đánh giá giá trị của các test sàng lọc trước sinh để phát hiện thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ HOA




ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC TEST SÀNG LỌC
TRƯỚC SINH ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI CÓ
BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ







LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2010
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




NGUYỄN THỊ HOA





ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC TEST SÀNG LỌC
TRƯỚC SINH ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI
CÓ BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ


CHUYÊN NGÀNH : HOÁ SINH

MÃ SỐ : 60.72.04



LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. HOÀNG THỊ NGỌC LAN







HÀ NỘI - 2010


LỜI CẢM ƠN.

Tr
ong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn ngoài sự nỗ
lực của bản thân, tôi còn ñược sự giúp ñỡ tận tình của các thầy cô, các anh
chị, các bạn ñồng nghiệp, những người thân trong gia ñình và các cơ quan có
liên quan.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS. Hoàng Thị Ngọc Lan – Cán bộ giảng dạy bộ môn Y sinh học - Di
Truyền trường Đại học Y Hà Nội - Người thầy ñã tận tâm hướng dẫn, giúp ñỡ
và cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
ñể hoàn thành luận văn này.
PGS.TS. Tạ Thành Văn - Phó hiệu trưởng trường Đại học Y Hà Nội -
Cán bộ giảng dạy bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Y Hà Nội người thầy ñã
cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại bộ môn.
Tiếp theo tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

Đảng uỷ, ban giám hiệu, phòng ñào tạo sau ñại học, bộ môn Hoá sinh
trường Đại học Y Hà Nội ñã tạo mọi ñiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
Đảng uỷ, ban giám hiệu, bộ môn Y sinh học - Di truyền trường Đại học
Y Hà Nội ñã tạo mọi ñiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu tại bộ môn.
Các thầy cô giáo trong bộ môn Hoá Sinh - Trường Đại học Y Hà Nội
ñã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập.
Các thầy, các cô và các anh chị trong bộ môn Y sinh học - Di Truyền

trường Đại học Y Hà Nội ñã giúp ñỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình thực
hiện luận văn.
Các nhà khoa học trong hội ñồng thông qua ñề cương, hội ñồng chấm
luận văn ñã cho tôi những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè ñồng nghiệp ñã luôn ñộng viên, giúp
ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu. Cảm ơn chồng con, anh em và
những người thân trong gia ñình, là nguồn cổ vũ, là chỗ dựa tinh thần vững
chắc cho tôi vượt qua những khó khăn trong thời gian học tập và nghiên cứu
ñể ñạt kết quả ngày hôm nay.
Cuối cùng con xin ñược bày tỏ lòng biết ơn và những tình cảm sâu
nặng nhất ñối với công lao sinh thành nuôi dưỡng và dạy dỗ của bố mẹ ñối
với con.
Hà Nội, ngày 13 tháng 9 năm 2010

Nguyễn Thị Hoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và
chưa từng ñược ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Tác giả

Nguyễn Thị Hoa








MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tình hình phát triển của chương trình sàng lọc trước sinh trong
những năm qua trên thế giới và ở Việt Nam. 3
1.2. Các phương pháp sàng lọc trước sinh. 5
1.2.1. Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE

3
có trong huyết
thanh mẹ 7
1.2.2. Phương pháp sử dụng tuổi mẹ ñể sàng lọc những thai phụ có nguy cơ
cao sinh con bất thường bẩm sinh 10
1.3. Phối hợp các phương pháp sàng lọc ñể phát hiện các thai có nguy
cơ cao sinh con dị tật. 13
1.3.1. Ba tháng ñầu 13
1.3.2. Ba tháng giữa 14
1.4. Các phương pháp chẩn ñoán xác ñịnh thai nhi bị một số dị tật
bẩm sinh do bất thường NST. 16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20
2.2. Địa ñiểm nghiên cứu 20
2.3. Thời gian nghiên cứu 20
2.4. Phương pháp nghiên cứu 20
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu 20
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 21
2.4.3. Cách thức nghiên cứu 21
2.4.4. Các tiêu chuẩn ñánh giá trong nghiên cứu 23
2.4.5. Đánh giá giá trị của các test sàng lọc 24
2.5. Xử lý và phân tích số liệu 26
2.6. Khía cạnh ñạo ñức của nghiên cứu 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27
3.1. Kết quả chung của test sàng lọc 27
3.1.1. Kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm triple test (test bộ ba) 27
3.1.2. Tuần thai thực hiện xét nghiệm triple test trong huyết thanh mẹ 28

