NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ KHÁNG GAD Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHÔNG THỪA CÂN, BÉO PHÌ

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC
NGUYỄN THỊ THU MAI
NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
KHÔNG THỪA CÂN, BÉO PHÌ
LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
HUẾ - 2010
2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC
NGUYỄN THỊ THU MAI
NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
KHÔNG THỪA CÂN, BÉO PHÌ
LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
CHUYÊN NGÀNH: NỘI - NỘI TIẾT
Mã số: CK 62 72 20 15
Người hướng dẫn khoa học
PGS. TS. TRẦN HỮU DÀNG
HUẾ - 2010
3
L i c m nờ ả ơ
Tôi xin bày t lòng chân thành v i:ỏ ớ
Ban Giám hi u, Phòng Đào t o Sau đ i h c, B môn N iệ ạ ạ ọ ộ ộ
Tr ng Đ i h c Y D c Hu cùng các Th y Cô trong Bườ ạ ọ ượ ế ầ ộ
môn đã t o đi u ki n thu n l i và t n tình h ng d n tôiạ ề ệ ậ ợ ậ ướ ẫ
trong quá trình h c t p và hoàn thành lu n án này.ọ ậ ậ

Bác Sĩ Nguy n H u Tùng, T ng giám đ c B nh vi n Hoànễ ữ ổ ố ệ ệ
M , Ban Giám đ c B nh vi n Hoàn M , Phòng K ho ch T ngỹ ố ệ ệ ỹ ế ạ ổ
h p B nh vi n Hoàn M và t p th nhân viên Khoa n i, n iợ ệ ệ ỹ ậ ể ộ ộ
ti t, phòng xét nghi m B nh vi n Hoàn M đã t o đi u ki nế ệ ệ ệ ỹ ạ ề ệ
giúp đ tôi trong quá trình nghiên c u và thu th p s li u.ỡ ứ ậ ố ệ
Đ c bi t tôi xin bày t lòng bi t n sâu s c đ n PGS.TSặ ệ ỏ ế ơ ắ ế
Tr n H u Dàng, Hi u phó Tr ng Đ i h c Y D c Hu ,ầ ữ ệ ườ ạ ọ ượ ế
ng i th y đã h t lòng d y d , truy n th ki n th c, tr cườ ầ ế ạ ỗ ề ụ ế ứ ự
ti p h ng d n và khuy n khích đ ng viên tôi trong quáế ướ ẫ ế ộ
trình h c t p nghiên c u và th c hi n lu n án.ọ ậ ứ ự ệ ậ
Sau cùng, tôi xin dành tình c m yêu th ng và bi t nả ươ ế ơ
đ n gia đình, nh ng ng i thân, b n bè và đ ng nghi p đãế ữ ườ ạ ồ ệ
đ ng viên khích l , sát cánh và gieo ni m tin cho tôi trongộ ệ ề
su t nh ng năm tháng nghiên c u h c hành.ố ữ ứ ọ
Hu , tháng 9/2010ế
Nguy n Th Thu Maiễ ị
4
5
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả ghi trong luận văn là trung thực, chính xác và chưa
từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nếu có gì sai sót tôi xin
hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận văn
Nguyễn Thị Thu Mai
6
KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ADA : American Diabetes Association
( Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)
BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

Bn : Bệnh nhân.
CT : Cholesterol total (cholesterol toàn phần)
DIPP : Diabetes Prediction and Prevention Project
DS : Dân số.
ĐTĐ : Đái tháo đường
ELISA : Enzyme- Linked- ImmunoSorbent Assay
FPG : Fasting plasma glucose (glucose huyết tương lúc đói).
GAD : Glutamic acid decarboxylase
GADA : Glutamic acid decarboxylase autoantibodies
(Kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase)
HA : Huyết áp
HATT : Huyết áp tâm thu.
HATTr : Huyết áp tâm trương
HDL-c : High Density lipoprotein- cholesterol
(cholesterol của lipoprotein có tỉ trọng cao)
IA-2A : Protein-tyrosine phosphatase autoantibodies
(Kháng thể kháng protein-tyrosine phosphatase)
IAA : Insulin autoantibodies (Kháng thể kháng insulin).
ICA : Islet cell autoantibodies (Kháng thể kháng đảo tụy.
IDF : International Diabetes Federation
(Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới)
IVGTT : Intravenous glucose tolerance test
(xét nghiệm dung nạp glucose đường tĩnh mạch)
LADA : Latent autoimmune diabetes in adults
7
LDL-c : Low Density lipoprotein- cholesterol
(cholesterol của lipoprotein có tỉ trọng thấp)
MODY : Maturity onset diabetes of the young
NCEP ATP- III : National Cholesterol Education Program
(chương trình giáo dục cholesterol quốc gia )

