Nghiên cứu các biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công ở bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI



PHM TH HOI THU



NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG
TRONG GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO



LUN VN THC S Y HC




H NI -2011
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI



PHM TH HOI THU



NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG

TRONG GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO

CHUYấN NGNH: NHI KHOA
M S : 60.72.16

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS: BI NGC LAN


H NI - 2011
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi
đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và
các cơ quan liên quan.
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, tôi xin bày tỏ lòng
biết ơn sâu sắc tới:
Tiến sỹ Bùi Ngọc Lan, Trưởng khoa ung bướu Bệnh viện Nhi Trung
ương, người cô đã hết lòng tận tình chỉ bảo và cung cấp cho tôi những kiến
thức, phương pháp nghiên cứu khoa học quý báu giúp tôi thực hiện và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cương và luận văn.
Ban giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo sau đại học trường Đại học Y
Hà Nội.
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo trong Bộ môn Nhi trường Đại học Y
Hà Nội.
Ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp, phòng tổ chức cán bộ và khoa

Nhi tổng hợp Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa ung bướu và các khoa
phòng Bệnh viện Nhi Trung ương.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao
học Nhi khóa 18 đã luôn luôn sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi vô cùng biết ơn chồng, con cùng những người thân yêu trong gia đình
đã giúp đỡ động viên tôi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn.
Trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.

Phạm Thị Hoài Thu
Lêi cam ®oan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả số
liệu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ
công trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.

Phạm Thị Hoài Thu

DANH SÁCH BỆNH NHÂN
STT
Họ và tên
Ngàyvào viện
Mã bệnh án
1.
Vũ Việt T
07/09/2010

10197763
2.
Nguyễn Văn Nam Kh
13/09/2010
10189733
3.
Lê Thị Vân A
14/09/2010
10215299
4.
Trương Văn G
16/09/2010
10213619
5.
Lê Thu H
16/09/2010
10216458
6.
Nguyễn Quốc T
17/09/2010
10219909
7.
Đoàn Khánh L
23/09/2010
10226903
8.
Lù Bình H
28/09/2010
10226079
9.

Vy Thu H
29/09/2010
10218915
10.
Nguyễn Hữu H
04/10/2010
10230252
11.
Ngo M
05/10/2010
10245378
12.
Bùi Văn C
07/10/2010
10238909
13.
Bùi Thu H
12/10/2010
10214570
14.
Nguyễn Việt T
12/10/2010
08087483
15.
Vũ Đức H
12/10/2010
10244190
16.
Lê Tiến A
15/10/2010

10243919
17.
Nguyễn Văn H
17/10/2010
10246181
18.
Nguyễn Phương L
20/10/2010
08196273
19.
Nguyễn Đình Tùng L
25/10/2010
10261211
20.
Phạm Huy A
08/11/2010
10267864
21.
Lã Bảo Ch
13/11/2010
10124526
22.
Nguyễn Thị Quỳnh Ch
24/11/2010
10281658
23.
Bùi Ngọc A
24/11/2010
10277781
24.

Lê Minh S
29/11/2010
10335186
25.
Nguyễn Minh T
03/12/2010
10131143
26.
Vũ Minh B
07/12/2010
09276993
27.
Lê Đức T
16/12/2010
10032396
28.
Nguyễn Trung Đ
20/12/2010
10133296
29.
Nguyễn Đăng H
20/12/2010
10301600
30.
Nguyễn Trí Th
22/12/2010
10309284
31.
Nguyễn Viết Th
23/12/2010

10316428
32.
Nguyễn Tuyết Ng
28/12/2010
10309825
33.
Trần Như H
29/12/2010
10315450
34.
Nguyễn Minh Th
4/11/2011
10227181
35.
Trần Sách C
17/01/2011
10325141
36.
Phạm Thị Khánh L
20/01/2011
10321184
37.
Hoàng Thị Ng
21/01/2011
10273744
38.
Hoàng Minh Qu
31/01/2011
10159929
39.

Phạm Đức B
01/02/2011
09239224
40.
Nguyễn Thị Quỳnh A
09/02/2011
04035578
41.
Nguyễn Minh S
10/02/2011
07059554
42.
Nguyễn Tiến Hoàng
11/02/2011
11001601
43.
Vũ Hà A
14/02/2011
10327941
44.
Đoàn Mạnh C
16/02/2011
11014045
45.
Vũ Công Th
25/02/2011
11814491
46.
Phạm Duy D
25/02/2011

11017048
47.
Phan Trần Ngọc B
02/03/2011
11029639
48.
Vũ Văn Ch
02/03/2011
11027421
49.
Trần Tất D
04/03/2011
10328623
50.
Đỗ Hoài Th
04/03/2011
11325356
51.
Nguyễn Văn T
07/03/2011
10296396
52.
Hoàng Duy V
08/03/2011
10193461
53.
Hoàng Thị Ph
09/03/2011
11013109
54.

Phạm Bảo L
09/03/2011
10328051
55.
Vũ Thị Anh Th
09/03/2011
10335526
56.
An Thu H
10/03/2011
11064131
57.
Nguyễn Hồng S
11/03/2011
10336931
58.
Nguyễn Như Q
15/03/2011
10313082
59.
Dương Thị Thúy Q
16/03/2011
11482351
60.
Lê Văn T
16/03/2011
11945326
61.
Hoàng Minh Đ
17/03/2011

07075255
62.
Bùi Đức D
21/03/2011
11900907
63.
Phạm Thế Đ
30/03/2011
1150747
64.
Bùi Tiến S
01/04/2011
11957324
65.
Bùi Ngọc A
05/04/2011
11031456
66.
Chu Diệu U
14/04/2011
10326020
67.
Lê Hương G
15/04/2011
09167803
68.
Nguyễn Văn H
15/04/2011
11057193
69.