3.1.3. Kết quả phân tích NST tế bào ối 29
3.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng
Down, thai hội chứng Edwards và các thai có bất thường NST
khác 31
3.2.1. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down 31
3.2.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Edwards 32
3.2.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai có bất thường NST
khác 33
3.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng
Down và thai hội chứng Edwards (ngưỡng sàng lọc MoM) 34
3.3.1. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào AFP, hCG, uE3 34
3.3.2. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào AFP, hCG, uE
3
(ngưỡng
sàng lọc MoM) 38
3.4. So sánh hiệu quả của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai
hội chứng Down và thai hội chứng Edwards dựa vào phần mềm
Prisca và dựa vào ngưỡng nồng ñộ MoM 42
3.5. Kết quả sàng lọc dựa vào yếu tố tuổi mẹ 44
3.5.1. Kết quả sàng lọc thai Down dựa vào yếu tố tuổi mẹ 44
3.5.2. Kết quả sàng lọc thai hội chứng Edwards dựa vào yếu tố tuổi mẹ 45
3.5.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down theo nguy
cơ tuổi mẹ 46
3.5.4. Giá trị kết hợp test sàng lọc với tuổi mẹ trong sàng lọc thai HC Down.47
3.6. Đối chiếu kết quả sàng lọc với kết quả phân tích NST thai 48
3.6.1. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Down 48
3.6.2. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Edwards 49
3.6.3. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai bất thường NST
khác 50

3.7. Kết quả theo dõi lâm sàng và sau sinh. 51
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52
4.1. Kết quả chung của test sàng lọc 52
4.1.1. Kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm triple test 52
4.1.2. Tuần thai ñể thực hiện xét nghiệm triple test trong huyết thanh mẹ 54
4.1.3. Kết quả phân tích NST tế bào ối 56
4.2. Đánh giá giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội
chứng Down, thai hội chứng Edwards và các thai có bất thường
NST khác 57
4.2.1. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down 57
4.2.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Edwards 59
4.2.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai có bất thường NST
khác 61
4.3. Đánh giá giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội
chứng Down, thai hội chứng Edwards (dựa vào nồng ñộ MoM)62
4.3.1. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng Down
bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE3 trong huyết thanh thai phụ dựa vào
nồng ñộ MoM 62
4.3.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng Edwards
bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
trong huyết thanh thai phụ dựa vào
nồng ñộ MoM 67
4.4. So sánh hiệu quả của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai
hội chứng Down và thai hội chứng Edwards dựa vào phần mềm
Prisca và dựa vào ngưỡng nồng ñộ MoM 70
4.5. Phân tích và ñánh giá giá trị của xét nghiệm triple test kết hợp
tuổi mẹ trong việc phát hiện một số dị tật của thai nhi do bất
thường NST. 71
4.5.1. Bàn luận về ngưỡng sàng lọc tuổi mẹ cho thai hội chứng Down, hội

chứng Edwards 71
4.5.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng Down
theo nguy cơ tuổi mẹ 72

4.5.3. Kết hợp sàng lọc trong huyết thanh mẹ và tuổi mẹ ñể phát hiện thai hội
chứng Down 73
KẾT LUẬN 78
KIẾN NGHỊ 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


AFP : Alpha-Fetoprotein
ADN: Acid deoxyrybonucleic
BVPSTƯ: Bệnh viện phụ sản Trung Ương
ĐN: Độ nhạy
DT (+): Dương tính giả
GT (+): Giá trị tiên đoán dương tính
DTBS: Dị tật bẩm sinh
DTÔTK: Dị tật ống thần kinh
FISH: Fluorescence In Situ Hybridization
(Lai tại chỗ huỳnh quang)
HC: Hội chứng
hCG : Human chorionic gonandotropin
MoM: Bội số của giá trị trung vị
NST : Nhiễm sắc thể
PAPP-A: Pregnancy – Associated Plasma Protein A.

PCR: Polymerase chain reaction
(Phương pháp nhân bản AND)
TTCĐTS: Trung tâm chẩn đoán trước sinh
uE3 : unconjugated Estriol – Estriol không liên hợp
XN: Xét nghiệm







DANH MỤC CÁC BẢNG


Bảng 1.1. Mối liên quan giữa tuổi mẹ và tần suất sinh con rối loạn NST.
11
Bảng 3.1. Kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm triple test
27
Bảng 3.2. Kết quả phân tích NST tế bào ối
29
Bảng 3.3. Kết quả phân tích NST tế bào ối
30
Bảng 3.4. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down
.31
Bảng 3.5. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Edwards
32
Bảng 3.6. Giá trị của XN triple test trong sàng lọc thai có bất thường NST
33
Bảng 3.7. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào nồng ñộ AFP

34
Bảng 3.8. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào nồng ñộ hCG
35
Bảng 3.9. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào nồng ñộ uE
3
36
Bảng 3.10. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào sự kết hợp AFP, hCG, uE
3
37
Bảng 3.11. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ AFP
38
Bảng 3.12. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ hCG
39
Bảng 3.13. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ uE
3
40
Bảng 3.14. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào sự kết hợp AFP,
hCG, uE
3
41
Bảng 3.15. Tỷ lệ phát hiện thai mắc HC Down dựa vào tuổi mẹ.
44
Bảng 3.16. Tỷ lệ phát hiện thai mắc HC Edwards dựa vào tuổi mẹ.
45
Bảng 3.17. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down
.46
Bảng 3.18. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down
.47
Bảng 3.19. Bảng ñối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC
Down

48
Bảng 3.20. Bảng ñối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC
Edwards
49
Bảng 3.21. Bảng ñối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC
bất thường NST khác
50


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ


Biểu ñồ 3.1. Tuần thai thực hiện xét nghiệm triple test 28
Biểu ñồ 3.2: So sánh hiệu quả của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai
hội chứng Down 42
Biểu ñồ 3.3: So sánh hiệu quả của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai
hội chứng Edwards 43



