Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoạt độ men transaminase và sự đề kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LÊ THỊ PHI LONG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN
TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Huế, 2009
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LÊ THỊ PHI LONG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN
TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ
Chun ngành: Nội Khoa
Mã số: 62.72.20
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS HỒNG TRỌNG THẢNG
Huế, 2009
2
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
GNM : Gan nhiễm mỡ
BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BN : Bệnh nhân
BP :Béo phì
CHOD-PAP :Cholesteron Oxydase Phenazone Amino Peroydase
GPO-PAP :Glycerol Phenazon Amino Peroydase

HA : Huyết áp
HDL-C :Lipoprotein trọng lượng phân tử cao- cholesterol
HOMA :Homeostasis Model Assistance
(phương pháp đánh giá áp lực thẩm thâu)
LDL-C :Latent Autoimmuno Diabetes of the Adult
VB :Vòng bụng
VM :Vòng mông
3
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.GAN NHIỄM MỠ 3
1.1.1 Đại cương 3
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ 4
1.1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ 8
1.1.4. Một số đặc điểm liên quan đến chuyển hóa Glucid 14
1.1.5. Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin 19
1.1.6. Các phương pháp xác định kháng Insulin 31
1.1.7. Sơ lược tình hình gan nhiễm mỡ trên thế giới và trong nước 37
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 39
2.1.1. Mô hình nghiên cứu bệnh – chứng 40
2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.2.1. Nghiên cứu đặc điểm chung 41
2.2.2. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng 41
2.2.3. Các kỹ thuật xét nghiệm 43
2.2.4. Khảo sát một vài chỉ số liên quan giữa insulin và glucose 48
2.2.5. Xác định hội chứng chuyển hóa 49
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 52
3.1.1. Phân bố theo tuổi 53
3.1.2. Phân bố giới tính giữa hai nhóm 54
3.1.3. Giá trị trung bình các chỉ số nhân trắc giữa các nhóm 54
3.1.4. Tỉ lệ béo phì giữa các nhóm dựa vào chỉ số BMI theo tiêu chuẩn
TCYTTG dành cho người trưởng thành Châu Á 55
3.1.5. So sánh tỉ lệ béo phì dang nam giữa các nhóm theo số đo vòng bụng
và tỉ lệ VB/VM giữa các nhóm 56
3.1.6. Liên quan giữa BMI và mức độ GNM 56
3.2. LÂM SÀNG 57
3.2.1. Tiền sử 57
3.2.2. Lâm sàng 57
3.3. CẬN LÂM SÀNG 58
3.3.1. Tỉ lệ rối loạn giữa bilan lipid và mức độ GNM 58
3.3.2. Liên quan giữa men gan và mức độ GNM 59
3.3.3. So sánh giá trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 60
4
3.3.4. Bảng so sánh chỉ số Glucose máu lúc đói 60
3.3.5. Bảng so sánh nồng độ Insulin máu lúc đói 62
3.3.6. Bảng phân bổ các đối tượng GNM chỉ số Insulin máu lúc đói 62
3.4. CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 62
3.4.1. Liên quan HCCH theo giới , phân độ GNM, và nhóm tuổi 62
3.4.2. Liên quan giữa yếu tố tăng huyết áp và mức độ GNM 63
3.4.3. So sánh giá trị trung bình của Go, Io, HOMA, QUICKI giữa các nhóm. 64
3.4.4. Tỉ lệ kháng insulin khi dựa vào các chỉ số gián tiếp HOMA và QUICKI 65
3.4.5. Tương quan giữa HOMA, QUICKI , và các chỉ số nhân trắc 65
3.4.6. Tương quan giữa HOMA VÀ QUICKI với BILAN LIPID 67
3.4.7. Liên quan giữa chỉ số HOMA và QUICKI với HCCH 69
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 71

4.1.1. Phân độ nhóm GNM và nhóm chứng 71
4.1.2. Tuổi và giới trong các nhóm GNM và nhóm chứng 73
4.1.3. Các chỉ số nhân trắc 74
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 76
4.2.1. Cao huyết áp 77
4.3. CẬN LÂM SÀNG 77
4.3.1. Rối loạn LIPID máu 77
4.3.2. Nồng độ Glucose máu ở thời điểm đói (G
0
) 79
4.3.3. Nồng độ Insulin máu ở thời điểm đói (I
0
) 80
4.3.4. Liên quan giữa men gan tăng, tỉ SGOT / SGPT và mức độ GNM 82
4.3.5. Trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 82
4.4. CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 82
4.4.1. Liên quan giữa HCCH và GNM 83
4.4.2. Các chỉ số gián tiếp xác định kháng Insulin HOMA và QUICKI 83
4.4.3. Chỉ số HOMA được xác định bằng công thức 83
4.4.4. Chỉ số QUICKI 85
4.4.5. Tỷ lệ kháng Insulin được xác định qua các chỉ số gián tiếp 86
4.4.6.Tương quan giữa HOMA
0
, QUICKI
0
với các chỉ số nhân trắc 88
4.4.7. Tương quan giữa HOMA
0
, QUICKI
0