Trần Mạnh C
20/04/2011
11066649
70.
Phạm Trọng Đ
20/04/2011
11072320
71.
Phan Xuân B
20/04/2011
11063966
72.
Phạm Thị Ngọc H
25/04/2011
11896546
73.
Đỗ Hoàng Hải Y
05/05/2011
08014816
74.
Lê Thị Thanh H
09/05/2011
11978443
75.
Vũ Đức Th
16/05/2011
11852472
76.
Tô Thị Hồng Nh
18/05/2011

11042528
77.
Nguyễn Đình A
20/05/2011
11099456
78.
Đinh Diễm Q
07/06/2011
05106680
79.
Nguyễn Lâm Giang
07/06/2011
11818648
80.
Bùi Văn H
10/06/2011
11116330
81.
Lê Minh Ch
15/06/2011
11130362
82.
Lý Văn H
01/07/2011
10264482
83.
Phạm Quỳnh Ch
05/07/2011
09120714
84.

Lại Nguyễn Hoàng Anh V
06/07/2011
11153120
85.
Vũ Thị D
06/07/2011
11152015
86.
Nguyễn Thị Y
19/07/2011
11030808
87.
Trần Đình Th
31/07/2011
11969567
88.
Nguyễn Đình H
03/08/2011
11164698
89.
Nguyễn Trường S
15/08/2011
09154634
90.
Bùi Ngọc Th
16/08/2011
11186334
91.
Vũ Thị Minh Ph
16/08/2011

11181570
92.
Nguyễn Tuấn Kh
18/08/2011
11175188
93.
Nguyễn Tuấn V
23/08/2011
11186505
94.
Đặng Nguyễn Phương H
30/08/2011
11172053
95.
Nguyễn Đại H
08/09/2011
11204268
96.
Lò Ngọc M
08/09/2011
11177369
97.
Mai Văn Đ
02/12/2011
10273257

XÁC NHẬN CỦA PHÒNG KHTH
XÁC NHẬN CỦA THẦY HƯỚNG
DẪN KHOA HỌC

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp là bệnh tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu dòng tủy hay
lympho. Đây là bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các
bệnh ác tính trong nhi khoa [6]. Căn cứ vào nguồn gốc tế bào, lơxêmi cấp
đƣợc phân ra thành hai loại lơxêmi cấp dòng lympho và lơxêmi cấp dòng tuỷ.
Phần lớn lơxêmi cấp trẻ em là lơxêmi cấp dòng lympho.
Trƣớc những năm 60, tỷ lệ sống của bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho
dƣới 1% [58]. Gần đây nhờ sự hiểu biết sâu sắc về bệnh, sự ra đời của nhiều
hóa chất mới cùng với việc nghiên cứu các phác đồ hóa trị liệu đã cải thiện
đáng kể hiệu quả điều trị: hơn 95% bệnh nhi đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn
công, giảm tỷ lệ tử vong, thời gian sống kéo dài. Tuy nhiên vẫn còn một số lý
do khiến điều trị thất bại liên quan đến nhiễm trùng, xuất huyết, thiếu máu, tác
dụng phụ và độc tính của hóa trị liệu [3], [7].
Bệnh nhi bị bệnh ung thƣ nói chung và lơxêmi cấp nói riêng thƣờng bị
suy giảm miễn dịch do bệnh và do điều trị hóa chất. Do đó, nhiễm trùng là
một trong những biến chứng thƣờng gặp nhất đồng thời cũng là nguyên nhân
chính gây tử vong ở trẻ mắc bệnh lơxêmi cấp. Vì vậy, công tác phòng chống
và điều trị các bệnh nhiễm trùng là rất quan trọng trong việc theo dõi và điều
trị bệnh lơxêmi cấp.
Tại các nƣớc Bắc Âu, theo Christensen MS và cs (2005), nghiên cứu
1652 trẻ lơxêmi cấp dƣới 15 tuổi, có 19 trẻ tử vong trong giai đoạn tấn công
(1%) và nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong [27]. Theo Zajac
Spychala Olga và cs (2009), ở Ba Lan tỷ lệ nhiễm trùng gặp trong giai đoạn
điều trị tấn công của bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho là 40% [66].

2
Tại Việt Nam, theo Bùi Ngọc Lan nghiên cứu 98 trẻ bị ALL nguy cơ
không cao thì trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử
vong ở giai đoạn tấn công là 12% chủ yếu do nhiễm trùng [11].
Nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhân điều trị lơxêmi cấp
không phải là mới, đã có sự thay đổi lớn về tác nhân gây nhiễm trùng và vị trí
nhiễm trùng ở hai thập kỷ gần đây. Trực khuẩn Gr(-) đang ngày càng giảm và
cầu khuẩn Gr(+) và nấm đang tăng ngày càng nhanh [47],[63]. Năm 2004,
theo các nghiên cứu của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thƣ Châu âu
(EORTC) đã chứng minh, mô hình vi sinh vật phân lập đƣợc thay đổi gần nhƣ
2-3năm/lần [45].
Vì vậy, để có những hiểu biết cập nhật hơn về tình trạng nhiễm trùng ở
bệnh nhi điều trị lơxêmi cấp dòng lympho, góp phần giúp các bác sỹ lâm sàng
có định hƣớng sớm về loại vi khuẩn gây bệnh, từ đó có thể sử dụng kháng
sinh sớm và có hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài ”Nghiên cứu các biến
chứng nhiễm trùng trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công ở bệnh nhi lơxêmi
cấp dòng lympho’’ với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu các biến chứng nhiễm trùng ở trẻ em bị lơxêmi cấp dòng
lympho trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan với nhiễm trùng trong giai đoạn
hóa trị liệu tấn công.