Adult Treatment Panel III
(Bảng điều trị dành cho người lớn qui ước số III)
UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study
WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
8
MỤC LỤC
Trang
KÝ HIỆU VIẾT TẮT 6
ĐẶT VẤN ĐỀ 16
Chương 118
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 18
1.1. SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 18
1.2. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THEO WHO 2005
19
Năm 1965 WHO đã thiết lập ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường 19
Năm 1985 WHO đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường. Chẩn đoán
là đái tháo đường khi bệnh nhân có một trong ba tiêu chuẩn sau [79]: 19
1.3. PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THEO WHO 2002 20
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 1 VÀ 2 22
1.4.2. Đái tháo đường típ 2 24
1.6. KHÁNG THỂ KHÁNG GAD 31
1.8. CÁC XÉT NGHIỆM TỰ MIỄN KHÁC TRONG BỆNH ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG 35
1.9. CHUẨN HÓA CÁC XÉT NGHIỆM ĐỊNH LƯỢNG CÁC TỰ KHÁNG
THỂ TỰ MIỄN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 38
Chương 243
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.3. CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 44

2.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN LADA [31], [55] 53
9
Có nhiều tác giả đưa ra nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường típ
LADA khác nhau. Có tác giả chỉ cần có xuất hiện một trong các tự kháng
thể: như kháng thể kháng Glutamic acid decarboxylase, kháng thể kháng đảo
tụy, kháng thể kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường tuổi trưởng thành là
chẩn đoán đái tháo đường típ LADA. 53
Nhưng có một số tác giả khác đưa thêm tiêu chuẩn thời gian đáp ứng thuốc
viên hạ glucose máu vào tiêu chuẩn chẩn đoán. 53
Trong nghiên cứu của chúng tôi chẩn đoán đái tháo đường típ LADA khi
bệnh nhân thỏa đủ 3 tiêu chuẩn sau: 53
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU 54
Chương 355
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN CÓ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
DƯƠNG TÍNH 64
3.3. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN CÓ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
ÂM TÍNH 68
3.4. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG GIỮA HAI
NHÓM KHÁNG THỂ KHÁNG GAD DƯƠNG TÍNH VÀ ÂM TÍNH 71
3.5. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG GIỮA HAI
NHÓM CÓ ĐIỀU TRỊ INSULIN VÀ KHÔNG ĐIỀU TRỊ INSULIN 75
Chương 477
BÀN LUẬN 77
4.1. KHÁNG THỂ KHÁNG GAD 78
4.1.1 Nồng độ kháng thể kháng GAD 78
4.2. TỶ LỆ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD VÀ TUỔI 82
4.3. TỶ LỆ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD DƯƠNG TÍNH VÀ GIỚI TÍNH
83

10
4.4. TIỀN SỬ GIA ĐÌNH ĐTĐ TÍP 2 VÀ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
DƯƠNG TÍNH 83
4.5. BMI Ở HAI NHÓM KHÁNG THỂ KHÁNG GAD DƯƠNG TÍNH VÀ
ÂM TÍNH 84
4.6. TỶ LỆ DÙNG INSULIN Ở NHÓM KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
DƯƠNG TÍNH 84
4.8. CÁC BỆNH TỰ MIỄN KHÁC VÀ KHÁNG THỂ KHÁNG GAD
DƯƠNG TÍNH 87
4.9. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở NHÓM KHÁNG
THỂ KHÁNG GAD DƯƠNG TÍNH 88
4.10. KHÁNG THỂ KHÁNG GAD DƯƠNG TÍNH VÀ ĐTĐ TÍP LADA 94
KẾT LUẬN 99
KIẾN NGHỊ 101
TÀI LIỆU THAM KHẢO 102
Nguyễn Thị Thu Mai 115
PHỤ LỤC
11
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Biểu đồ 1.1. Tiến triển mất khối lượng tế bào beta trong diễn tiến tự nhiên
của đái tháo đường típ 1[76] 24
Biểu đồ 1.2. Yếu tố bệnh sinh làm suy giảm tiết insuline 26
trong ĐTĐ típ 2 [28] 26
Biểu đồ 1.3. Sự phân bố theo tỉ lệ % của ĐTĐ típ 1 và típ 2 theo tuổi [33]. 27
Ở độ tuổi 35 tần suất ĐTĐ típ 2 gia tăng rõ rệt. Phần lớn tất cả các trường
hợp LADA đều ở độ tuổi trên 35. 27
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tầm soát LADA [51]
29
Bảng 1.1. So sánh các đặc điểm của LADA, đái tháo đường típ 1 và đái tháo