với các thông số lipid 89
KẾT LUẬN 90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
5
ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của rất nhiều bệnh (kể cả do rượu)
các bệnh chuyển hoá do dùng thuốc và do rối loạn dinh dưỡng.
Nguyên nhân của GNM là tình trạng nghiện rượu, chế độ ăn quá
nhiều thịt mỡ, cuộc sống it vận động, stress, cùng với những yếu tố khác như
nhiễm virus, chất độc, đã gây ra rối loạn chuyển hoá, mà trọng tâm là đề
kháng Insulin.
Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng, bệnh
thường được phát hiện qua triệu chứng gan to, khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ,
hoặc qua những bất thường nhẹ của men transaminase máu được thể hiện
trong các xét nghiệm thường quy [14],[16].
Gan nhiễm mỡ thường liên quan đến béo phì và mức độ béo phì, sự
phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (béo phì nội tạng) là sự tăng tỷ lệ giữa
vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ chuyển hoá mỡ.
Gan nhiễm mỡ hiện diện 80-90% bệnh nhân béo phì .
Gan nhiễm mỡ không do rượu được ghi nhận là có sự gia tăng như là
các thành phần của dịch tễ học của béo phì ở vùng Bắc Mỹ và các nơi khác
trên thế giới [10]. Tại Trung Quốc tỉ lệ bệnh nhân GNM đã tăng từ 12,5%
năm 1995 lên 24,5% năm 2004.
Gan nhiễm mỡ là một trong những nguyên nhân quan trọng có liên
quan rõ rệt với hội chứng chuyển hóa, và ngược lại [1]. Hầu hết các bệnh
cảnh rối loạn chuyển hoá có kết hợp với gan nhiễm mỡ bao gồm béo phì, đái
tháo đường tupe 2, tăng huyết áp động mạch, tăng mỡ máu (tăng
Triglyceride máu ) ở gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến biến chứng xơ gan, và đã
có báo cáo là gây ung thư gan [12],[53].
6

Trước đây, GNM được xem như là một trạng thái bệnh lý tương đối
lành tính, nhưng trong gần một thập niên lại đây, các nhà khoa học cũng như
các nhà lâm sàng bắt đầu xem đây là một trạng thái bệnh lý, mà có thể tiến
triển đến những hậu quả nghiêm trọng như viêm gan mỡ, suy chức năng
gan, xơ hoá gan…
Gan nhiễm mỡ phản ánh mức độ tổn thương gan từ nhiễm mỡ đơn
giản, đến xơ gan mỡ tiến triển và có trường hợp hiếm là xơ gan tiến triển.
Người ta nhận thấy: Có 66% diễn biến thành ung thư gan nếu bệnh nhân
có gan nhiễm mỡ trên 50 tuổi, có kèm theo béo phì hoặc đái tháo đường.
Nếu gan nhiễm mỡ trên 10 năm, nguy cơ trở thành ung thư gan là 3%,
còn nếu gan nhiễm mỡ có xơ gan từ 5-10 năm, nguy cơ này là 30% [10].
Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng Insulin cao ở người
có gan nhiễm mỡ. Hiện nay kháng Insulin đã trở thành một vấn đề có tính
thời sự. Tỉ lệ kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ lên đến 95%, và
ngược lại ở người có xác định có kháng Insunlin chiếm tỉ lệ cao ở bệnh nhân
có GNM. Kháng Insulin có vai trò quan trọng trong bệnh sinh đái tháo
đường type II, đi kèm với béo phì và các nguy cơ tim mạch khác.[7],[8],[14],
[16],[36].
Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng, hoạt độ men Transaminase và sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ.
2. Đánh giá sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ và mối
liên quan giữa đề kháng Insulin với mức độ gan nhiễm mỡ.
7
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.GAN NHIỄM MỠ
1.1.1 Đại cương

Bệnh gan nhiễm mỡ là một trong những bệnh gan phổ biến nhất, nó có
tỷ lệ cao ở bệnh nhân béo phì và đái tháo đường. Bệnh nhân béo phì kiểu
trung tâm đặc biệt là có nguy cơ cao hơn dự đoán lâm sàng. Lứa tuổi thường
gặp là 40-45 tuổi và có tăng lipid máu, nhưng không có giá trị trong chẩn
đoán GNM. Những báo cáo liên quan khác là bệnh Wilsson và một số bệnh
chuyển hoá khác, đặc biệt là các thuốc Aminodarone, Tamoxifen,
Nucleoside analogues và Methotrexat có liên quan đến GNM.
Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ chất béo trong
gan vượt 5% trọng lượng của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy > 5%
số lượng tế bào gan chứa các hạt mỡ.
Béo phì ngày nay đang trở thành một bệnh lý khá phổ biến ở nhiều
nước, bệnh có xu hướng lan rộng và gia tăng toàn cầu. Tần suất và tỉ lệ mắt
bệnh ngày càng gia tăng theo nhịp độ phát triển nhanh chóng của nền kinh tế
và quá trình đô thị hoá [11],[70].
Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid/ 100g trọng lượng gan. Trong
đó 14% tryglycerid, 64% photpholipid, 8% cholesterol, 14% axit béo tự do.
Trong GNM chất béo chiếm 50% trọng lượng gan trong đó hơn một
nửa là triglycerit.[2], [8].
Trong hầu hết trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là Triglycerit, một
vài trường hợp là Photpholipid.
8
Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình chuyển hoá
chất béo bên trong các tế bào gan, hoặc trong quá trình phóng thích chất béo
ra khỏi tế bào gan.
Siêu âm và chụp lớp cắt điện toán có độ nhạy 60% trong việc phát
hiện tình trạng GNM.
Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong 1/3 số bệnh nhân tử vong do tai
nạn khi mổ tử thi [22],[23],[68],[48].
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ
1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá lipid tai gan