3
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. LƠXÊMI CẤP DÕNG LYMPHO
1.1.1. Vài nét lịch sử
- Năm 1847, Rudolf Virchow, nhà y học ngƣời Đức lần đầu tiên quan
sát đƣợc những bệnh nhân tăng đáng kể các tế bào màu trắng.
- Năm 1857, Friederich mô tả một trƣờng hợp lơxêmi cấp đầu tiên trên
lâm sàng.
- Năm 1868, Neumann tìm thấy những thay đổi của tủy xƣơng trong
một ca lơxêmi và 10 năm sau chính ông xác định rằng lơxêmi là bệnh của tủy
xƣơng [21].
- Năm 1889, Ebstein là ngƣời đầu tiên đã sử dụng thuật ngữ lơxêmi cấp
và phân biệt về lâm sàng giữa lơxêmi kinh dòng hạt và lơxêmi cấp dòng tủy
- Năm 1947, trƣờng hợp trẻ lơxêmi cấp dòng lympho đầu tiên đạt lui
bệnh hoàn toàn nhờ công của Faber và cộng sự [63].
- Những năm 60 và 70 nhiều hóa chất chống ung thƣ đƣợc bổ sung giúp
cho tỷ lệ bệnh nhi đạt lui bệnh 24-70% [46].
- Đến năm 1976 nhóm hợp tác FAB đã đƣa ra những tiêu chuẩn phân
loại lơxêmi cấp dựa vào hình thái và hóa học tế bào, bảng phân loại này đƣợc
bổ sung liên tiếp và đƣợc sử dụng cho đến nay.
- Ở Việt Nam, từ những năm 90 tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng đã áp dụng
điều trị đa hóa trị liệu. Theo Nguyễn Công Khanh (1999), tỷ lệ trẻ em bị lơxêmi
cấp dòng lympho lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công là 93.6% [7].


4
1.1.2. Chẩn đoán xác định
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh lơxêmi cấp là hậu quả của sự tăng

sinh các nguyên bào (blast) gây lấn át các dòng tế bào tủy bình thƣờng và
xâm nhập vào các hệ thống cơ quan.
Chẩn đoán lơxêmi cấp dòng lympho chủ yếu dựa vào chọc hút tủy xƣơng
Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp dòng lympho khi trong tủy xƣơng tế bào
lymphoblast chiếm >25%.
1.1.3. Phân loại ALL
Phân loại hình thái theo FAB ( French-American-British)
Hình thái tế bào
L1
L2
L3
Kích thƣớc tế bào
Tế bào nhỏ
chiếm đa số
Lớn, kích thƣớc
không đều
Lớn, không đều
Chất nhiễm sắc ở
nhân
Đồng nhất ở mọi
tế bào
Thay đổi, không
đồng nhât
Mảnh, lốm đốm,
đồng nhất
Hình dáng nhân
Đều, đôi khi có
khe, lõm vào
Không đều, có
khe, lõm vào

Đều, hình bầu
dục và tròn
Hạt nhân
Không thấy, hay
nhỏ, kín đáo
Một hay nhiều, to
Một hay nhiều,
hình túi, lồi lên
Khối lƣợng bào
tƣơng
ít
Thay đổi, thƣờng
lớn vừa
Tƣơng đối lớn
Bào tƣơng ƣa bazơ
Nhẹ hay vừa, ít
khi đậm
Thay đổi, một số
đậm
Rất đậm
Không bào trong
bào tƣơng
Thay đổi
Thay đổi
Nhiều




5

Phân loại ALL theo miễn dịch tế bào
Căn cứ vào đặc điểm dấu ấn miễn dịch phát triển tế bào là tế bào B hay
tế bào T, ngƣời ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu với kiểu hình miễn dịch để
phân loại. Các kháng thể lựa chọn phải có ít nhất kháng thể đặc hiệu với một
dấu ấn đặc hiệu cao nhất cho từng dòng tế bào [6].
Ví dụ: + CD19 cho dòng tế bào B
+ CD7 cho dòng tế bào T
+ CD79a ở bào tƣơng cho tế bào tiền B sớm
+ CD3 ở bào tƣơng cho dòng tế bào T
Phân bố kiểu hình miễn dịch của bệnh lơxêmi cấp dòng lympho nhƣ sau :
- ALL tế bào tiền B tới 80% các trƣờng hợp ALL
- ALL tế bào B trƣởng thành chiếm 1-2% các trƣờng hợp ALL
- ALL tế bào T chiếm 15-20% các trƣờng hợp ALL
Các đặc trưng về di truyền tế bào và phân tử của bệnh lơxêmi cấp
Các bất thƣờng về di truyền tế bào có ý nghĩa trong tiên lƣợng bệnh
Các bất thƣờng bao gồm rối loạn số lƣợng, cấu trúc hoặc cả hai. Hầu
hết lơxêmi cấp dòng lympho thƣờng gặp lƣỡng bội và đa bội thể. Bất thƣờng
về cấu trúc thƣờng gặp nhất là chuyển đoạn.
Phân loại ALL theo nhóm nguy cơ
Tiêu chuẩn phân loại ALL theo nhóm nguy cơ thƣờng:
- Tuổi: 1-9 tuổi.
- Số lƣợng BC ban đầu: < 50G/l.
Đây là hai tiêu chuẩn chính. Ngoài ra còn dựa vào
- Kiểu hình miễn dịch
- Chỉ số DNA (>1,16)
- Di truyền tế bào
- Đáp ứng sớm với điều trị tấn công.
Tiêu chuẩn phân loại ALL theo nhóm nguy cơ cao :
Những bệnh nhân không ở nhóm nguy cơ thƣờng.