đường típ 2 [36] 30
Sơ đồ 1.2. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 [23] 31
Bảng 1.2. Đặc điểm GAD65 và GAD67 ở người 32
36
Biểu đồ 1.4. Sơ đồ ELISA trực tiếp và ELISA capture [66]. 36
Bảng 1.3. Các điều cần biết về các xét nghiệm tự kháng thể [29] 38
40
Biểu đồ 1.5. Các tự kháng thể xuất hiện vào lúc chẩn đoán ĐTĐ típ 1 [84] 40
Bảng 1.4. Tỷ lệ dương tính của các kháng thể tự miễn ở bệnh nhân đái tháo
đường típ 1[61] 40
Bảng 2.1. Phân loại BMI [75] 45
Bảng 2.2. Phân loại tăng huyết áp [4] 47
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì và nhóm chứng
theo nhóm tuổi 55
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì và nhóm chứng56
theo giới tính 56
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì theo tuổi 57
phát hiện bệnh ĐTĐ 57
12
Bảng 3.4. Tiền sử về bệnh tự miễn của mẫu nghiên cứu 57
Bảng 3.5. Tiền sử gia đình về bệnh ĐTĐ típ 2 của mẫu nghiên cứu 58
Biểu đồ 3.1. Tiền sử gia đình về bệnh ĐTĐ típ 2 của mẫu nghiên cứu 58
Bảng 3.6. Đánh giá thời gian đáp ứng thuốc viên của nhóm nghiên cứu 59
60
Biểu đồ 3.2. Nồng độ kháng thể kháng GAD ở 30 trường hợp 60
trong nhóm chứng 60
Nhận xét: Trong nhóm chứng nồng độ trung bình của kháng thể kháng GAD là
0,32 ± 0,23 U/ ml 60
Bảng 3.7. Phần trăm tích lũy theo nồng độ kháng thể kháng GAD của nhóm
chứng 60

Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính trong nhóm chứng là 0% với ngưỡng
xác định dương tính là nồng độ kháng thể kháng GAD > 1,05 U/ ml.
61
Bảng 3.8. Nồng độ kháng thể kháng GAD (U/ml) 62
Bảng 3.9. Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính trong mẫu nghiên cứu 62
Bảng 3.10. Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ
không thừa cân, béo phì mới phát hiện 62
Bảng 3.11. Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ
không thừa cân, béo phì đã biết trước 63
Bảng 3.12. Phân bố kháng thể kháng GAD dương tính theo tuổi 63
Bảng 3.13. Tỷ lệ ĐTĐ típ LADA trong mẫu nghiên cứu 64
Bảng 3.14. Phân bố bệnh nhân kháng thể kháng GAD dương tính 64
theo nhóm tuổi 64
Bảng 3.15. Phân bố bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính theo nhóm
tuổi phát hiện bệnh 65
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ nhóm kháng thể kháng GAD dương tính theo giới tính 67
Bảng 3.16. Tiền sử về bệnh tự miễn của nhóm kháng thể kháng GAD dương
tính 67
Bảng 3.18. Phân bố bệnh nhân kháng thể kháng GAD âm tính theo nhóm tuổi68
Bảng 3.19. Phân bố bệnh nhân kháng thể kháng GAD âm tính 69
13
theo nhóm tuổi phát hiện bệnh 69
Bảng 3.20: Tiền sử về bệnh tự miễn của nhóm kháng thể kháng GAD âm tính70
Bảng 3.21. Tiền sử về bệnh ĐTĐ típ 2 của nhóm kháng thể kháng GAD âm tính
70
Bảng 3.22. So sánh lâm sàng giữa hai nhóm kháng thể kháng GAD dương tính
và âm tính 71
Biểu đồ 3.8. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm kháng thể kháng GAD âm
tính và dương tính 72
73

Biểu đồ 3.9. Phân bố theo nhóm tuổi phát hiện ĐTĐ của nhóm kháng thể
kháng GAD âm tính và dương tính 73
Bảng 3.23. So sánh cận lâm sàng hai nhóm kháng thể kháng GAD 74
dương tính và âm tính 74
Bảng 3.24. So sánh nhóm tuổi giữa hai nhóm có và không điều trị insulin 75
75
Biểu đồ 3.10. Biểu đồ dạng đường cong so sánh nhóm tuổi ở hai nhóm có .75
và không có điều trị insulin 75
Bảng 3.25. So sánh lâm sàng hai nhóm có và không điều trị insulin 75
Bảng 3.26. So sánh cận lâm sàng hai nhóm có và không điều trị insulin 76
Bảng 4.3. So sánh kết quả nghiên cứu với tác giả khác 91
Bảng 4.4. So sánh kết quả nghiên cứu với tác giả khác 92
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 1.1. Tiến triển mất khối lượng tế bào beta trong diễn tiến tự nhiên
của đái tháo đường típ 1 9
Biểu đồ 1.2. Yếu tố bệnh sinh làm suy giảm tiết insulin trong ĐTĐ típ 2 11
Biểu đồ 1.3. Sự phân bố theo tỷ lệ % của ĐTĐ típ 1 và típ 2 theo tuổi 12
Biểu đồ 1.4. Sơ đồ ELISA trực tiếp và ELISA capture 21
Biểu đồ 1.5. Các tự kháng thể xuất hiện vào lúc chẩn đoán ĐTĐ típ 1 25
Biểu đồ 3.1. Tiền sử gia đình về bệnh ĐTĐ típ 2 của mẫu nghiên cứu 43
14
Biểu đồ 3.2. Nồng độ kháng thể kháng GAD ở 30 trường hợp trong
nhóm chứng ………………………………………………………… 45
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm kháng thể kháng GAD
dương tính 50
Biểu đồ 3.4. Phân bố theo nhóm tuổi phát hiện đái tháo đường 51
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ nhóm kháng thể kháng GAD dương tính theo giới tính 52
Biểu đồ 3.6. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm kháng thể kháng GAD
âm tính 54