1

ĐẶT VẤN ĐỀ


Dị tật bẩm sinh là một trong những bất thường hay gặp ở thai nhi và
trẻ sơ sinh, nhiều nghiên cứu thống kê ñã xác ñịnh DTBS là một trong những
nguyên nhân chính gây nên tử vong và bệnh tật của trẻ trong những năm ñầu
tiên của cuộc sống. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO) dị tật bẩm
sinh chiếm khoảng 3- 4% tổng số trẻ ñược sinh ra bao gồm cả trẻ sống hoặc

trẻ chết lúc sinh [59]. Theo nghiên cứu của Phan Thị Hoan (2001) ở nhóm
dân cư thuộc 4 tỉnh ñồng bằng Sông Hồng cho thấy tỷ lệ DTBS chiếm 1.96%
dân số ñiều tra [15].
Dị tật bẩm sinh tuỳ theo mức ñộ nặng nhẹ sẽ ảnh hưởng ñến khả năng
sống, khả năng sinh hoạt bình thường, tuổi thọ và sự hoà nhập cộng ñồng của
trẻ bị dị tật. Đối với những người làm cha mẹ, sinh ra ñứa trẻ tật nguyền là nỗi
khổ ñau, là gánh nặng cả về vật chất và tinh thần. Trẻ bị dị tật bẩm sinh còn là
nỗi băn khoăn day dứt của toàn xã hội.
Các xét nghiệm sinh hoá sàng lọc cho thai phụ ở 3 tháng giữa của thai
kỳ kết hợp với tuổi mẹ, có thể phát hiện sớm các bất thường di truyền, là một
trong những biện pháp có hiệu quả cao trong việc chẩn ñoán các dị tật bẩm
sinh có bất thường nhiễm sắc thể. Nếu test sàng lọc có nguy cơ cao (dương
tính) thai phụ sẽ ñược tư vấn làm xét nghiệm xâm phạm thai như chọc ối hoặc
sinh thiết gai rau ñể phân tích nhiễm sắc thể cho thai, mà hầu hết những kỹ
thuật ñể lấy ñược tế bào thai ñều xâm phạm ñến thai và có thể gây tai biến
cho thai cũng như cho mẹ (sẩy thai, thai chết lưu, rỉ ối …). Để giảm bớt
những rủi ro trên, trước khi thực hiện những test xâm phạm thai chúng ta nên
tiến hành sàng lọc ñể loại bớt những thai có nguy cơ thấp bị dị tật bẩm sinh
như vậy sẽ giảm ñáng kể số thai phụ phải tham gia vào các test xâm phạm

2

thai. Tại các nước tiên tiến trên thế giới, sàng lọc trước sinh là một quy trình
thường quy cho tất cả phụ nữ có thai nhằm cho ra ñời những ñứa trẻ phát triển
tốt cả về thể chất và tinh thần.
Các test sàng lọc dễ dàng thực hiện ñược bởi quy trình lấy mẫu máu
ñơn giản, an toàn cho thai và cho mẹ, phân tích mẫu nhanh chóng, thông tin
sàng lọc có giá trị, giá xét nghiệm phù hợp ñược cộng ñồng chấp nhận.
Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng một số chất có trong huyết thanh mẹ,
sàng lọc dựa vào yếu tố tuổi mẹ, là những phương pháp có thể phát hiện sớm

những thai phụ có nguy cơ cao sinh con bất thường bẩm sinh. Xuất phát từ
những lý do trên chúng tôi tiến hành ñề tài:
“ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC TEST SÀNG LỌC TRƯỚC SINH
ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI CÓ BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ” với
hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá giá trị của xét nghiệm triple test trong huyết thanh mẹ
ñể phát hiện một số dị tật của thai nhi do bất thường NST.
2. Phân tích và ñánh giá giá trị của xét nghiệm triple test kết hợp
tuổi mẹ trong việc phát hiện một số dị tật của thai nhi do bất
thường NST.







3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Tình hình phát triển của chương trình sàng lọc trước sinh trong
những năm qua trên thế giới và ở Việt Nam.
Trong gần hai thập niên qua sàng lọc trước sinh trên thế giới ñã ñạt
ñược nhiều bước tiến bộ quan trọng.
Từ những năm 1980, các test sàng lọc trước sinh hội chứng Down ñã
thực hiện ở những thai phụ > 35 tuổi.
Năm 1984 Cuckle H.S., Wald N.J và cộng sự nghiên cứu thấy mức
AFP thấp có liên quan với thai hội chứng Down [25].