6
1.1.4. Điều trị: Bao gồm điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ
Tất cả các phác đồ hiện đại điều trị lơxêmi cấp trẻ em đều bao gồm các
giai đoạn :
- Điều trị tấn công để đạt lui bệnh hoàn toàn
- Điều trị củng cố
- Điều trị duy trì tạm thời
- Điều trị tái tấn công
- Điều trị duy trì
Phòng thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng trong tất cả các giai đoạn.
Tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng đang áp dụng phác đồ CCG-1991 cho
nhóm nguy cơ thƣờng, CCG-1961 cho nhóm nguy cơ cao của lơxêmi cấp
dòng tế bào tiền B và ANZCCSG Study VII cho lơxêmi cấp dòng tế bào T.
Điều trị tấn công [6].
Mục đích của điều trị tấn công là nhằm đạt lui bệnh hoàn toàn.
Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn.
- Không còn các triệu chứng của bệnh trên lâm sàng.
- Hình ảnh máu ngoại biên bình thƣờng, số lƣợng bạch cầu tối
thiểu là 0,5G/l, tiểu cầu 75G/l, hemoglobin 12g/l, không còn tế
bào blast.
- Tế bào tuỷ xƣơng bình thƣờng, số lƣợng tế bào dòng bạch cầu
hạt và dòng hồng cầu bình thƣờng, đủ mẫu tiểu cầu, tế bào blast
< 5%, không còn hình ảnh bệnh lơxêmi.
Phác đồ điều trị tấn công
Tuỳ theo phân loại bệnh là nguy cơ thƣờng hay nguy cơ cao mà bệnh
nhân đƣợc nhận những phác đồ điều trị tấn công khác nhau.


7

Phác đồ CCG-1991 điều trị ALL trẻ em nhóm nguy cơ thường tế bào tiền B:
Điều trị tấn công - 1 tháng (Induction)
- Dexamethason 6mg/m
2
/ngày, uống ngày 0-27
- Vincristin 1,5mg/m
2
/ngày, tiêm TM chậm, ngày 0,7,14,21
(liều tối đa 2mg)
- L-Asparaginase 6000UI/m
2
/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ 2,4,6
trong tuần (mũi đầu tiên đƣợc tiêm vào ngày 2 - 4 của hoá trị liệu)
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 0,7,14*,21*,28
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-<3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
(*: Chỉ cho bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc mới chẩn đoán)
Phác đồ điều trị tăng cường ALL tế bào tiền B, nguy cơ không cao nhưng áp
dụng với những trường hợp tuỷ xương ngày 14 có biểu hiện không thuận lợi
(tế bào blast > 25% tế bào tủy hoặc di truyền tế bào không thuận lợi). Tiếp tục
điều trị tấn công từ ngày 14 đến ngày 35.
- Dexamethason 6mg/m
2
/ngày, uống ngày 14-28
- Vincristin 1,5mg/m
2
/ngày, tiêm TM chậm ngày 14, 21
(liều tối đa 2mg)
- Daunomycin 25mg/m
2
/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày 14

- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 21, 28*, 35**
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-< 3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
( *: Chỉ bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc chẩn đoán nhận liều ngày 28)
(**: Bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ không nhận liều ngày 35)
Phác đồ CCG-1961 điều trị ALL trẻ em nhóm nguy cơ cao tế bào tiền B:
- Dexamethason 6mg/m
2
/ngày, uống ngày 0-28
- Vincristin 1,5mg/m
2
/ngày, tiêm TM chậm ngày 0,7,14,21
(liều tối đa 2mg)


8
- L-Asparaginase 6000UI/m
2
/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày
thứ 2,4,6 trong tuần (mũi đầu tiên đƣợc tiêm vào ngày 2-4 của
hoá trị liệu)
- Daunomycin 25mg/m
2
/ngày, truyền TM ngày 0,7,14,21
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 0,7,14*,28
liều: 1 - < 2 tuổi: 8mg, 2- <3 tuổi: 10mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
(*: Chỉ cho bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc mới chẩn đoán)
Phác đồ ANZCCSG Study VII điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tế bào T:
Điều trị tấn công - 5 tuần.
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống, ngày 1,15
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-< 3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg

- Vincristin 1,5mg/m
2
/ngày, tiêm TM chậm, ngày 1,8,15,22
(liều tối đa 2mg)
- Daunomycin 25mg/m
2
/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày
1,8,15,22
- L-Asparaginase 6000UI/m
2
/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày
thứ 2,4,6 trong tuần (mũi đầu tiên đƣợc tiêm vào ngày 2-4 của hoá
trị liệu).
- Prednisolon 40mg/m
2
/ngày, uống, ngày 1-28, sau đó giảm liều
dần từ ngày 29- 35
Điều trị sau tấn công:
Sau điều trị tấn công, bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn nhƣng vẫn còn
mang tế bào ác tính. Do đó, cần phải tiếp tục điều trị để đạt lui bệnh lâu dài và
phòng ngừa tái phát.
Kế tiếp giai đoạn tấn công là các giai đoạn: điều trị củng cố, duy trì
tạm thời I, tăng cƣờng muộn I, duy trì tạm thời II, tăng cƣờng muộn II và duy
trì trong 2-3 năm, tuỳ từng phác đồ cụ thể mà dùng các thuốc khác nhau.