Biểu đồ 3.7. Phân bố theo nhóm tuổi phát hiện đái tháo đường của nhóm
có kháng thể kháng GAD âm tính 55
Biểu đồ 3.8. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm kháng thể kháng GAD
âm tính 57
Biểu đồ 3.9. Phân bố theo nhóm tuổi phát hiện ĐTĐ của nhóm kháng thể
kháng GAD âm tính và dương tính 58
Biểu đồ 3.10.: Biểu đồ dạng đường cong so sánh nhóm tuổi ở hai nhóm có
và không có điều trị insulin 60
15
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tầm soát LADA 14
Sơ đồ 1.2. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 16
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ chẩn đoán đái tháo đường tự miễn 25
16
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện nay là một trong những bệnh nội tiết-chuyển
hoá rất phổ biến trên thế giới với tốc độ phát triển bệnh tăng rất nhanh, là một
trong ba bệnh phát triển nhanh nhất toàn cầu (ung thư, tim mạch, đái tháo
đường) [5], đặc biệt trong những năm gần đây tăng nhanh theo tốc độ phát triển
của nền kinh tế xã hội [1] .
Đồng thời, về phương diện kinh tế -xã hội, ĐTĐ là một gánh nặng cho
xã hội, việc điều trị và chăm sóc rất tốn kém và phức tạp [1], [2].
Nhiều dữ liệu nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy đặc điểm lâm sàng của
bệnh nhân ĐTĐ ở Châu Á, Châu Phi và Ấn Độ khác với phương tây. Đây là đề
tài đã được đưa ra trong hội thảo quốc tế về các loại bệnh đái tháo đường riêng
biệt cho vùng nhiệt đới được tổ chức tại Cuttack, Ấn Độ vào năm 1995. Với sự
tham gia của 60 đại biểu đến từ các nước Ấn Độ, Bangladesh,Trung Quốc,
Ethiopia và các quan sát viên đến từ Châu Âu và Châu Mỹ [58]. Nhiều bệnh
nhân ĐTĐ típ 2 tại các vùng nhiệt đới là không béo phì. Tại Ấn Độ 80% bệnh

nhân ĐTĐ típ 2 là không béo phì, mặc khác ở các nước phương tây 60-80%
bệnh nhân ĐTĐ típ 2 là béo phì. Lal H. B. và cộng sự [39] vào năm 1968 đã
lưu ý hình thái lâm sàng khác của ĐTĐ thì thấy có đến 25,9% bệnh nhân ĐTĐ
lớn tuổi có thể trạng gầy (lean-NIDDM). Các nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy
ĐTĐ típ 2 có thể trạng gầy chiếm 11- 25%, và nhiều bệnh nhân ĐTĐ típ 2 gầy
vắng mặt các chỉ điểm phá hủy miễn dịch tế bào beta tuyến tụy [25].
Theo UKPDS, nghiên cứu ĐTĐ típ 2 sau 6 năm theo dõi điều trị có 30%
bệnh nhân dùng sulfonylureas và 22% bệnh nhân dùng metformin chuyển sang
cần dùng insulin, điều này liên quan đến sự suy nhanh chóng chức năng tế bào
β tuyến tụy do giảm khối lượng tế bào beta, nhiễm độc glucose, nhiễm độc
lipid, lắng đọng amyloid trong tuyến tụy hay có cơ chế bệnh sinh qua trung gian
miễn dịch với sự hiện diện của kháng thể kháng đảo tụy (ICA) và kháng thể
kháng GAD (Glutamic acid decarboxylase).
17
Kháng thể kháng GAD được mô tả vào thập niên 1990. Độ nhạy chẩn
đoán cao nhất của kháng thể kháng GAD là vào lúc bắt đầu xuất hiện dấu hiệu
lâm sàng của bệnh đái tháo đường típ 1 khoảng 70-80% [14], [30], [60], [70].
Độ đặc hiệu của kháng thể kháng GAD là khoảng 99% vì kháng thể này chỉ
xuất hiện 1- 2% ở người khỏe mạnh [8], [34], [50], [71]. Tuy nhiên một tỷ lệ
“bệnh nhân ĐTĐ típ 2’’ lại xuất hiện kháng thể kháng GAD và nhiều bệnh
nhân “ĐTĐ típ 2” lại không thể điều trị bằng thuốc hạ glucose máu uống mà
phải chuyển sang dùng insulin, có phải đây là những bệnh nhân ĐTĐ típ LADA
mà không được chẩn đoán. Trong nghiên cứu UKPDS 70 [27] theo dõi 4545
bệnh nhân mới được chẩn đoán là ĐTĐ típ 2 trong thời gian 10 năm thì có
11,6% dương tính với ít nhất một kháng thể ICA, kháng thể kháng GAD, IA-
2A.
Tần suất bệnh nhân bị ĐTĐ típ LADA rất dao động trong các nghiên cứu
quần thể từ 2,8% đến 22,3%. Trong một nghiên cứu lớn UKPDS thì tần suất
ĐTĐ típ LADA là 10% [69]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh
nhân ĐTĐ LADA có BMI thấp hơn ĐTĐ típ 2, hay nói cách khác LADA