Gan là một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hoá chất béo.
Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Lipoprotein có thành phần
chủ yếu là Triglycerid (TG) và Cholesterol ester, bao quanh là một lớp vỏ
gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Những lipoproyein giàu TG là
nhủ trấp chứa Lipoprotein tỉ trọnh rất thấp (VLDLs) được tổng hợp và tiết ra
nhờ tế bào gan. Các lipoprotein tỉ trọng cao (HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3)
có thành phần chủ yếu là cholesterol ester được sản xuất từ các quá trình
chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate-
density-IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs.
Các acid béo là những yếu tố quyết định cho sự tổng hợp và bài tiết
chất béo của gan. Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp cho sự
tổng hợp TG trong gan là thức ăn, từ sự phân huỷ mô mỡ, và từ sự tổng hợp
của chính các tế bào gan. Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của
nhủ trấp sau khi đã được đưa tới gan, được thủy phân nhờ men Triglycerid
lipase của gan. Sự tổng hợp nội sinh của acid béo trong gan diễn ra trong bào
tương của tế bào gan, bắt đàu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA)
thành malony CoA. Phản ứng này theo sau bởi sự xúc tác của một chuổi
9
phức hợp coenzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi có dạng khử của
Nicotin adenine dinucleoti phosphat (NADPH).
Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lap thể, và được
sử dụng cho quá trình tổng hợp TG hoặc được dùng trong quá trình tạo ra
phospholipid hoặc cholesterol ester. Bước khởi đầu của quá trình oxy hoá
hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi Glycerol 3
phosphat. Glycerol 3 phosphat được hình thành từ sự giáng hoá của Dihdro
acetone phosphat, là một sản phẩm của sự chuyển hoá Glucose trong chu
trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid –TCA).
Sự tổng hợp và bài tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất TG dư
thừa ra khỏi gan Apoprotein B100, được tổng hợp trong lưới nội chất thô,
bao gồm 30% - 40% lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% protein

LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al một thành phần chủ yếu của
HDL-C và Apo-E là thành phần của cả VLDL và HDL. Những Apoprotein
mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi
chứa của túi chứa lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết các lipid bắt đầu và
tiếp tục sau khi tới bộ máy Golgi. Các bước trong quá trình oxy hoá của acid
béo sau sự hoạt hoá các acyl – CoA ester của chúng, bao gồm
Transesterification thành các Acylcarnitine để đi vào ti lạp thể và
Intramitochondrial B oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn
lại thì được chuyển qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con
đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone
(acetoacetate và 3-hydroxybutyrate). Các TG chuỗi vừa có thể vào trong ty
lạp thể mà không cần sự vận chuyển trung gian carnitine.[13],[51],[64].
1.1.2.2. Quá trình hình thành gan nhiễm mỡ
GNM được xác định khi lượng chất béo, chủ yếu là TG ,tích tụ >5%
trọng lượng gan. TG là các ester acid béo của glycerol. TG là phức hợp gồm
10
2 hoặc 3 acid béo khác nhau. Sự tổng hợp TG ở gan và mô mỡ thông qua
con đường glycerol phosphat. Tình trạng này xãy ra do:
-Rối loạn bên trong tế bào gan làm suy giảm quá trình chuyển hoá chất béo.
-Mức hấp thu mỡ, các acid béo hoặc đường carbohydrate vượt quá khả
năng bài tiết chất béo ra khỏi tế bào gan.
Có it nhất 4 cơ chế đưa đến sự tích tụ mỡ bất thường trong các tế bào
gan, chủ yếu là TG, gây ra GNM:
+Do chế độ ăn nhiều mỡ, hoặc gia tăng sự phân phối acid béo đến gan.
Hầu hết các chất béo từ thức ăn được hấp thu ruột vào hệ bạch huyết
dưới dạng vi thể nhũ trấp (chylomicron). Chylomicron vào hệ tuần hoàn qua
ống ngực, và sau đó đi qua các mao mạch của gan và mô mỡ và tế bào gan
để tái tổng hợp thành TG. Chylomicron thừa cũng được gan thu nhận. Ngoài
ra, TG trong các mô mỡ cũng bị thuỷ phân bởi men lipase nhạy cảm nội tiết
để phóng thích các acid béo và chúng đươc vận chuyển đến gan dưới dạng

acid béo tự do.
+Gia tăng sự tổng hợp acid béo ở ty lạp thể, hoặc giảm quá trình oxy
hoá các acid béo trong ty lạp thể của tế bào gan.
Cả 2 quá trình này đều làm gia tăng sự tổng hợp TG.
+Giảm sự bài xuất mỡ ra khỏi tế bào gan : Quá trình bài tiết TG ra
khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc ức chế.
+Do tăng vận chuyển Carbon hydrat (thức ăn nguồn gốc tinh bột) đến
gan quá nhiều, nó được biến đổi thành các acid béo từ acetyl CoA qua quá
trình ly giải, và cuối cùng làm tăng tổng hợp TG [9],[24].[43],[44],[50].
11
Hình 1.1 Cơ chế kháng Insulin của acid béo tự do (Conarado M
Fernandez-Rodriguez : European pharmaco therapy 2003, trang 1-8)
12
Đề kháng Insulin
Tăng nồng độ InsulinMô mỡ
Tế bào gan
Tân sinh lipid
Acid béo tự do
trong huyết tương
FFA
Tổng hợp
Este hóa
Ăn thừa mỡ
Beta oxy hóa
Giảm tiết
VLDL
Tích lũy TG
Nhiễm mỡ
VLDL
HSL

SRE
PPAR
CPT-1
1.1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ
1.1.3.1. Lâm sàng GNM
Gan nhiễm mỡ có thể là hậu quả của rất nhiều bệnh kể cả do uống
rượu, bệnh chuyển hoá do tự dùng thuốc, rối loạn dinh dưỡng.
Có nhiều cơ chế gây GNM, thường gặp là sự oxy hoá axit béo ở gan bị
giảm, do rối loạn chức năng của ty lạp thể.
Hầu hết GNM không có triệu chứng, chúng được phát hiện qua triệu
chứng gan to, hoặc bất thường men gan qua khám sức khoẻ định kỳ và các xét
nghiệm thường quy. Bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu, bệnh nhân biết đến
bệnh GNM thường do tìm thấy men gan tăng trong các kiểm tra thường quy.
Bệnh nhân có thể có vàng mắt, vàng da. Khoảng 2/3 bệnh nhân có
mệt mỏi, 1/2 bệnh nhân có đau ở hạ sườn phải, trường hợp hiếm bệnh nhân
có xơ gan. Kiểm tra thực thể có thể phát hiện gan to, lách to [21],[70].
1.1.3.2.Cận lâm sàng GNM
- Đặc điểm men Transaminase
Bản chất men Transaminase là những protein có tác dụng xúc tác
phản ứng hóa học mà bản thân nó không tiến hành hoặc tiến hành rất chậm
nếu không có men. Men có trong tất cả các tổ chức cơ quan với các tỷ lệ
khác nhau. Tế bào gan có sự định khu khá phong phú các men, tập trung ở
bào tương, ty thể hoặc cả hai nơi. Các men từ gan đổ trực tiếp vào máu, vì
vậy có thể đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan dựa vào sự có mặt và gia
tăng hoạt độ của men trong huyết thanh.
Transaminase là những men xúc tác trong quá trình vận chuyển nhóm
alpha amino của một acid amin sang một acid alpha cetonic để tạo thành một
acid amin khác mà không qua sự tạo thành gốc NH
3
.

13
SGOT (serum glutamate oxalate transaminase) hay còn gọi là ASAT
(Aspartate transaminase),trọng lượng phân tử 90000 dalton, thời gian bán
hủy 46-58 giờ, chuyển hóa amin theo công thức sau:
Aspartate + α cetoglutarate ↔ oxaloacetate + L-glutamate
SGPT (serum glutamate pyruvate transaminase) còn gọi là ALAT
(alanin transaminase) trọng lượng phân tử 180000 dalton, thời gian bán hủy
63-88 giờ, chuyển hóa theo công thức sau:
Alanin + α cetoglutarate ↔ pyruvate + L-glutamate
Bình thường transaminase được phân bố rộng rãi ở các mô trong cơ
thể, nồng độ và hoạt động men mạnh nhất ở gan, cơ, xương, tim, não, thận
và có rất ít trong máu. Khi tổn thương các mô trên thì Transaminase được
giải phóng ra ngoài tế bào và tăng lên trong máu rất nhanh. Tuy nhiên nồng
độ men Transaminase không tỉ lệ với mức độ trầm trọng tổn thương gan và
tiên lượng, do đó trong viêm gan cấp nặng men Transaminase tăng cao trong
24 giờ đầu nhưng về sau sẽ giảm dần. Trong tắc mật cũng tăng vừa, khi tăng
cao phải có hoại tử tế bào gan phối hợp.
Giá trị bình thường SGOT là 15,5-28,2 UI/L, SGPT là 10,8-25 UI/L.
Tỉ số SGOT/SGPT rất cần thiết để chẩn đoán phân biệt các bệnh lý
về gan. Khi tăng cao, thường là dấu hiệu chỉ điểm thương tổn hoại tử tế bào
gan trầm trọng. Thường SGOT và SGPT tăng song song, nhưng trong viêm
gan do rượu tỉ SGOT / SGPT có thể >2 do giảm SGPT trong gan do suy
giảm đồng yếu tố pyridin -5- phosphat. Khi SGOT / SGPT >1 có thể gặp
trong gan nhiễm mỡ và có thai, còn SGOT / SGPT < 1 trong viêm gan cấp.
[2],[11],[33]
- Bilirubin: Nguồn gốc Bilirubin gián tiếp là sản phẩm của sự biến hóa
Hemoglobin trong đó 75% bilirubin được sản xuất có nguồn gốc hemoglobin
hồng cầu, 25% bilirubin còn lại đánh dấu sớm (early labeled bilirubin) có
14
nguồn gốc từ hemoglobin tự do, hemoglobin protein, myoglobin và

hemoglobin ở trong gan, từ sự phá huỷ các hồng cầu non ở trong các tuỷ
xương.
Bình thường: Bilirubin trực tiếp: 0-17,1 µmol/l (0-1mg/dl)
Bilirubin gián tiếp: 3,4-13,6µm/l (0,2-0,8mg/dl)
Công thức chuyển đổi đơn vị đo Bilirubin từ đơn vị quy ước thông
thường sang đơn vị quốc tế (SI) và ngược lại.
17,1
/
0,0585
/
mg dl
X Y mol l
µ
¬ →
[7]
Chuyển hoá bilirubin gồm 4 giai đoạn
Giai đoạn 1: Xảy ra trong hệ võng nội mô, hemoglobin được chia
thành heme và globin. Heme được khử bởi Heme oxydase cho ra biliverdine.
Dưới tác dụng của biliverdine reductase, biliverdine được được biến thành
Bilirubin gián tiếp đưa vào máu lưu thông. Bilirubin gián tiếp có trọng lượng
phân tử nhỏ, không tan trong nước cũng như trong huyết tương, chỉ tan trong
mỡ nên thường thấm vào phủ tạng có nhiều photpholipid như da, niêm mạc,
não (gây độc cho tế bào thần kinh).
Giai đoạn 2: Xảy ra trong máu, là giai đoạn chuyển hoá bilirubin gián
tiếp về gan bởi sự kết hợp bởi bilirubin – albumin, phức hợp bilirubin –
albumin có trọng lượng phân tử lớn nên không vào được tế bào thần kinh trung
ương và không độc.
Giai đoạn 3: Xảy ra trong tế bào gan, có sự tham gia của hai loại men
Ligandine và men Glucoronyl Tranferase(GTr) Bilirubin gián tiếp là chất tan
trong mỡ, được biến đổi thành bilirubin trực tiếp nhờ phản ứng với men