9
Điều trị hỗ trợ
- Khi bệnh nhân có dấu hiệu thiếu máu nên truyền khối hồng cầu,
truyền khối hồng cầu để duy trì Hb> 8g/l.

- Truyền khối tiểu cầu khi bệnh nhân có xuất huyết, số lƣợng tiểu cầu
giảm < 20G/l.
- Truyền plasma tƣơi khi bệnh nhân có rối loạn đông máu không có
thiếu máu.
- Điều trị sốt CRNN có giảm BCĐNTT ngay bằng kháng sinh phổ
rộng theo kinh nghiệm.
- Nhiễm trùng có bằng chứng: Hay gặp nhƣ nhiễm trùng máu, viêm
phổi, viêm niêm mạc miệng….Tùy theo loại nhiễm trùng, kháng sinh
nhạy cảm tại bệnh viện để điều trị. Sau đó dùng thuốc theo kết quả
kháng sinh đồ.
- Kháng sinh chống nấm: Sốt giảm BCĐNTT kéo dài đã dùng kháng
sinh phổ rộng 7 ngày hoặc cấy máu có nấm dƣơng tính.
- Dự phòng nhiễm trùng: Đảm bảo chống lây chéo bệnh viện, chăm
sóc vệ sinh cá nhân, dự phòng viêm phổi do Pneumocystic carinii
bằng Bactrim, liều trimethoprim 5mg/kg/ngày, chia 2lần, 2-
3lần/tuần. Tiêm chủng khi bệnh ổn định, không tiêm vắc xin sống
giảm hoạt lực trong giai đoạn điều trị hóa chất.
- Dinh dƣỡng: Bệnh nhân thƣờng bị khó tiêu, đầy bụng hoặc viêm
ruột, do đó cần chế độ ăn giàu năng lƣợng, dễ hấp thu, đủ vitamin và
chất xơ. Nếu bệnh nhân nôn, phải dùng thuốc chống nôn.


10
Một số tác dụng không mong muốn và độc tính thường gặp do hoá trị liệu
Các tế bào bình thƣờng của cơ thể đang trong giai đoạn phân chia nhƣ tế
bào tiền thân tuỷ, tế bào biểu mô niêm mạc, tế bào nang chân tóc thƣờng vô
cùng nhạy cảm với các thuốc gây độc tế bào. Điều này giải thích sự xuất hiện
hàng loạt các độc tính ở các cơ quan chứa những tế bào này, xảy ra trong quá
trình điều trị lơxêmi cấp.
Các độc tính chia làm 2 nhóm [33]

- Tác dụng không mong muốn và độc tính cấp.
Xảy ra ngay lập tức hoặc vài ngày đến vài tuần sau điều trị, thƣờng có
phục hồi, phổ biến là ức chế tuỷ xƣơng, buồn nôn, nôn, viêm loét miệng,
nhiễm trùng, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu. Một số biến chứng ít
gặp hơn nhƣ tăng đƣờng huyết, rối loạn điện giải.
- Độc tính muộn: Xuất hiện thƣờng muộn và không hồi phục nhƣ: vô
sinh, bệnh cơ tim.
1.2. SỐT VÀ NHIỄM TRÙNG TRONG BỆNH LƠXÊMI CẤP
1.2.1. Sốt
Ở những bệnh nhân mắc lơxêmi cấp, tủy xƣơng thƣờng bị lấn át bởi tế
bào non ác tính nên không thể sản xuất đƣợc BCĐNTT, kèm theo quá trình
hóa trị liệu làm cho BCĐNTT giảm ở các mức độ khác nhau. Chẩn đoán
nhiễm trùng ở BN giảm BCĐNTT thƣờng rất khó vì bệnh nhân bị giảm
BCĐNTT không có khả năng tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ với nhiễm
trùng. Bệnh nhân giảm BCĐNTT, các hội chứng và triệu chứng nhiễm trùng
thƣờng không có hoặc nghèo nàn. Sốt trong thời gian giảm BCĐNTT có thể
chỉ ra một nhiễm trùng đe dọa tính mạng, nếu không đƣợc điều trị có thể dẫn
đến nhiễm trùng huyết thậm chí tử vong [20],[39]. Theo Rolston KVI (Mỹ)


11
năm 2004, BN có giảm BCĐNTT thƣờng không có các hội chứng và triệu
chứng nhiễm trùng do đáp ứng miễn dịch giảm. Chỉ có 8% BN có BCĐNTT
giảm nặng có triệu chứng ho có đờm mủ so với 84% BN không có giảm
BCĐNTT. Các dấu hiệu trên phim chụp phổi ở BN viêm phổi có giảm
BCĐNTT thƣờng không có biểu hiện thâm nhiễm phổi. BN viêm màng não
thƣờng không có triệu chứng hay dấu hiệu màng não. Sốt phần lớn là dấu hiệu
đầu tiên và duy nhất của nhiễm trùng [59].
Tuy nhiên có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân giảm BCĐNTT có sốt mà
không tìm thấy nhiễm trùng [20]. Sốt không tìm thấy nguyên nhân nhiễm

trùng có thể do các nguyên nhân sau [61]:
- Do bản chất của bệnh
- Do tác dụng và độc tính của thuốc
- Nhiễm trùng do virus
- Nhiễm trùng nấm
- Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng lại kháng sinh đang sử dụng
- Nhiễm trùng do vi khuẩn không bị tiêu diệt hết do nồng độ kháng
sinh trong máu và trong mô không đủ
Những nghiên cứu gần đây về biến chứng nhiễm trùng trong điều trị
lơxêmi cấp, khoảng 60% sốt do nhiễm trùng và 40% sốt không rõ nguyên
nhân [22],[26],[43],[50].
Theo Freifeld Alison G, Bow Eric J và cs (2011), không có mối liên hệ
giữa nhiễm trùng với các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm nhƣ C-reactive
protein (CRP), procalcitonin, interleukins 6 và 8 ở bệnh nhân ung thƣ có giảm
BCĐNTT [32].