thường chẩn đoán nhầm với bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không béo phì.
Ở Việt Nam trong thực hành chúng tôi nhận thấy khá nhiều bệnh nhân
ĐTĐ lớn tuổi thuộc dạng gầy. Hiện tại ở nước ta việc xác định thể ĐTĐ LADA
chưa được chú trọng, đặc biệt bệnh nhân ĐTĐ lớn tuổi và không béo phì.
Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân
ĐTĐ không thừa cân, béo phì” với hai mục tiêu:
1. Xác định nồng độ kháng thể kháng GAD và tỷ lệ có kháng thể kháng GAD
dương tính ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì tuổi ≥ 35.
2. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và điều trị giữa hai nhóm bệnh
nhân ĐTĐ có và không có kháng thể kháng GAD. Qua đó xác định ĐTĐ típ
LADA.
18
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (1998): “Đái tháo đường là bệnh
thuộc nhóm nội tiết, biểu hiện bằng sự tăng glucose máu do tổn thương tiết
insulin, hoạt động insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính của đái tháo
đường sẽ gây rối loạn chức năng hay suy nhiều cơ quan như: mắt, thận, thần
kinh, tim và mạch máu” [5], [6], [7].
Theo WHO (1999): “ Đái tháo đường là một tình trạng rối loạn chuyển
hóa đa nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu mạn tính với
các rối loạn chuyển hóa carbonhydrate, mỡ và protein do hậu quả của khiếm
khuyết tiết insulin, khiếm khuyết tác dụng insulin hoặc cả hai” [78].
Trong y văn cổ, đái tháo đường đã được đề cập cách đây hơn 2000 năm.
Khoảng 600 năm trước Công nguyên, hai thầy thuốc người Ấn Độ là Chakrata
và Susruto nhận xét đái tháo đường không phải là một rối loạn bệnh lý đơn
thuần. Hai ông đã chia đái tháo đường làm hai loại: đái tháo đường khởi phát ở
người trẻ và khởi phát ở người cao tuổi. Tiếp sau đó, có rất nhiều cách phân loại
khác nhau. Mặc dù vậy, đa số các phân loại trong y văn cổ được các chuyên gia

về đái tháo đường ngày nay gọi là đái tháo đường phụ thuộc insulin [3].
Năm 1875, Bouchardat lần đầu tiên chia đái tháo đường thành hai típ: đái
tháo đường thể gầy và đái tháo đường thể béo [2], [6].
Năm 1921, Banting và Best cùng các cộng sự đã nhận giải Nobel y học
về công trình nghiên cứu phân lập insulin từ tụy [2], [6].
Năm 1936, Himsworth đưa ra đề nghị phân loại đái tháo đường thành hai
típ dựa vào triệu chứng lâm sàng và kết quả điều trị: đái tháo đường nhạy cảm
insulin và đái tháo đường không phụ thuộc insulin [2], [6].
19
Năm 1951, Bornstin và Lawrence dựa trên phương pháp định lượng
insulin máu bằng kỹ thuật RIA (Radioimmuno Assay) đã chia đái tháo đường
thành hai típ: đái tháo đường típ 1 (giảm insulin máu) và đái tháo đường típ 2
(insulin máu bình thường hay cao) [2], [6].
Năm 1976, Gudworth đã chia đái tháo đường thành hai típ: đái tháo
đường típ 1 và đái tháo đường típ 2 dựa trên thời điểm khởi phát bệnh, nồng độ
insulin máu và phương pháp điều trị.
Năm 1980, WHO đã xếp loại đái tháo đường thành: đái tháo đường típ 1
(phụ thuộc insulin), đái tháo đường típ 2 (không phụ thuộc insulin) và các típ
khác gồm đái tháo đường với một số thương tổn và hội chứng [3], [5], [6], [78].
Đến năm 1985, chính WHO nhận thấy sự sắp xếp loại đái tháo đường
năm 1980 nói chung được chấp nhận nhưng từ đó có một số bình luận và đề
nghị hữu ích được đặt ra. Do đó, để giúp chẩn đoán và điều trị có kết quả tốt,
WHO đã đưa ra xếp loại mới: ĐTĐ phụ thuộc insulin, ĐTĐ không phụ thuộc
insulin có béo phì hoặc không béo phì, ĐTĐ liên quan với tình trạng suy dinh
dưỡng, ĐTĐ khác (ĐTĐ do bệnh lý tuyến tụy, hormon, do thuốc hoặc chuyển
hóa, bất thường về insulin hay thụ thể,…) [79].
Năm 1999 WHO đã đưa ra xếp loại mới ĐTĐ dựa trên triệu chứng lâm
sàng và bệnh nguyên: ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2, ĐTĐ đặc thù khác và ĐTĐ thai kỳ
[78].
Năm 2002 WHO cùng với nhóm Dữ liệu Đái tháo đường Quốc gia của