Bilirubin Uridine Di photphote Glucoronyl Transferase (UDPGT), sau đó
Bilirubin trực tiếp được thải ra ngoài bởi mật.
15
Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá, bilirubin được bài tiết vào
ruột và với sự hiện diện của vi khuẩn ruột tạo thành Stercobiline không hấp
thu được.
Trong tổn thương gan, các men gan bị ức chế sản xuất, làm ngưng trệ
chuyển hoá bilirubin gián tiếp thành bilirubin trực tiếp [5].
Đo bằng phương pháp quang phổ kế ánh sáng, để xác định bilirubin
trực tiếp và bilirubin gián tiếp. Bình thường ở người lớn bilirubin trực tiếp
<4,2 micromol/L và bilirubin toàn phần < 7micromol / L.
Tăng bilirubin trực tiếp là do tổn thương bài tiết mật, còn tăng
bilirubin gián tiếp là do tổn thương gan (chức năng kết hợp) và trong nhiều
bệnh khác như huyết tán và một số bệnh gan khác, như hội chứng Gilbert
hoặc Crigler Najjar. Tuy nhiên trong phần lớn trường hợp tổn thương gan
đều có tăng Bilirubin trực tiếp.
Bilirubin chỉ được thải ra trong nước tiểu sau khi đã kết hợp với aciđ
glucoronic để hoà tan trong nước. Bilirubin niệu thường xuất hiện sớm trước
khi có vàng da. Urobilinogen là sản phẩm biến dưỡng của bilirubin dưới tác
dụng của vi khuẩn ruột và đào thải trong nước tiểu, khi tắc mật hoàn toàn thì
Urobilinogen sẽ biến mất [14],[40],[70].
- Hình ảnh học của gan nhiễm mỡ
Chẩn đoán chủ yếu dựa vào siêu âm.
Gan nhiễm mỡ là quá trình tích tụ Triglycerit dưới dạng những vi hạt
mỡ trong tế bào gan, được nghĩ là do khiếm khuyết các thành phần hướng
mỡ (các lipoprotein vận chuyển mỡ). Một số bệnh nguyên thường gặp có thể
dẫn đến nhiễm mỡ của gan là nghiện rượu, béo phì nội sinh và ngoại sinh,
dinh dưỡng quá mức, suy dinh dưỡng Các rối loạn chuyển hoá như tăng
lipid máu, bệnh dự trữ glycogen, đái tháo đường, viêm gan, liệu trình
corticoid và hoá trị liệu, thai nghén

Bản thân sự nhiễm mỡ không gây nên rối loạn sinh lý chức năng của
tế bào gan, thường là quá trình nhiễm mỡ xuất hiện khoảng 3 tuần sau khi tác
16
động của bệnh nguyên và có thể biến mất hoàn toàn khoảng 6 ngày với chế
độ điều trị tốt.[2], [20]
Phân độ gan nhiễm mỡ
Theo tác giả Hagen - Ansert [8], [9] dựa vào 2 đặc tính, độ hồi âm gia
tăng và độ hút âm gia tăng có thể chia GNM và thành 3 mức độ chính:
Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút âm
chưa đáng kể, nên vẫn có xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh
mạch trong gan.
Độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm, khả năng nhìn thấy bờ
các tĩnh mạch trong gan và cơ bị giảm nhiều.
Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không
còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một
phần nhu mô gan ở phân thuỳ gan phải trên đường cắt dưới sườn[1],[8],[15],
[40],[54].
Hình 1.2. Hình ảnh GNM trên CT Scan(Conarado M Fernandez-
Rodriguez : European pharmaco therapy 2003, trang 1-8)
17
- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ
*Đại thể: Sự tích tụ chất béo thường lan toả trong toàn bộ gan, đôi khi
khu trú. Khi chất béo tích tụ nhiều có thể làm gan to, nặng hơn bình thường,
bề mặt có màu xanh nhạt, diện cắt có nhiều mỡ óng ánh trào ra.
*Vi thể: Có 2 loại hình thái : GNM dạng hạt to và GNM dạng hạt nhỏ.
Dạng hạt to: (macrovesicular): thường gặp. Tế bào gan chứa những
túi lớn có kích thước > 25µm gồm một hoặc nhiều túi và đẩy lệch nhân về
một phía. Thường sự tích tụ chất béo bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch trung
tâm của tiểu thuỳ gan và khi mức tích tụ > 30% trọng lượng gan thì lan dần
đến vùng cửa. Có 3 mức tích tụ chất béo: nhẹ (sự tích tụ chất béo chiếm 1/3

tiểu thuỳ gan), trung bình (tích tụ chiếm 2/3), nặng (sự tích tụ chiếm toàn bộ
tiểu thuỳ gan).
Dạng hạt nhỏ (microvesicular): Tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ
có kích thước 3-5µm, tập trung quanh nhân. Nhân nhằm ở giữa. Đôi khi có
hoại tử tế bào khu trú hay lan rộng quanh tĩnh mạch trung tâm. Dưới kính
hiển vi điện tử, các ty lạp thể phình to, biến dạng và gia tăng hệ võng nội mô.
[48]
Hình 1.3. Hình ảnh vi thể GAN NHIỄM MỠ
(Kristina M. Utzschneider: The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 91(12):4753-4761)
18
1.1.4. Một số đặc điểm liên quan đến chuyển hóa Glucid
1.1.4.1. Gan và chức năng chuyển hoá
Gan là một tuyến tiêu hoá lớn nhất trong cơ thể với hai chức năng chính
quan trọng: chức năng ngoại tiết (tiết mật) và chức năng nội tiết (tổng hợp
một số chất đưa trực tiếp vào máu), vừa là kho dự trữ của nhiều chất, vừa là
trung tâm chuyển hoá quan trọng của cơ thể như chuyển hoá protid, lipid,
glucid, chuyển hoá nước, thải độc, đông máu
Glucose được chuyển hoá chủ yếu ở tế bào nhu mô gan, còn các tế bào
không phải nhu mô gan như tế bào Kufffer, tế bào nội mô xoang, tế bào hình
sao tham gia vào chuyển hoá insulin.
Gan có tới 300 loại enzym khác nhau, nên chức năng rất đa dạng, kể cả
chức năng độc lập và chức năng phối hợp, hơn nữa lại nhận máu từ hệ tiêu
hoá nên phải chịu nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau [4], [35], [71].
Tuy nhiên, gan có khả năng bù trừ rất mạnh, do đó các xét nghiệm chức
năng gan có thể bình thường khi nhu mô gan chỉ còn 15% hoạt động. Các
chức năng của gan lại có mối liên hệ với nhau rất chặt chẽ, do đó rối loạn
chức năng này có thể kéo theo rối loạn chức năng kia, làm cho hình ảnh bệnh
lý càng thêm phức tạp, nhất là ở giai đoạn nặng. Mann và Magath đã chứng
minh được rằng khi cắt bỏ gan hoàn toàn ở chó, thì chó sẽ chết trong vòng

vài giờ vì hạ glucose máu [16], [17], [63].
Gan nhận một khối lượng máu rất lớn khoảng 66 lít/giờ từ tĩnh mạch
cửa và một thể tích máu nhỏ hơn khoảng 21 lít/giờ từ động mạch gan, hầu
như tất cả lượng máu vào gan theo dòng máu vẫn tiếp tục ở lại trong lòng
mạch và rời khỏi gan qua tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch này đổ trực tiếp vào
tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim. Có rất nhiều chất hoà tan có thể khuếch tán ra
hay hấp thu vào dòng máu, do đó thành phần của nó lúc rời gan có thể thay
đổi. Gan còn có thể khử hoặc phá huỷ một số chất hấp thu từ ruột hoặc trong
19
vòng tuần hoàn chung bằng các phản ứng chuyển hoá như NH
3
, acit lactic
Một số chất được gan chọn lọc biến đổi để cung cấp cho các cơ quan khác
hoặc thải trừ ra ngoài bằng đường mật tùy theo nhu cầu của cơ thể [8], [21].
Chuyển hoá glucid là một trong những quá trình chuyển hoá quan
trọng nhất trong cơ thể sống, nó là nguồn cung cấp phần lớn năng lượng
cho tế bào hoạt động, đồng thời cung cấp nhiều sản phẩm chuyển hoá
trung gian quan trọng, nó còn liên quan chặt chẽ với chuyển hoá của
lipid, acit amin và acit nucleic. Nhu cầu glucid ở người trưởng thành
trung bình là 300-500g trong 24 giờ và khi tăng lượng lipid hay protid
trong khẩu phần ăn thì nhu cầu này có thể giảm bớt. Glucid chủ yếu
trong cơ thể là glucose, glucose với sự có mặt của oxy sẽ chuyển hoá
thành carbon dioxyt và nước, giải phóng năng lượng 686 kcalo/mol [3],
[7], [16].
1.1.4.2. Hấp thu glucid
Trừ cellulose, các thức ăn glucid, sau khi vào ống tiêu hoá, dưới tác
dụng của enzym tiêu hoá chúng được thuỷ phân nhiều lần và cuối cùng hình
thành nên các monosacarid, chủ yếu là glucose và một phần nhỏ là fructose
và galactose.
Các monosacarid này sau khi được hấp thu qua niêm mạc ở đoạn đầu

ruột non theo hai cơ chế : khuếch tán thụ động và vận chuyển tích cực, được
hệ thống tĩnh mạch cửa tập trung lại dẫn về gan. Ở gan một phần được sử
dụng ngay, một phần được chuyển thành glycogen dự trữ, còn galactose,
fructose sẽ được chuyển thành glucose sau đó để có thể sử dụng trong quá
trình chuyển hoá [3], [10], [11], [16].
1.1.4.3. Tổng hợp glycogen
Tổng hợp glycogen xảy ra ở mọi tổ chức nhưng mạnh nhất là ở gan và
cơ vân. Nồng độ glycogen ở gan cao hơn ở cơ (10% so với 2% trọng lượng),
20
nhưng glycogen ở cơ được dự trữ nhiền hơn bởi vì khối lượng cơ nhiều hơn.
Nguyên liệu để tổng hợp chủ yếu là glucose. Các mô lấy glucose từ máu tuần
hoàn, còn ở gan ngoài lượng glucose do máu đem đến sau bữa ăn, còn có
một lượng lớn glucose do tế bào gan tự tổng hợp nên từ nhiều nguồn khác
nhau. Ở gan nó chiếm từ 2,5-5%, có khi tới 12%, còn ở cơ là 1-3% nhưng vì
khối lượng cơ lớn nên chứa lượng glycogen nhiều nhất, gần bằng 1/2 tổng
lượng glycogen của cơ thể [11], [16].
* Tổng hợp glycogen mạch thẳng
Glucose được phosphoryl hoá thành glucose 6 phosphat (G6P) dưới tác
dụng của hexokinase và ATP, sau đó G6P được đồng phân hoá thành
glucose 1 phosphat (G1P) nhờ sự xúc tác của phosphoglucomutase.
Tiếp đến G1P phản ứng với uridin triphosphat (UTP) tạo thành một
nucleotid hoạt động là uridin diphosphoglucose (UDPG).
Phản ứng giữa G1P và UTP được xúc tác bởi UDPG
pyrophosphorylase. Dưới tác dụng cuả enzym glycogen synthetase, C1 của
glucose hoạt hoá UDPG tạo thành một liên kết glucosit với C4 của gốc
glucose tận cùng của một lõi glycogen có sẵn, giải phóng ra Uridin
diphosphat (UDP), sự gắn này tạo thành một liên kết alpha 1.4 glucosit.
Quá trình này cứ lập đi lập lại và mạch thẳng của glycogen cứ dài dần
[3], [11], [16].
* Tổng hợp glycogen mạch nhánh

Các mạch nhánh được tạo thành dưới tác dụng của enzym gắn nhánh có
tên là amylo 1.4, 1.6 tranglucositase, enzym này chuyển một đoạn gồm 6
hoặc 7 gốc glucose của đầu không khử của nhánh glycogen đến gắn lên vị trí
C6 của phân tử glucose của cùng chuỗi hoặc một chuỗi khác.
21
Như vậy một liên kết alpha 1.6 glucosit đã hình thành đồng nghĩa với
mạch nhánh mới được tạo ra, và nhờ tác dụng của glycogen synthetase quá
trình đó cứ lặp đi lặp lại và số lượng mạch nhánh cứ tăng dần [3], [11], [16].
1.1.4.4. Thoái biến glycogen thành glucose
Ở gan, ngoài vai trò dự trữ, glycogen còn có ý nghĩa quan trọng trong
điều hoà glucose máu, đặc biệt là ở các thời điểm xa bữa ăn.
Quá trình này như sau:
- Thuỷ phân mạch thẳng: thuỷ phân liên kết alpha 1.4 glucosit để tạo
thành alpha D-glucose 1 phosphat (G1P), điều này làm cho mạch thẳng
glycogen cứ ngắn dần ngắn dần cho đến khi mạch chỉ còn bốn đơn vị
glucose.
- Thuỷ phân mạch nhánh: cho phép phosphorylase thoái hoá hoàn
toàn phân tử glycogen. Sản phẩm của hai giai đoạn này là G1P chiếm
93% và glucose 7%.
- Biến đổi G1P thành glucose: enzym glucose-6-phosphatase có khả
năng thuỷ phân gốc phosphat của G6P tạo thành glucose tự do đi vào máu.
Nhờ điều này mà gan có vai trò quan trọng trong điều hoà glucose máu [3],
[11], [16].
1.1.4.5. Chuyển hoá glucose
Tại gan, glucose được “đốt cháy” trong chu trình acit citric để cung cấp
năng lượng cho các hoạt động của tế bào gan
Ngoài ra, từ glucose gan còn sản xuất ra những chất đặc biệt như acit
glucuronic để tham gia vào các phản ứng liên hợp, khử độc glucosamin,
thành phần của heparin và nhiều glycoprotein khác nữa, đồng thời các sản
phẩm thoái hoá trong gan của glucose còn được gan sử dụng để làm nguyên

liệu tổng hợp các acit béo và cholesterol [17], [23].
22
1.1.4.6. Sự tổng hợp glucose và tân sinh glucose
Gan chẳng những có khả năng tổng hợp glucose từ các ose khác như
fructose, galactose, mannose mà còn có khả năng tổng hợp glucose từ các
sản phẩm chuyển hoá trung gian, kể cả các sản phẩm không phải
carbonhydrat. Theo con đường này, các sản phẩm thoái hoá của glucose
trong chu trình yếm khí từ các mô cơ theo máu đi về gan để chuyển hoá. Gan
là tổ chức chính đảm nhiệm con đường này vì chỉ ở đó mới có những enzym
cần thiết có khả năng tổng hợp glucose trong mọi điều kiện và từ nhiều
nguồn nguyên liệu khác nhau, quá trình này chính là quá trình tân sinh
glucose.
Bình thường, 70% lượng glucose ra khỏi gan có nguồn gốc từ tiêu
glycogen và 30% từ tân sinh glucose. Tân sinh glucose rất quan trọng đối với
não và hồng cầu, vì nguồn năng lượng ở đó hầu như chỉ là glucose. Khi bị
đói, glycogen dự trữ ở gan chỉ đủ cung cấp glucose cho não khoảng nửa
ngày, do đó tân sinh glucose là đặc biệt quan trọng trong thời gian đói hoặc
trong thời gian hoạt động cơ nhiều: từ acit amin do thoái hoá protein, từ
glycerol do thoái hoá lipid, gan sẽ tân sinh glucose bổ sung cho cơ thể.
Ngoài ra, sự tân sinh glucose cũng còn xảy ra trong vỏ thận, nhưng lượng
glucose được hình thành ở đây chỉ chiếm khoảng 10% [8]
1.1.4.7. Điều hoà glucose máu
Glucose máu tương đối hằng định: 80 - 110 mg/100ml (4,4 - 6,1
mmol/l) là nhờ các yếu tố cân bằng glucose máu, các yếu tố cân bằng ấy bao
gồm thần kinh trung ương, gan, thận và các yếu tố nội tiết. Trong hệ nội tiết
có hai yếu tố đối lập nhau.
Hệ thống làm giảm glucose máu chủ đạo là insulin, tại gan insulin trực
tiếp chuyển enzym tổng hợp glycogen từ dạng không hoạt động sang dạng
hoạt động để tổng hợp glycogen từ glucose. Ngoài ra cầu nối S-S trong chuỗi
23

A của phân tử insulin sẽ hoạt hoá màng tế bào làm tăng tính thấm của
glucose qua màng tế bào.
Hệ thống làm tăng glucose máu gồm các nội tiết tố của tuyến yên, tuyến
giáp, tuyến thượng thận và glucagon, nhìn chung hệ này làm tăng phân huỷ
glycogen, do đó làm tăng glucose máu; tiêu glycogen xảy ra trong vòng 2-6
giờ sau bữa ăn, còn tân sinh glucose có vai trò lớn khi nhịn đói kéo dài.
Tỉ lệ tân sinh glucose được kiểm soát chủ yếu bởi hoạt động của các
enzym như phospho enolpyruvate carboxykinase (PERCK), fructose 1.6
biphosphatase (FP2ase) và glucose 6 phosphatase [15], [26].
Vai trò của gan: nồng độ glucose máu là yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ
sử dụng glucose ở gan và ở các tổ chức ngoài gan. Tế bào gan có tính chất
thấm glucose dễ dàng hơn các mô khác. Cân bằng giữa quá trình thoái hoá
và tổng hợp glycogen tại gan còn tùy thuộc nhu cầu glucose của cơ thể và
vai trò của glucose 6 phosphatase, khi glucose máu tăng hơn 6,7mmol/l thì
sự giải phóng glucose ngưng lại và ở mức cao hơn thì gan sẽ tăng cường sử
dụng glucose từ máu để biến đổi thành glycogen dự trữ.
Như vậy, trong chuyển hoá glucid, khi có rối loạn ở khâu hấp thu, tổng
hợp glycogen hay phân huỷ glycogen ở gan đều dẫn đến hậu quả tăng hoặc
giảm glucose máu [3].
Vai trò của thận: bình thường, glucose được lọc qua cầu thận, song nhờ
khả năng tái hấp thu ở ống thận, cho nên toàn bộ glucose lại được trở về
máu. Khi nồng độ glucose trong máu vượt quá 9,8mmol/l thì đường niệu
xuất hiện, đây là ngưỡng thận của glucose [8]
1.1.5. Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin
1.1.5.1. Một số đặc điểm Insulin
- Sinh lý tuyến tụy
24
Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai thành phần có chức năng riêng biệt:
ngoại tiết và nội tiết. Tuỵ ngoại tiết tiết ra enzym cần thiết để biến đổi thức
ăn thành những chất dễ hấp thu như trypsin, chymotrypsin, carboxy

peptidase Tuỵ nội tiết là tế bào A (Anpha) tiết ra glucagon, proglucagon, tế
bào B (bê ta) tiết ra Insulin, peptid C, amylin, acid gama aminobutyric. Tế
bào delta tiết somastostatin.Tế bào F tiết ra polypeptid [1],[15].
- Cấu tạo hoá học của Insulin:
Gồm 51 axit amin, phân làm 2 chuỗi peptid, chuỗi A gồm 21 axit
amin, chuỗi B gồm 30 axit amin nối với nhau bằng hai cầu nối disuphur.
Insulin có trọng lượng phân tử khoảng 5808.
Ngoài ra còn có cầu nối S-S nối acid amin ở vị trí số 6 và số11 của
chuổi A.
Chuỗi peptid C gồm 31 axit amin,có trọng lượng phân tử khoảng
3000, không có hoạt tính sinh học, được tế bào B tiết ra.
Insulin người có thời gian bán huỷ 3-5 phút, được dị hoá bởi enzyme
Insulinase ở gan, thận ,nhau thai.
Khoảng 50% Insulin được hoá giải ở gan lần đầu, còn Peptid C được
giải hoá và bài tiết ở thận, có thời gian bán huỷ dài hơn khoảng 20-30 phút
so với Insulin.
- Chuyển hoá Insulin.
Sự tổng hợp Insulin bắt đầu từ sự phiên mã gen Insulin, nằm ở nhánh
ngắn của nhiễm sắc thể số 11 tiền thân là preproinsulin, ở dạng bất hoạt.
Khi preproinsulin đến lưới nội mô sẽ trở thành proinsulin có trọng
lượng phân tử khoảng 9000 gồm chuỗi A, chuỗi B và peptic C. Proinsulin
đến bộ máy Golgi và được dự trữ ở các hạt tiết, sau đó tách ra và trở thành
Insulin hoạt động và peptic C.
25