12
1.2.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm trùng trong điều trị lơxêmi cấp ở trẻ em
Trên thế giới:
Tại Mỹ, theo Rubnitz (2004) 80% bệnh nhân tử vong trong điều trị ung
thƣ là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong ở trẻ ALL là 2,9%, ở trẻ bị AML là 7,6%
trong giai đoạn tấn công và giai đoạn củng cố [60].
Tại các nƣớc Bắc Âu, theo Christensen MS và cs (2005), nghiên cứu
1652 trẻ bị lơxêmi cấp dƣới 15 tuổi, có 56 trẻ tử vong (3%) trong đó 19 trẻ tử
vong trong giai đoạn tấn công (1%), 37 trẻ tử vong trong giai đoạn lui bệnh
(2%) và nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong 38 trẻ [27].
Theo Conter V và cs (2004), tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng là 3%. Có
48% bệnh nhân có nhiều hơn một cơ quan bị nhiễm trùng, 19/24 trẻ bị nhiễm
trùng xảy ra trong tuần đầu, 3/24 xảy ra trong tuần thứ 5 và 2 trẻ xảy ra trong

tuần thứ 6 của điều trị hóa chất [29].
Theo Chong CY (1998), tại Singapore thì tỷ lệ nhiễm trùng gặp 61%,
sốt không rõ nguyên nhân gặp 39%, và 48% nhiễm trùng có bằng chứng vi
khuẩn và phần lớn là do vi khuẩn Gr (-) [26].
Theo Zajac Spychala Olga (2009), tại Ba Lan thì nhiễm trùng gặp trong
giai đoạn điều trị tấn công của trẻ bị ALL là 40%, trong đó 54,2% chẩn đoán
nhiễm trùng dựa vào lâm sàng và 45,8% chẩn đoán nhiễm trùng tìm thấy vi
sinh vật [65].
Ở Việt Nam:
Theo Bùi Ngọc Lan, nghiên cứu 98 trẻ bị ALL nguy cơ không cao,
trong giai đoạn tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử vong ở giai đoạn tấn công
là 12% chủ yếu do nhiễm trùng [11].


13
1.2.3. Tác nhân nhiễm trùng
Cuối những năm 1960, 1970 và vào năm 1980, trực khuẩn Gr(-) ƣa khí
là tác nhân gây nhiễm trùng chủ yếu ở BN giảm BCĐNTT. Trong nghiên cứu
của Schimpff’s cho thấy 64% BN sốt có biểu hiện nhiễm trùng và trực khuẩn
Gr(-) chiếm tỷ lệ từ 60-80%, trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm tỷ lệ
cao nhất. Vào giữa năm 1980, mô hình vi khuẩn gây bệnh bắt đầu thay đổi,
tác nhân gây nhiễm trùng Gr(+) tăng lên, chiếm 60-70% vi khuẩn phân lập
đƣợc mà trong đó chủ yếu là cầu khuẩn Staphylococci Coagulase-negative và
S. aureus. Sự thay đổi này này xảy ra không hoàn toàn rõ ràng và có lẽ là do
nhiều yếu tố [30]:
- Thay đổi hóa trị liệu làm viêm niêm mạc nghiêm trọng hơn
- Sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm để điều trị
- Dự phòng kháng sinh phổ rộng chủ yếu với các trực khuẩn Gr(-)
Tại Nhật Bản, theo Moriguchi Naohiko và cs (2007), vi khuẩn Gr(+)
chiếm 59,2%, vi khuẩn Gr(-) chiếm 32,7%, nấm chiếm 8,2% [48]. Tại Saudi,

theo Meir Hadir M vi khuẩn Gr(+) gặp nhiều nhất chiếm 54%, sau đó vi
khuẩn Gr(-) chiếm 39% [47].
Tại Singapore, theo Chong CY và cs, vi khuẩn Gr(-) chiếm 27%, vi
khuẩn Gr(+) chiếm 22% [26].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Bùi Ngọc Lan 98 trẻ bị ALL nguy cơ
thƣờng, vi khuẩn phân lập đƣợc chủ yếu là vi khuẩn Gr(-) [11].
Các vi khuẩn Gr(-) thƣờng gặp: E.Coli, Klebsiella, Pseudomonas,
vi khuẩn Gr(+) thƣờng gặp: Staphylococcus aureus, nguyên nhân virus
thƣờng gặp trong giai đoạn điều trị tấn công của lơxêmi cấp là sởi, thủy đậu,
herpes simplex, CMV [35],[65]. Ngoài ra, nấm cũng là một trong những
nguyên nhân thƣờng gặp gây nhiễm trùng và tử vong ở bệnh nhi lơxêmi cấp
nhƣ: Candida albicans, Aspergillus [26],[37].