Mỹ (National Diabetes Data Group USA) đã đưa ra xếp loại đái tháo đường
mới chủ yếu dựa trên bệnh nguyên của đái tháo đường [80].
1.2. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THEO WHO 2005
Năm 1965 WHO đã thiết lập ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường.
Năm 1985 WHO đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường. Chẩn
đoán là đái tháo đường khi bệnh nhân có một trong ba tiêu chuẩn sau [79]:
20
Có triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu bao gồm: tiểu nhiều, uống
nhiều, khát nước, sụt cân không giải thích được, cộng với nồng độ glucose
huyết tương bất kỳ trong ngày ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).
Hoặc glucose huyết tương lúc đói (sau 8 giờ nhịn đói) ≥ 140 mg/dl
(≥ 7,8 mmol/l) sau hơn một lần thử.
Hoặc glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 200 mg/dl
(≥ 11,1mmol/l).
Đến năm 1999 WHO đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán mới của bệnh đái
tháo đường là hạ thấp giá trị chẩn đoán của glucose huyết tương lúc đói từ ≥
140 mg/dl (7,8 mmol/l) còn ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l), tiêu chuẩn glucose huyết
tương bất kỳ và glucose huyết tương 2 giờ sau khi uống 75g glucose không thay
đổi. Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng nguy cơ bệnh mạch máu nhỏ ở những
người có nồng độ glucose huyết tương lúc đói ≥ 126 mg/dl (7mmol/l) và tăng
nguy cơ bệnh mạch máu lớn ở những người có glucose huyết tương lúc đói <
140 mg/dl (7,8 mmol/l) [78].
Tháng 11 năm 2005 WHO cùng với IDF đã xem xét lại và cập nhật tiêu
chuẩn mới chẩn đoán ĐTĐ [77]. Vẫn duy trì tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như cũ
glucose huyết tương lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) và glucose huyết tương 2
giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 200 mg/ dl (11,1 mmol/l). Xét nghiệm dung nạp
glucose uống nên được duy trì như 1 xét nghiệm chẩn đoán đối với những bệnh
nhân có glucose huyết tương lúc đói từ 110 – 125 mg/dl (6,1- 6,9 mmol/l) vì
nếu dùng glucose huyết tương lúc đói đơn độc làm tiêu chuẩn chẩn đoán thì có
khoảng 30% bệnh nhân ĐTĐ không được chẩn đoán. Nên chẩn đoán giảm

glucose huyết tương lúc đói duy trì ở ngưỡng 110 mg/dl (6,1 mmol/l). HbA1c
không được xem là xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ [77].
Ngoài ra năm 2010 ADA có đưa thêm HbA1c ≥ 6,5% vào tiêu chuẩn
chẩn đoán ĐTĐ [9].
1.3. PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THEO WHO 2002
21
1.3.1. Đái tháo đường típ 1: (thương tổn tế bào beta thường dẫn đến thiếu
insulin tuyệt đối)
- ĐTĐ típ 1 tự miễn: trước đây gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin, ĐTĐ típ 1,
ĐTĐ xảy ra ở người trẻ. Bệnh có đặc điểm tổn thương tế bào do tự miễn với
các tự kháng thể, như tự kháng thể kháng tế bào đảo (ICA), tự kháng thể kháng
insulin (IAA), tự kháng thể kháng GAD, tự kháng thể kháng tyrosine
phosphatase và một số tự kháng thể khác [80].
Thương tổn tế bào beta có thể nhanh hay chậm tùy trường hợp, thường nhanh
đối vối trẻ em, chậm đối với người lớn, một số trường hợp bệnh nhân có thể xuất
hiện đầu tiên với nhiễm toan ceton, có khi một phần đảo tụy vẫn còn hoạt động (ở
người lớn) đủ để không xảy ra toan ceton trong nhiều năm [3], [6]
Về thể trọng, bệnh thường gầy, nhưng cá biệt cũng có người tăng trọng.
Bệnh có xu hướng đi kèm với các bệnh tự miễn khác như: Basedow,
Hashimoto, Addison, bạch biến, thiếu máu ác tính [3], [5], [6].
- ĐTĐ típ 1 vô căn: thiếu insulin tuyệt đối dễ dẫn đến toan ceton nhưng
không có bằng chứng bệnh tự miễn, chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ trong ĐTĐ típ 1,
thường gặp ở người Châu Phi, Châu Á, có tính di truyền mạnh [3], [80].
1.3.2. Đái tháo đường típ 2: (từ dạng đề kháng insulin là chủ yếu với thiếu
insulin tương đối cho đến dạng chủ yếu do kém tiết insulin với đề kháng insulin)
ĐTĐ típ 2 trước đây gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ xuất hiện
ở người lớn tuổi, bệnh có đặc trưng do đề kháng insulin kèm thiếu insulin tương
đối. Phần lớn bệnh nhân bị béo phì, bản thân béo phì, nhất là béo phì dạng nam
thường gây đề kháng insulin. Bệnh hiếm khi bị toan ceton ngoại trừ trường hợp
bị stress hoặc các bệnh kèm như nhiễm trùng, ĐTĐ típ 2 thường không được