Năm 1987 Bogart và cộng sự nghiên cứu thấy ở những thai hội chứng
Down thì mức hCG nhìn chung cao hơn ngưỡng bình thường và uE
3
giảm [23].
Năm 1988 Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W[52], thấy rằng sàng
lọc qua ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
ñã hình thành nên test bộ ba (triple test) có
kết hợp với tuổi mẹ. Từ ñó sàng lọc trước sinh cho thai Down trở nên phổ
biến. Ở Mỹ và hầu hết các nước Châu Âu, triple test ñã ñược sử dụng rộng
rãi, nhưng ở Anh người ta sử dụng phổ biến nhất test bộ hai (bao gồm AFP,
hCG) có kết hợp với tuổi mẹ.
Năm 1989-1990 Szabo J & Gellen J [47], nhận thấy rằng dấu hiệu tăng
khoảng mờ da gáy ở 3 tháng ñầu cũng như hai dấu hiệu sinh hoá (double test)
PAPP-A và βhCG tự do liên quan với thai Down. Kết hợp ba dấu hiệu này
làm thành bộ test (test combined) ñã ñược sử dụng rộng rãi ở lâm sàng ñể
phát hiện thai nguy cơ cao cho hội chứng Down. Những test này thực hiện có
hiệu quả ở tuần thai từ 10-13 tuần, sớm hơn 2-5 tuần so với triple test.
Năm 1997 Wenstrom K.D., Owen J., Chu D.C& Boots L[55] thấy một

4

dấu hiệu mới ở 3 tháng giữa là Inhibin A ñược kết hợp với triple test làm
thành test bộ bốn (quadruple test).
Năm 1999 test hợp nhất ra ñời, ñó là sự kết hợp của các kết quả sàng
lọc ở 3 tháng ñầu và 3 tháng giữa của thai kỳ [56].
Ngày nay, ở một số nước phát triển người ta tiến hành sàng lọc ở cả 3
tháng ñầu và 3 tháng giữa của thai kỳ, nhằm làm tăng khả năng phát hiện thai
bất thường và làm giảm tỷ lệ dương tính giả ñể giảm bớt những rủi ro, cũng
như giảm bớt gánh nặng về kinh tế cũng như gánh nặng về tinh thần cho thai

phụ và gia ñình.
Hiện nay các xét nghiệm sàng lọc ở huyết thanh mẹ có thể thực hiện
khi thai ñược 14 ñến 22 tuần nhưng phổ biến nên làm từ tuần thai 15-18 ñể
ñịnh lượng AFP, uE
3
, hCG, bộ ba này có thể phát hiện tới 60% các trường
hợp có thai nhi bị hội chứng Down với tỷ lệ dương tính giả 5%. Còn nếu sử
dụng bộ bốn xét nghiệm sinh hoá có thể xác ñịnh ñược 76% các trường hợp
thai phụ có thai nhi bị hội chứng Down nhưng việc ño lường Inhibin A rất tốn
kém và ñòi hỏi tay nghề. Sàng lọc trước sinh ở 3 tháng ñầu thai kỳ sử dụng
hai xét nghiệm là PAPP-A và βhCG tự do cùng với siêu âm ño khoảng mờ da
gáy có khả năng phát hiện ñược 85% trường hợp thai nhi bị Down, còn nếu
thực hiện sàng lọc phối hợp cả 2 quý của thai kỳ thì tỷ lệ phát hiện có thể ñạt
tới 94% mà tỷ lệ dương tính giả không ñổi.
Tại Việt Nam một số trung tâm sản khoa lớn như: Bệnh viện Từ Dũ
Thành Phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, Bệnh viện Đại học
Y hiện ñang sử dụng phần mềm Prisca phân tích kết quả test bộ ba (AFP,
hCG, uE
3
), test bộ hai Double test (PAPP-A, fβhCG) ñể tính nguy cơ trong
sàng lọc các bệnh lý di truyền và DTÔTK trong vài năm gần ñây. Ngưỡng
nguy cơ ñược quy ñịnh tuỳ theo phòng xét nghiệm và tuỳ theo dân số. Nếu
chỉ số nguy cơ của thai phụ cao hơn ngưỡng quy ñịnh trong quần thể, thai phụ
ñược xem là có nguy cơ cao và nên ñược chọc hút dịch ối ñể phân tích NST.

5

1.2. Các phương pháp sàng lọc trước sinh.
Sàng lọc trước sinh ngày càng ñược sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới
ñể phát hiện những thai có nguy cơ bất thường. Việc sàng lọc chỉ là bước ñầu,

ñể xác ñịnh thai có nguy cơ bị bất thường phải có phương pháp chẩn ñoán xác
ñịnh tiếp theo thì test sàng lọc mới có hiệu quả.
Sàng lọc trước sinh thường ñược tiến hành ñể phát hiện một số dị tật
của thai nhi do bất thường NST (ñặc biệt là các trường hợp thai lệch bội như
trisomy 21, trisomy 18, trisomy 13 hay hội chứng Turner…)
Hội chứng Down (trisomy 21)[18]: Là bệnh hay gặp nhất trong các
bệnh rối loạn NST với tần suất là 1/700 trẻ sống, tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ.
Hội chứng Down thường liên quan ñến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng cao thì tỷ lệ
sinh con mắc hội chứng Down càng nhiều. Năm 1846 John Langdon Down
mô tả kỹ hơn dưới tên gọi “Mongolia – Idiocy” về sau các nhà lâm sàng gọi là
hội chứng Down với các biểu hiện lâm sàng ñiển hình như: trán nhỏ, gáy rộng
và dẹt, chỏm ñầu dẹt, mặt tròn, khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa, gốc mũi
dẹt vì giảm sản xương sống mũi, môi dày, lưỡi dày, hay thè ra, tai nhỏ, tròn
và luôn kèm theo chậm phát triển tâm thần vận ñộng. Chỉ số IQ của người hội
chứng Down thường < 50. Ở tuổi 21 chỉ số IQ khoảng 42 tương ñương với trí
tuệ của trẻ 5 tuổi. Người có hội chứng Down thường kèm theo dị tật ở tim
(46%), bất thường về ống tiêu hoá (7%), bệnh bạch cầu cấp (3%), 10% bị
bệnh ñộng kinh. Do vậy việc chẩn ñoán trước sinh phát hiện sớm hội chứng
Down là rất cần thiết ñể có giải pháp thích hợp nhằm làm giảm tỷ lệ sinh con
dị tật.
Hội chứng Edwards hay hội chứng ba NST 18 (trisomy 18)[18]: Bệnh
gặp với tần số 1/4000 ñến 1/8000 trẻ sinh ra. Đây là bệnh rối loạn nhiễm sắc
thể ñứng thứ hai sau hội chứng Down. Theo giới bệnh gặp với tỷ lệ 4 nữ /1
nam. Hội chứng Edwards với triệu chứng lâm sàng: trán bé, chỏm nhô, khe

6

mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và nhọn trông giống như tai chồn. Miệng bé,
hàm nhỏ và thụt về phía sau. Da cổ lỏng lẻo. Cẳng tay gập vào cánh tay. Sự
xắp xếp các ngón của bàn tay rất ñặc biệt: ngón cái gập vào lòng bàn tay,

ngón trỏ úp lên ngón giữa, ngón nhẫn phủ lên ngón trỏ, ngón út phủ lên ngón
nhẫn. Bàn chân vẹo, gót chân và lòng bàn chân lồi. Tâm thần và vận ñộng
kém phát triển. Luôn có dị dạng tim mạch. Dị dạng niệu sinh dục cũng thường
gặp. Người mắc hội chứng ba nhiễm sắc thể 18 thường có nhiều vân cung ở
ñầu ngón tay (7-10 ngón). Hay thiếu các nếp gấp xa của các ngón tay, có thể
có nếp ngang ñơn ñộc và có vị trí t” ở bàn tay.
Hội chứng Patau hay hội chứng ba NST 13 (trisomy 13)[18]: tần suất
1/5000 ñến 1/10000 lần sinh, 80% thuần, 20% thể khảm, gặp ở nữ nhiều hơn nam.
Hội chứng Klinefelter [18]: là dạng lệch bội thể ba nhiễm hoặc bốn

nhiễm, thuộc cặp NST giới tính XY (47,XXY; 48, XXXY). Đặc ñiểm là vô
sinh nam, teo tinh hoàn, thoái hóa ống sinh tinh, nam vú to. Tần suất là
1,8/1000 trẻ sơ sinh nam.
Hội chứng Turner hay hội chứng một NST giới tính X (45,XO). Lệch
bội thuần 57%. Do bất thường cấu trúc một NST X như mất ñoạn X, NST
toàn nhánh ngắn hoặc nhánh dài (Xp-, Xq-,….) là 27%, các trường hợp khảm
16%. Tần suất gặp là 0,4/1000 trẻ ñẻ sống [18].
Bất thường cấu trúc NST bao gồm mất ñoạn, chuyển ñoạn, ñảo ñoạn, NST
vòng, lặp ñoạn [1].
Chuyển ñoạn: ñoạn NST bị mất nối trở lại vào một NST khác do ñó
chất liệu di truyền vẫn ñủ nhưng khi tạo giao tử thì có bất thường và gây bệnh
cho con, thường gặp trong hội chứng Down.
Đảo ñoạn: một ñoạn NST bị ñảo ngược thứ tự. Đảo ñoạn quanh tâm có
thể gặp trong hội chứng Down.
Đứt ñoạn NST: ñứt ñoạn NST số 5 gây hội chứng mèo kêu. Trẻ bị tật

7

này có ñầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ, tiếng kêu như tiếng mèo.
Nhiễm sắc thể vòng: khi một NST mất ñoạn ở cả hai ñầu và hai ñầu còn

lại dính vào nhau tạo ra một vòng NST.
Thể khảm: là trường hợp một người có ít nhất hai dòng tế bào cùng tồn
tại theo một tỷ lệ nào ñó. Thường gặp trong hội chứng Turner (46, XY/45,X),
hội chứng Klinefelter (46,XY/47,XXY).
Các phương pháp ñể sàng lọc trước sinh.
- Sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
có trong huyết thanh mẹ.
- Sử dụng tuổi mẹ ñể sàng lọc những thai phụ có nguy cơ cao sinh con
bất thường bẩm sinh.
1.2.1. Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
có trong
huyết thanh mẹ
1.2.1.1 AFP (Alphafetoprotein)[37],[60],[5].
AFP là một protein ñặc biệt của thai ñã ñược phát hiện ñầu tiên vào
năm 1956 bởi Bergstrand và Gzar. Người ta cũng ñã phát hiện AFP có trong
các khối u. Nghiên cứu về AFP ñã ñặt nền móng trong lĩnh vực nghiên cứu
ung thư. Trong sản khoa vai trò quan trọng của AFP ñược nhận biết muộn
hơn. Năm 1972 người ta thấy nồng ñộ AFP tăng ở những thai có dị tật ống
thần kinh sau ñó người ta thấy AFP giảm ở những thai bị hội chứng Down.
AFP của người là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 69 kdalton
chứa 4% cacbonhydrat. Thành phần protein của nó bao gồm 1 chuỗi α
globulin mà trình tự các axit amin ñã ñược biết có ñặc tính sinh học giống
albumin. Thời gian bán huỷ trong dịch ối khoảng từ 3-5 ngày. Mối liên quan
giữa cấu trúc, số lượng của các thành phần cacbonhydrat, số lượng khác nhau
của phân tử AFP ñã ñược biết. AFP ñược sản xuất từ túi noãn hoàng và gan
của thai. Túi noãn hoàng bị teo ở cuối giai ñoạn bào thai, từ tuần thứ 10 hoặc
tuần thứ 11 của thai AFP chủ yếu do gan tổng hợp.

8

Chức năng sinh học của AFP chưa ñược biết rõ. Có thể hoạt ñộng ñiều
hoà miễn dịch của AFP bảo vệ não thai chống lại oestrogen của mẹ. Người ta
có thể ñịnh lượng AFP trong huyết thanh thai, trong dịch ối, trong huyết thanh
mẹ. Nhưng phổ biến là ñịnh lượng AFP trong huyết thanh mẹ vì khi thực hiện
test này không xâm phạm ñến thai nên tránh ñược những rủi ro có thể xảy ra
với thai và với mẹ.
AFP trong huyết thanh thai
Ở những thai bình thường AFP có trong huyết thanh thai từ tuần thứ 6
với nồng ñộ 65-70 µg/ml. Trong huyết thanh mức AFP tăng dần cao nhất ở
tuần thai 12-14 (3-4mg/ml). Nồng ñộ AFP gần như hằng ñịnh tới tuần thai thứ
30. Song song với sự tăng ñột ngột thể tích máu thai, AFP giảm dần ở tuần
thai thứ 35 chỉ còn 18 µg/ml. AFP trong huyết thanh thai ít sử dụng trong
sàng lọc vì phải sử dụng ñến kỹ thuật xâm phạm thai ñể lấy ñược mẫu.
AFP trong dịch ối
AFP có trong dịch ối (1500ng/ml) ở tuần thứ 6 của thai. Đường cong
nồng ñộ AFP chạy song song với mức huyết thanh thai nhưng nồng ñộ chỉ
khoảng 1/100 so với nồng ñộ trong huyết thanh thai. Nồng ñộ tăng cao nhất
(30000 ng/ml) ở giữa tuần thai 12-14 rồi giảm xuống khoảng 10000 ng/ml ở
tuần 20, vì ở thời ñiểm này có tăng ñột ngột thể tích dịch ối. Nồng ñộ AFP
tăng ổn ñịnh từ tuần thai 15-20.
AFP của thai có trong dịch ối bằng khuếch tán từ bào thai vào vòng
tuần hoàn. Sau 10-11 tuần nước tiểu thai bài tiết là chủ yếu.
Nếu chỉ ñơn thuần xác ñịnh nồng ñộ AFP trong dịch ối thì kỹ thuật này
cũng ít ñược áp dụng vì xâm phạm ñến thai, nhưng ñôi khi người ta sử dụng
kỹ thuật này ñể ñịnh lượng lại nồng ñộ AFP hoặc Achetylcholinesterase trong
những trường hợp nghi ngờ thai dị tật ống thần kinh.

9

AFP trong huyết thanh mẹ
Nồng ñộ AFP tăng từ tuần thai thứ 10 tới tuần thai 30-32 rồi lại giảm.
AFP có nguồn gốc từ thai khuếch tán từ huyết thanh của thai hoặc từ dịch ối
ñi qua bánh rau vào vòng tuần hoàn của mẹ. AFP khuếch tán qua những phần
không bánh rau và thành cơ tử cung là rất ít. Nồng ñộ AFP tăng cao trong
huyết thanh mẹ từ tuần thứ 12-14 và ổn ñịnh thường từ tuần thai 15-18, vì vậy
người ta cũng thường ñịnh lượng AFP trong khoảng tuần thai này. Nhìn
chung nồng ñộ AFP trong huyết thanh của thai cao gấp khoảng 50000 lần so
với nồng ñộ AFP trong dịch ối. Giá trị trung bình của AFP ở tuần mang thai
thứ 15-18:
- Huyết thanh thai: 1 510 000 ng/ml
- Dịch ối : 10 200 ng/ml
- Huyết thanh mẹ : 30,6 ng/ml
Nồng ñộ AFP thường giảm trong những thai hội chứng Down. AFP trong
huyết thanh mẹ ñược sử dụng nhiều nhất ñể xác ñịnh những thai có nguy cơ
bất thường vì nó an toàn cho thai, cho mẹ và kỹ thuật lấy mẫu ñơn giản có thể
thực hiện ñược ở mọi cơ sở y tế.
1.2.1.2. hCG (Human chorionic gonadotropin)[28],[37],[60],[11].
hCG là một sialoglycoprotein với trọng lượng phân tử xấp xỉ 46000
dalton, hCG có cấu trúc hoá học tương tự giống LH, FSH, hTSH. Gồm 2 chuỗi
α, β. Chuỗi α có trọng lượng phân tử 18000 dalton, chuỗi β là 28000 dalton.
hCG do tế bào lá nuôi bài tiết ngay sau khi có hiện tượng trứng làm tổ.
Vào ngày thứ 8 sau khi thụ thai có thể thấy hCG trong nước tiểu, hCG tăng
nhanh và tăng tối ña vào tuần thai thứ 8-9 sau ñó giảm dần ñến tuần 11-12 và
duy trì nồng ñộ như vậy cho ñến khi gần ñẻ, hCG tăng nhanh trong huyết thanh
sau khi thụ thai là một dấu hiệu tốt ñể xác ñịnh có thai và theo dõi sự có thai.
Nồng ñộ hCG tăng rất cao trong chửa trứng ñặc biệt trong ung thư rau thai.

10

Nam và phụ nữ không mang thai nồng ñộ hCG trong huyết thanh
không quá 5 mIU/ml.
Những thai Down thì nồng ñộ hCG trong huyết thanh mẹ cao so với
những thai bình thường. Còn ở thai trisomy 18 thì nồng ñộ hCG trong huyết
thanh mẹ giảm hơn so với những thai bình thường.
1.2.1.3. uE
3
(unconjugated estriol - Estriol không liên hợp)[33],[37].
Estriol không liên hợp do hoàng thể và rau thai bài tiết, từ tháng thứ 4
trở ñi chỉ còn rau thai bài tiết. Nồng ñộ estriol tăng dần trong máu mẹ trong
suốt thời kỳ mang thai, cao nhất vào tháng thứ 9 (khoảng từ 8-39 ng/ml) ñến
gần ngày sinh thì giảm xuống. Do có sự dao ñộng lớn về nồng ñộ, khi ñánh
giá giá trị uE
3
ngoài việc so sánh nồng ñộ uE
3
so với mức bình thường người
ta thường xét nghiệm 2 lần ñể ñánh giá quá trình phát triển của thai.
Nồng ñộ uE
3
giảm chứng tỏ tình trạng suy yếu của bánh rau và thai nhi,
uE
3
ñi qua bánh rau vào vòng tuần hoàn mẹ. Vì vậy có thể ñịnh lượng nồng
ñộ uE
3
trong máu mẹ. Thời gian bán huỷ của Estriol trong máu mẹ khoảng
30-60 phút, ñiều này liên quan ñến bảo quản mẫu ñể ñịnh lượng estriol, ở thai

Down và thai trisomy 18 nồng ñộ uE
3
thường giảm.
1.2.2. Phương pháp sử dụng tuổi mẹ ñể sàng lọc những thai phụ có nguy
cơ cao sinh con bất thường bẩm sinh.
Trong lịch sử tuổi mẹ ñược xem như là phương pháp sàng lọc ñầu tiên
ñể phát hiện thai nhi bị bất thường nhiễm sắc thể. Năm 1970 trung bình có
khoảng 5% số trẻ sinh ra do các bà mẹ trên 35 tuổi bị mắc bệnh Down, ñến
những năm 1990 tỉ lệ này lên ñến 10% và những năm gần ñây là
20%[47],[40].
Theo Andrew M và cộng sự (2008)[20] số lượng trẻ bị Down do các bà
mẹ trên 35 tuổi sinh ra chiếm khoảng 30- 40% tổng số trẻ Down ñược sinh ra.
Theo Ken S. (2007)[38] khi tuổi mẹ ñược sử dụng ñể chỉ ñịnh chọc ối người

11

ta thấy rằng tỉ lệ phát hiện chỉ ñược khoảng 30-40% ñối với thai Down và 5%
ñối với thai Edwards, do vậy nó ñược ñánh giá là kém hiệu quả, hơn nữa khi
sử dụng ñể chỉ ñịnh chọc ối thường quy thì số thai bình thường phải chịu
nguy cơ tai biến do chọc ối là khá lớn. Để giảm tỉ lệ này người ta ñã kết hợp
tuổi mẹ với các phương pháp sàng lọc khác.
Qua nhiều công trình nghiên cứu người ta thấy rối loạn số lượng NST tăng lên
theo tuổi mẹ [6].
Bảng 1.1. Mối liên quan giữa tuổi mẹ và tần suất sinh con rối loạn NST.
Tuổi mẹ 47,+21 47,+18 47,+13 47,XXX 47,XXY
33 2,4 0,3 0,4 0,4 0,4
34 3,1 0,8 0,4 0,5 0,5
35 4,0 1,0 0,5 0,6 0,6
36 5,2 1,3 0,6 0,7 0,8
37 6,7 1,8 0,7 0,8 1,0

38 8,7 2,1 0,8 1,0 1,2
39 11,2 2,6 0,9 1,2 1,5
40 14,5 3,3 1,0 1,4 1,9
41 18,7 4,2 1,1 1,7 2,4
42 24,1 5,2 1,3 2,0 3,0
43 31,1 8,4 1,5 2,4 3,8
44 40,1 8,8 1,8 2,9 4,7
45 51,8 10,8 2,0 3,4 5,9
46 68,8 13,3 2,4 4,1 7,4
47 88,2 18,9 2,7 4,9 9,3
48 111,2 21,3 3,1 5,9 11,7
49 143,5 26,9 3,8 7,0 14,8