14
1.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ NHIỄM TRÙNG TRÊN
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP.
1.3.1. Giảm BCĐNTT
Bệnh nhân mắc bệnh cơ quan tạo máu thƣờng có những bất thƣờng
trong cơ chế miễn dịch bảo vệ cơ thể, một trong những bất thƣờng đó là giảm
BCĐNTT.
- BCĐNTT đƣợc sản xuất ra tại tủy xƣơng, từ các tế bào tiền thân và
các tế bào đầu dòng nhờ quá trình biệt hóa và trƣởng thành tế bào. BCĐNTT
trƣởng thành đƣợc dự trữ trong tủy xƣơng trƣớc khi đƣợc giải phóng vào
máu. Số lƣợng BCĐNTT thay đổi tùy theo tuổi.
- Chức năng của BCĐNTT: BCĐNTT bảo vệ cơ thể khỏi tác nhân gây
nhiễm trùng và độc tố, tiết một lƣợng lớn các yếu tố kích thích tăng trƣởng
nhƣ IL-1, có nhiều tác dụng sinh học lên việc tăng cƣờng và hoạt hóa các tế
bào có liên quan đến đáp ứng viêm, làm liền vết thƣơng, nhƣng chức năng
quan trọng hơn cả vẫn là thực bào tác nhân gây bệnh [44].

- Định nghĩa: Giảm BCĐNTT là tình trạng khi số lƣợng bạch cầu trong
máu ngoại vi dƣới 0.5G/l hoặc từ 0.5-1G/l nhƣng đang có xu hƣớng giảm
dƣới 0.5G/l và giảm nặng khi số lƣợng BCĐNTT ≤ 0,1G/l [32],[39].
- Nguyên nhân gây giảm BCĐNTT:
Do ức chế tủy xƣơng: Ở những bệnh nhân mắc bệnh lơxêmi cấp, tủy
xƣơng thƣờng bị lấn át bởi tế bào non ác tính nên không thể sản xuất đƣợc
BCĐNTT.
Do hóa chất: Những độc tính của hóa trị liệu trên cơ quan tạo máu là
những độc tính thƣờng gặp và nặng nề trong điều trị lơxêmi cấp dòng
lympho. Mặc dù cả 3 dòng tế bào máu đều bị ảnh hƣởng bởi hóa trị liệu
nhƣng ảnh hƣởng trên dòng bạch cầu là đƣợc quan tâm nhiều nhất do việc


15
giảm BCĐNTT làm tăng nguy cơ nhiễm trùng từ đó làm tăng chi phí, tăng
thời gian điều trị và nguy hiểm hơn là BN có thể tử vong [13],[51],[65].
- Ý nghĩa của giảm BCĐNTT:
Giảm BCĐNTT làm bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng bởi nhiều loại vi
khuẩn. Quá trình nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCĐNTT xảy ra nhanh
chóng và thƣờng không có những triệu chứng và hội chứng điển hình
[39],[48],[52].
Hơn 40 năm trƣớc đây, Boydey và cs đã chỉ ra mối liên hệ tích cực giữa
mức độ và thời gian giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ một bệnh nhiễm
trùng vi khuẩn đe dọa tính mạng.
Theo nghiên cứu của Boydey (1976), những BN lơxêmi cấp dành một
nửa thời gian nằm viện để điều trị nhiễm trùng khi số lƣợng BCĐNTT dƣới
1G/l hoặc thấp hơn, số ngày bị nhiễm trùng giảm đi đáng kể khi số lƣợng
BCĐNTT tăng lên [20]. Trên 60% nhiễm trùng nặng gặp ở những BN lơxêmi
cấp liên quan đến giảm BCĐNTT. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên đáng kể khi
số lƣợng BCĐNTT giảm dƣới 1G/l và biểu hiện nổi bật khi số lƣợng

BCĐNTT giảm dƣới 0.1G/l. Nhiễm trùng ở BN giảm BCĐNTT thƣờng rất
nặng vì ở BN giảm BCĐNTT cơ thể không có khả năng khu trú ổ nhiễm
trùng do đó thƣờng bị nhiễm trùng ở những cơ quan quan trọng (nhiễm trùng
huyết hoặc nhiễm trùng phổi) và nhiễm trùng nhiều nơi [48]. Tỷ lệ tử vong là
80% trong số những BN có giảm nặng dƣới 0.1G/l kéo dài trong tuần đầu tiên
của nhiễm trùng.Tuy nhiên nếu BN có thể tăng số lƣợng BCĐNTT lên trên
1G/l thì tỷ lệ tử vong sẽ giảm xuống tới 32% [20].
Bên cạnh số lƣợng BCĐNTT thì thời gian giảm bạch cầu cũng là yếu tố
ảnh hƣởng tới nhiễm trùng. Vì vậy, số lƣợng BCĐNTT giảm dƣới 1G/l trong
khoảng thời gian ngắn dƣới 1 tuần thì ít có nguy cơ nhiễm trùng hơn những
trƣờng hợp số lƣợng BCĐNTT cũng ở mức đó nhƣng kéo dài trên 4 tuần.


16
Ngƣợc lại, số lƣợng BCĐNTT giảm dƣới 0.1G/l dù chỉ trong vài ngày cũng đi
kèm với nguy cơ nhiễm khuẩn cao.Tỷ lệ số ngày bị nhiễm trùng giảm một
cách đáng kể khi số lƣợng BCĐNTT tăng . Ở bất cứ số lƣợng BCĐNTT nào
thì nhiễm trùng nặng thƣờng xảy ra trên những BN tái phát nhiều hơn những
BN điều trị lần đầu [39].
1.3.2. Thay đổi về giải phẫu
Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thể
chống lại các tác nhân gây nhiễm trùng cả bên trong và bên ngoài cơ thể.
Những BN mắc bệnh cơ quan tạo máu thƣờng có những tổn thƣơng ở hàng
rào da và niêm mạc, có thể do sự xâm nhập của tế bào ác tính hoặc là hậu quả
sau dùng hóa trị liệu, tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần hoặc những nhiễm trùng
khu trú gây tổn thƣơng niêm mạc. Những vị trí tổn thƣơng trên niêm mạc nhƣ
vậy sẽ tạo vị trí thuận lợi cho vi khuẩn cƣ trú, sinh sôi và xâm nhập vào cơ
thể. Loại vi khuẩn hay gặp tại vị trí tổn thƣơng trên da và niêm mạc sẽ phụ
thuộc vào vị trí tổn thƣơng và sự có mặt hay không các yếu tố đi kèm khác.
Ví dụ: Da bị chọc do tiêm tĩnh mạch hoặc đặt catheter sẽ tăng nguy cơ nhiễm