chẩn đoán nhiều năm trước đó do biểu hiện lâm sàng kín đáo, tuy nhiên ngay
trong giai đoạn này bệnh đã có những nguy cơ biến chứng mạch máu, có khi
bệnh được chẩn đoán trong bối cảnh xuất hiện biến chứng hoặc qua điều tra cơ
bản ĐTĐ [3], [6], [80].
1.3.3. Các típ đái tháo đường đặc thù khác.
22
Theo WHO 2000 [80] các típ đái tháo đường đặc thù khác bao gồm:
- Khiếm khuyết chức năng tế bào beta do di truyền
-Khiếm khuyết tác dụng insulin do di truyền
-Bệnh lý tụy ngoại tiết
-Các bệnh nội tiết
-Do thuốc, hóa chất
-Nhiễm trùng
-ĐTĐ hiếm gặp
-Các hội chứng di truyền khác
1.3.4. Đái tháo đường thai kỳ (Gestational diabetes mellitus)
ĐTĐ thai kỳ là sự giảm dung nạp glucose hoặc ĐTĐ được phát hiện lần
đầu trong lúc mang thai [80].
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 1 VÀ 2
1.4.1. Đái tháo đường típ 1
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ típ1 vẫn còn chưa được hiểu
biết đầy đủ.
1.4.1.1. Yếu tố môi trường
Theo Nhóm Quốc tế Nghiên cứu Dịch tể Đái tháo đường (Diabetes
Epidemiology Research International Group) nguyên nhân sự gia tăng 2,5 lần tỷ
lệ đái tháo đường trong 3 thập kỷ trước đây ở Phần Lan thì 60% có thể được
giải thích là do yếu tố môi trường.
Nhiễm virus là một trong số yếu tố chủ yếu góp phần sinh bệnh ĐTĐ
típ1. Giả thuyết cho là virus gây nên hoặc làm gia tăng quá trình miễn dịch tự
miễn trong tế bào beta thông qua nhiều cơ chế như là gây độc trực tiếp (tiêu diệt

tế bào beta), hình thành kháng nguyên mới, tương đồng về cấu trúc phân tử,
giao thoa với hệ thống miễn dịch, hoặc bộc lộ phức hợp hòa hợp mô MHC (The
major histocompatbility complex) thông qua các chất trung gian như interferon,
cytokin… Quan sát thấy sự gia tăng tỷ lệ ĐTĐ ở người trẻ do biến chứng của
nhiễm virus rubella bẩm sinh. Cũng đã có ghi nhận gia tăng tỷ lệ ĐTĐ típ 1 bốn
năm sau dịch quai bị. Cytomegalovirus cũng được cho là nguyên nhân gây
23
ĐTĐ típ 1 ở những trẻ em bị nhiễm Cytomegalovirus bẩm sinh. Có nghiên cứu
cho thấy rằng nhiễm enterovirus ở mẹ trong thời kỳ mang thai có liên quan đến
sự xuất hiện ĐTĐ típ 1 về sau ở con [57].
Chế độ ăn: Sữa bò được nghi ngờ là nguyên nhân ĐTĐ típ 1 trong nhiều
thập kỷ qua. Borch-Johnsen và cộng sự báo cáo kết quả nghiên cứu dịch tể học
lần đầu tiên vào 1984 cho rằng thời gian bú sữa mẹ ngắn là yếu tố nguy cơ cho
ĐTĐ típ 1, nhiều báo cáo sau này cũng khẳng định sự liên quan đó. Việc cho trẻ
bú sữa bò nhiều hơn là bú sữa mẹ có liên quan đến tần suất ĐTĐ típ 1 được
chứng minh hổ trợ bởi kết quả thực nghiệm ở chuột. Các nghiên cứu khác cũng
cho thấy ở trẻ ĐTĐ típ 1 mới chẩn đoán có gia tăng kháng thể chống lại sữa bò
[57].
Nhiễm trùng không đặc hiệu và stress: Các nghiên cứu bệnh chứng tại
Thụy Điển cho thấy có sự liên quan số lần nhiễm trùng nhiều năm trước khi
khởi phát triệu chứng lâm sàng ĐTĐ và nguy cơ của bệnh [57]. Có nghiên cứu
cho thấy các stress tâm lý trong quá khứ thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1
hơn trong nhóm chứng [57].
1.4.1.2. Đặc điểm di truyền trong đái tháo đường típ 1
Thân nhân của bệnh nhân ĐTĐ típ1 có nguy cơ bị ĐTĐ chứng tỏ có
khuynh hướng di truyền bị bệnh. Tuy nhiên đa số bệnh nhân có chỉ điểm của
gen ĐTĐ típ 1 khi bị nhiễm virus hoặc có tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu
trong môi trường cũng không bị bệnh ĐTĐ. Nghiên cứu các anh em sinh đôi
cùng trứng, tỷ lệ hai người cùng bị ĐTĐ típ 1 là 30-40%, điều đó chứng tỏ ảnh
hưởng di truyền không phải là tuyệt đối.

Gen nhạy cảm chính của ĐTĐ típ 1 ở vùng HLA trên nhánh ngắn của
nhiễm sắc thể số 6. Polymorphism của phức hợp HLA quyết định 40-50% nguy
cơ di truyền bị ĐTĐ típ 1. Vùng này có chứa gen mã hóa các phân tử của nhóm
phù hợp mô lớp II, có nhiệm vụ trình diện các kháng nguyên cho tế bào lympho
T hỗ trợ để khởi đầu cho đáp ứng miễn dịch.
24
Biểu đồ 1.1. Tiến triển mất khối lượng tế bào beta trong diễn tiến tự nhiên của
đái tháo đường típ 1[76]
1.4.2. Đái tháo đường típ 2
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ típ 2 là do đề kháng insulin và rối loạn trong
sự tiết insulin. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 gầy thì giảm tiết insulin là chính và
ngược lại ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 béo phì thì yếu tố khiếm khuyết chính là tình
trạng đề kháng insulin. Tuy

nhiên khi bệnh ĐTĐ típ 2 xuất hiện trên lâm sàng
thì các rối loạn đều đã hiện diện nên muốn khảo sát yếu tố nào ưu thế phải
nghiên cứu từ giai đoạn tiền lâm sàng. Hiện nay chưa có nghiên cứu hoàn chỉnh
về vấn đề này.
Sự duy trì glucose máu hằng định tùy thuộc vào 3 yếu tố: sự tiết insulin, sự
thu nạp insulin ở mô ngoại vi, ức chế sự sản xuất insulin từ gan và ruột.
Có sự tăng tiết insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nhưng insulin được tiết ra
chậm so với mức glucose máu. Nếu glucose máu tiếp tục tăng cao thì đáp ứng
tiết insulin sẽ không đủ.
Tình trạng đề kháng insulin: sự chuyển hóa insulin (sự nhạy cảm với
insulin) giảm trong một số tình trạng sinh lý và bệnh lý như béo phì, thai nghén,
bị bệnh cấp tính, ĐTĐ típ 2. Tuy nhiên khó xác định vai trò sự giảm độ nhạy
25
cảm với insulin hay còn gọi là sự đề kháng insulin trong nguyên nhân của ĐTĐ
típ 2. Đó là do trong thực tế khó đo lường sự đề kháng insulin, ngoài ra sự đề
kháng insulin không hằng định trên cùng một bệnh nhân, có thể có sự đề kháng

insulin khác nhau ở mô gan và mô ngoại vi. Sự thay đổi chuyển hóa do ĐTĐ
gây ra (nhiễm độc glucose) có thể góp phần vào mức độ đề kháng insulin.
Nếu sự sản xuất glucose từ gan, sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi hay sự
sử dụng glucose ở các cơ quan mà bị rối loạn đều có thể là nguyên nhân của
tình trạng đề kháng insulin.
Các tác giả Thụy Điển và Mỹ đã chứng minh acid béo tự do ở nồng độ
sinh lý ức chế mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng vòng bụng với sự gia
tăng huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa làm giảm thu nạp insulin ở gan
làm tăng acid béo. Ngoài ra sự tăng acid béo tự do cũng kích thích quá trình
tăng sinh glucose tại gan, quá trình này liên quan đến sự tăng glucose máu và đề
kháng insulin.
Sự đề kháng insulin tại mô là yếu tố bệnh sinh quan trọng trong ĐTĐ típ 2.
Sự khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể insulin sẽ góp phần gây đề
kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.
Yếu tố di truyền ảnh hưởng lên ĐTĐ típ 2 rất mạnh. Tỷ lệ anh em sinh
đôi cùng trứng bị ĐTĐ típ 2 là 90-100%. Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có liên quan
trực hệ cùng bị ĐTĐ.
Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ típ 2 khác nhau giữa các chủng tộc.
Tỷ lệ bệnh ĐTĐ típ 2 thay đổi tùy vùng trên thế giới và trong một nước,
tỷ lệ giữa các vùng cũng khác nhau: giữa nông thôn và thành thị.
Béo phì và thiếu vận động là 2 yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tỷ lệ
bệnh ĐTĐ típ 2 ở dân thành thị cao. Ngoài ra tình trạng béo phì vùng bụng có
liên quan mật thiết đến tình trạng đề kháng insulin và ĐTĐ típ 2.