12

Theo một số tác giả ñiều này có thể giải thích trong quá trình phát sinh
trứng: Noãn bào I ñã ñược hình thành ở giai ñoạn phôi muộn (khoảng tháng
thứ 5 sau khi hợp tử hình thành) tế bào hãm ở giai ñoạn này nhiều năm, sau
tuổi dậy thì một số noãn bào phát triển tiếp tục sự phân bào giảm nhiễm ñể
tạo thành trứng. Khi quá trình thụ tinh xảy ra thì quá trình giảm nhiễm kết
thúc. Như vậy tuổi mẹ càng cao, trứng càng chịu nhiều tác ñộng với các yếu
tố phơi nhiễm làm tăng nguy cơ của sự không phân chia NST trong quá trình
phân bào. Người ta cũng nhận thấy ở những bà mẹ quá trẻ (< 20 tuổi) thì nguy
cơ sinh con bị Down lớn hơn các bà mẹ 20 - 29 tuổi, các bà mẹ ≥ 35 tuổi cũng
tăng tỉ lệ sinh con Down.
Khi mẹ trên 35 tuổi khả năng ñiều chỉnh các quá trình sinh học có thể
bị sai lệch, trong ñó có quá trình sinh trứng. Tế bào cơ thể giảm dần khả năng
thực hiện chính xác các chức năng phân bào, cho nên ở những người mẹ lớn
tuổi hoặc quá trẻ tuổi thì sự phân chia bất thường của trứng hay xảy ra hơn vì
vậy tăng tỷ lệ sinh con bị lệch bội NST. Ở những bà mẹ trên 45 tuổi tỷ lệ sinh

con mắc hội chứng Down là 1/46[13],[16].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Thuý Hồng (2008)[13] tuổi mẹ từ 36-
40 có nguy cơ sinh con bị hội chứng Down cao gấp 4 lần so với nhóm chứng.
Tuổi mẹ trên 40 tuổi nguy cơ sinh con bị hội chứng Down tăng gấp 6 lần.
Như vậy dựa vào tuổi mẹ ta có thể xác ñịnh các bà mẹ có nguy cơ cao
sinh con Down, cho nên người ta coi xác ñịnh tuổi mẹ là phương pháp sàng
lọc ñể xác ñịnh những thai phụ có nguy cơ cao sinh con bất thường nhiễm sắc
thể, ñặc biệt có nguy cơ cao sinh con hội chứng Down. Ưu ñiểm của phương
pháp này là an toàn tuyệt ñối cho sản phụ, không tốn kém, nhưng nhược ñiểm
là tỷ lệ dương tính giả lớn. Do vậy ta không nên chỉ sử dụng sàng lọc bằng
tuổi mẹ mà phải kết hợp với các phương pháp sàng lọc khác.

13

1.3. Phối hợp các phương pháp sàng lọc ñể phát hiện các thai có nguy cơ
cao sinh con dị tật.
Thời kỳ mang thai chia làm ba giai ñoạn:
- Ba tháng ñầu từ 0 -< 14 tuần
- Ba tháng giữa từ 14 -< 27 tuần
- Ba tháng cuối từ 27 - 40 tuần
Các test sàng lọc này ñược thực hiện phổ biến ở ba tháng ñầu và ba
tháng giữa. Ở ba tháng ñầu người ta dùng hCG và ño ñộ mờ da gáy. Còn ở ba
tháng giữa người ta sử dụng AFP, hCG, uE
3
và một số hình ảnh siêu âm như
ñộ mờ da gáy, chiều dài xương chi, dị tật tim…vv. Tất cả phương pháp này
ñều có kết hợp với tuổi của mẹ.
1.3.1. Ba tháng ñầu
Được thực hiện từ tuần thai thứ 10-13. Dùng siêu âm ño ñộ dày khoảng mờ
da gáy, ñịnh lượng PAPP-A và βhCG tự do trong huyết thanh mẹ (Double test).

Khoảng mờ da gáy ñối với thai Down ≥ 3 mm ñó là một dấu hiệu quan
trọng ở ba tháng ñầu của thai. Dấu hiệu thứ hai là nồng ñộ PAPP-A. Đối với
những thai Down nồng ñộ PAPP-A trong huyết thanh mẹ thường thấp hơn
60% so với thai bình thường. Dấu hiệu thứ ba là βhCG tự do thường cao hơn
80 % so với thai bình thường[46]. Người ta thấy rằng tốt nhất nên sử dụng kết
hợp ba dấu hiệu (test combined: hai dấu hiệu huyết thanh và một dấu hiệu
siêu âm) hơn là sử dụng ñơn lẻ từng dấu hiệu hoặc chỉ sử dụng dấu hiệu sinh
hoá. Phương pháp này ñã ñược thực hiện từ 1997 [55].
Đối với hội chứng Edwards thì cả PAPP-A và βhCG tự do ñều giảm.