trùng do cầu khuẩn Gr(+), thƣờng là cầu khuẩn coagulase (-). Tuy nhiên, ở
những BN nằm viện lâu ngày hoặc những BN có số lƣợng BCĐNTT giảm
nặng hoặc đã đƣợc dùng kháng sinh phổ rộng trƣớc đó thì nhiễm trùng tại vị
trí tiêm chọc thƣờng gây ra do nhiều loại vi khuẩn.
Bình thƣờng đƣờng tiêu hóa cũng tồn tại các loại vi khuẩn ƣu khí và kị
khí. Tổn thƣơng niêm mạc đƣờng tiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do các
tác nhân gây bệnh khác nhau và đôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vi
khuẩn một lúc. Một trong những nguyên nhân gây tổn thƣơng niêm mạc
đƣờng tiêu hóa là các loại hóa chất điều trị. Bởi vì tác dụng của hóa chất
nhằm vào tất cả những tế bào có khả năng sinh sản nhanh và thƣờng xuyên
đổi mới nhƣ tế bào ung thƣ, tế bào niêm mạc đƣờng tiêu hóa, tế bào chân tóc.


17
1.3.3. Yếu tố môi trƣờng
Môi trƣờng xung quanh bệnh nhân là những nguồn vi khuẩn bên ngoài
cơ thể có thể tới cƣ trú hoặc gây ra nhiễm trùng trên BN giảm BCĐNTT. Tác
nhân gây nhiễm trùng có thể mắc phải từ ngƣời, ví dụ nhƣ BN khác hoặc
nhân viên y tế, hoặc từ môi trƣờng ví dụ nhƣ những đồ vật bị nhiễm bẩn, thức
ăn, nƣớc hoặc không khí. Bất cứ vị trí ẩm ƣớt nào trong môi trƣờng bệnh viện
cũng cung cấp một môi trƣờng màu mỡ cho sự tồn tại và nhân lên của các
trực khuẩn Gr(-), đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia. Trên 50% BN bị lơxêmi cấp trở thành ngƣời mang
Pseudomonas aeruginosa trong khi đang đƣợc điều trị trong môi trƣờng bệnh
viện. Số BN là ngƣời mang trùng tăng lên từ 25% lúc mới vào viện tới gần
50% sau 2-4 tuần điều trị. Loại vi khuẩn này đƣợc phân lập từ phân nhiều hơn
từ họng và việc có những vi khuẩn này ở trong phân càng làm tăng nguy cơ
nhiễm trùng bệnh viện.
Theo tác giả Chua MaTeresa Alcala (1995), các nghiên cứu điều tra của
Trung Quốc cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện là 8,4%. Trong một nghiên

cứu khác thì có đến 86,4% BN lơxêmi cấp mắc nhiễm trùng bệnh viện. Tuy
nhiên, sự khác biệt giữa nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng cộng đồng ở
bệnh nhân ung thƣ phân biệt khó khăn hơn những bệnh nhân khác. Ngay cả
BN không nhập viện mà chỉ thƣờng xuyên khám ở các phòng khám cũng có
nguy cơ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện [28].
Thủ thuật xâm nhập làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng cho trẻ bị ức chế
miễn dịch.Thời gian nằm viện dài và sử dụng kháng sinh rộng rãi cũng làm
gia tăng nguy cơ nhiễm trùng [57].





18
CHƢƠNG 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Gồm 97 bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán và phân loại bệnh lơxêmi cấp
dòng lympho L1, L2, chấp nhận điều trị hóa trị liệu tấn công theo phác đồ
CCG và ANZCCSG Study VII từ tháng 9/2010 đến tháng 8/2011 tại khoa
Ung bƣớu Bệnh viện Nhi Trung ƣơng.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ALL:
- Lâm sàng: Có đủ hay có một số triệu chứng trong hai hội chứng
thâm nhiễm tủy và thâm nhiễm tổ chức khác.
- Xét nghiệm: Có tế bào lymphoblast trong máu ngoại vi hoặc không
- Tủy xƣơng: ≥ 25% tế bào lymphoblast và có hiện tƣợng lấn át tủy,
đây là tiêu chuẩn quyết định chẩn đoán.
Bệnh nhân chấp nhận điều trị hóa trị liệu tấn công theo phác đồ

Tiêu chuẩn nhiễm trùng [17], [19]:
- Sốt

khi nhiệt độ ở miệng ≥ 38,3
o
C hoặc >38
o
C kéo dài trên 1h
- CRP > 6mg/l
- Có triệu chứng nhiễm trùng chỉ điểm tại các cơ quan hoặc phân lập
tác nhân gây bệnh dƣơng tính
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Lơxêmi cấp dòng lympho thể L3.
- BN bị nhiễm khuẩn trƣớc khi tiến hành điều trị theo phác đồ.
2.2. PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU.