nhạy cảm với
linezolide. Công trình nghiên cứu này
của chúng tôi cũng cho thấy S.
aureus hoàn toàn không đề kháng với
linezolide và với vancomycin. Chính
vì vậy, chúng tôi hoàn toàn tin tưởng
rằng linezlide sẽ mang đến thêm một
chọn lựa nữa cho các nhà lâm sàng
để điều trị các trường hợp nhiễm
trùng do S. aureus kháng methicillin,
một nhiễm trùng mà trước đây các
nhà lâm sàng chỉ có một chọn lựa
duy nhất để điều trị, đó là
vancomycin hay teicoplanin.
Tài liệu tham khảo
1.Song J.H. Surveillance of
antimicrobial resistance – Strategic
plan in Asia. WPCID 2004
2.Van P.H. Kết quả nghiên cứu đa
trung tâm về tình hình đề kháng
kháng sinh của các vi khuẩn nhiễm
trùng bệnh viện. Đề tài được BMS tài
trợ năm 1998.
3.Ninh N.T. và Van P. H. Khảo sát tình
hình đề kháng kháng sinh của các tác

nhân nhiễm trùng phân lập tại BV.
Nguyễn Tri Phương từ tháng 2 năm
2003 đến tháng 10 năm 2004. Sắp in
2005.
4.Song JH et al. The emergence of
hetero VISA in Asia. Antimicrob
Agents Chemother. In press, 2005
5.NCCLS. Performance Standards for
Antimicrobial susceptibility testing;
Fourteenth Informational
Supplement. M100-S14 Vol. 24 No.
1. 2004
6.Van P.H. Kháng sinh – Cơ chế tác
động và cơ chế đề kháng. Bài Giảng
Cử Nhân Kỹ Thuật Y Khoa. 2005.
7.McDonald LC, Lauderdale TL, Shiau
YR, Chen PC, Lai JF, Wang HY, Ho
M; TSAR Participating Hospitals.
The status of antimicrobial resistance
in Taiwan among Gram-positive
pathogens: the Taiwan Surveillance
of Antimicrobial Resistance (TSAR)
programme, 2000. Int J Antimicrob
Agents. 2004 Apr;23(4):362-70.
8.Cuevas O, Cercenado E, Vindel A,
Guinea J, Sanchez-Conde M,
Sanchez-Somolinos M, Bouza E.
Evolution of the antimicrobial
resistance of Staphylococcus spp. in
Spain: five nationwide prevalence

studies, 1986 to 2002. Antimicrob
Agents Chemother. 2004
Nov;48(11):4240-5.
9. Bozdogan B, Appelbaum PC.
Oxazolidinones: activity, mode of
action, and mechanism of resistance.
Int J Antimicrob Agents. 2004
Feb;23(2):113-9.
10. Narang M, Gomber S. Linezolid.
Indian Pediatr. 2004
Nov;41(11):1129-32.
11. Meka VG, Gold HS.
Antimicrobial resistance to linezolid.
Clin Infect Dis. 2004 Oct
1;39(7):1010-5. Epub 2004 Sep 10.
12. Ertek M, Yazgi H, Aktas E,
Ayyildiz A, Parlak M. Sensitivity of
methicillin resistant staphylococci to
linezolid and some other
antimicrobial agents. Mikrobiyol Bul.
2003 Oct;37(4):235-40.
13. Poiata A, Tuchilus C, Badicut I,
Grigore L, Buiuc D.
In vitro susceptibility of
staphylococci to linezolid and other
antimicrobial agents. Roum Arch
Microbiol Immunol. 2002 Oct-
Dec;61(4):293-9.
14. Muller-Serieys C, Drugeon HB,
Etienne J, Lascols C, Leclercq R,

Nguyen J, Soussy CJ. Activity of
linezolid against Gram-positive cocci
isolated in French hospitals as
determined by three in-vitro
susceptibility testing methods. Clin
Microbiol Infect. 2004
Mar;10(3):242-6.
15. Jevitt LA, Smith AJ, Williams
PP, Raney PM, McGowan JE Jr, Ten
over FC. In vitro activities of
Daptomycin, Linezolid, and
Quinupristin-Dalfopristin against a
challenge panel of Staphylococci and
Enterococci, including vancomycin-
intermediate staphylococcus aureus
and vancomycin-resistant
Enterococcus faecium. Microb Drug
Resist. 2003 Winter;9(4):389-93.
16. Tunger A, Aydemir S, Uluer S,
Cilli F. In vitro activity of linezolid &
quinupristin/dalfopristin against
Gram-positive cocci. Indian J Med
Res. 2004 Dec;120(6):546-52.
17. El-Azizi M, Rao S,
Kanchanapoom T, Khardori N. In
vitro activity of vancomycin,
quinupristin/dalfopristin, and
linezolid against intact and disrupted
biofilms of staphylococci. Ann Clin
Microbiol Antimicrob. 2005 Jan

7;4(1):2.
18. Miletin J, Melichar J, Janota J,
Mikolagova B, Jedlickova A, Kucera
J, Cunat V, Stranak Z. The first
experience with linezolide in
treatment of nosocomial septic
condition in premature neonates.
Ceska Gynekol. 2004 Dec;69 Suppl
1:102-4.
19. Bassetti M, Vitale F, Melica G,
Righi E, Di Biagio A, Molfetta L,
Pipino F, Cruciani M, Bassetti D.
Linezolid in the treatment of Gram-
positive prosthetic joint infections. J
Antimicrob Chemother. 2005
Mar;55(3):387-90. Epub 2005 Feb
10.
20. Rao N, Ziran BH, Hall RA,
Santa ER. Successful treatment of
chronic bone and joint infections
with oral linezolid. Clin Orthop Relat
Res. 2004 Oct;(427):67-71.