Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi mắc cúm a(h1n1) chủng mới 2009 tại bệnh viện nhi trung ương

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế
Trờng đại học y hà nội

đỗ thiện hải
Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng,
cận lâm sàng của bệnh nhi mắc cúm A(H1N1)
chủng mới 2009 tại bệnh viện nhi trung ơng
luận văn thạc sỹ y học
Hà nội - 12/ 2010
Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế
Trờng đại học y hà nội

đỗ thiện hải
Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng,
cận lâm sàng của bệnh nhi mắc cúm A(H1N1)
chủng mới 2009 tại bệnh viện nhi trung ơng
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số : 60.72.16
luận văn thạc sỹ y học
Hớng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Nhật An
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn:
Phó giáo sư, Tiến sĩ Phạm Nhật An, Phó giám đốc, trưởng Khoa
Truyền nhiễm Bệnh viện Nhi Trung ương, chủ nhiệm bộ môn Nhi Trường Đại
học Y Hà Nội, nguyên phó hiệu trưởng trường đại học y Hà nội. Người thầy
đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức nhi khoa,
phương pháp nghiên cứu trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu.
Người đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực
hiện nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám đốc bệnh viện Nhi Trung ương.

Tập thể các bác sĩ, điều dưỡng khoa Truyền nhiễm, khoa Xét nghiệm Sinh
học phân tử, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Trung ương.
Ban giám hiệu, Phòng sau đại học Trường đại học Y Hà Nội.
Các thầy, cô trong bộ môn Nhi Trường đại học Y Hà Nội.
Đã tổ chức và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Bố mẹ, vợ, các anh chị em và người thân đã tạo điều kiện vật chất và tinh
thần cho tôi, động viên giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi học tập và hoàn thành tốt
luận văn.
Cảm ơn tất cả các bạn thân, các bạn cùng khóa, các bạn đồng nghiệp
đã chia sẻ khó khăn, nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.
Tôi xin ghi nhận tất cả những tình cảm và công ơn ấy.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2010
Bác sỹ: Đỗ Thiện Hải
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan: đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các kết quả, số liệu thu được trong luận văn là trung thực và chưa
được công bố trong bất kỳ một luận văn nào khác.
Tác giả
Đỗ Thiện Hải
Mục lục
đặt vấn
đề 1
Chơng 1 Tổng quan tài liệu 3
1.1 Lịch sử bệnh 3
1.2 Tình hình dịch cúm A(H1N1) 4
1.3 Đặc điểm sinh học của vi rút cúm A
(H1N1) 5
1.4 Đặc điểm dịch tễ học 9

1.5 Sinh lý bệnh học 10
1.6 Triệu chứng lâm sàng 12
1.7 Cận lâm sàng 16
1.8 Điều trị 17
1.9 Phòng bệnh 18
Chơng 2 Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 22
2.1. Đối tợng nghiên cứu 22
2.2. Phơng pháp 22
2.3. Các chỉ số nghiên cứu 23
2.4. Kỹ thuật xét nghiệm 25
2.5. Các phác đồ, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 27
2.6. Thu thập và Xử lý số liệu 28
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 28
Chơng 3 Kết quả nghiên cứu 30
3.1. Đặc điểm dịch tễ 30
3.2. Đặc điểm lâm sàng 35
3.3. Các biến chứng 37
3.4. Đặc điểm cận lâm sàng 39
3.5. Kết quả điều trị 42
Chơng 4: Bàn luận 46
4.1 Đặc điểm dịch tễ 46
4.2 Đặc điểm lâm sàng 51
4.3 Cận lâm sàng 54
4.4 Điều trị 58
Kết luận
62
Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1: Hớng dẫn chẩn đoán, điều trị và phòng lây nhiễm cúm A
(H1N1) (Ban hành kèm theo Quyết định số 2762 /QĐ-BYT
ngày 31 tháng 7 năm 2009của Bộ trởng Bộ Y tế).

Phụ lục 2: Mẫu bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhi
Danh mục các bảng
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhi theo giới tính 30
Bảng 3.2: Phân bố giới tính bệnh nhi theo lứa tuổi 31
Bảng 3.3 : Phân bố bệnh nhi theo địa phơng 32
Bảng 3. 4: Tỷ lệ % các yếu tố nguy cơ trong nhóm nghiên cứu. 34
Bảng 3.5 : Triệu chứng lâm sàng nhóm nghiên cứu. 35
Bảng 3. 6 : Đặc điểm trịêu chứng sốt 36
Bảng 3. 7 : Triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhi có và không có
YTNC
36
Bảng 3.8: Các biến chứng hay gặp. 37
Bảng 3. 9: Triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhi có và không có
hình ảnh viêm phổi.
38
Bảng 3.10: Kết quả định lợng CRP trong máu bệnh nhân. 39
Bảng 3.11: Phân tích máu ngoại vi của bệnh nhi 39
Bảng 3.12: Phân tích máu ngoại vi của 2 nhóm bệnh nhi có yếu tố
nguy cơ và không có yếu tố nguy cơ.
40
Bảng 3.13: Xét nghiệm sinh hóa máu 41
Bảng 3.14: Hình ảnh tổn thơng phổi trên phim x-quang phổi của
bệnh nhi đợc chụp phổi.
41
Bảng 3.15: Kết quả xét nghiệm vi rút 42
Bảng 3.16: Kết quả xét nghiệm vi rút cúm A(H1N1) trong dịch tỵ
hầu sau điều trị thuốc kháng vi rút 5 ngày.
42
Bảng 3.17: Thời gian nằm viện trung bình theo nhóm tuổi. 43

Bảng 3.18: Thời gian nằm viện trung bình của nhóm có và không
có YTNC.
43
Bảng 3.19: Thời gian sốt trung bình của nhóm có và không có
YTNC.
44
Bảng 3.20: Thời gian sốt trung bình của 2 nhóm theo thời điểm
dùng thuốc.
44
Bảng 3.21: Kết quả điều trị trên lâm sàng 45
Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 1: Phân bố bệnh nhi theo lứa tuổi. 30
Biểu đồ 2: Phân bố bệnh nhân theo thời gian vụ dịch 31
Biểu đồ 3: Tiếp xúc nguồn bệnh trớc khi khởi phát. 33
Biểu đồ 4: Tỷ lệ % bệnh nhi có yếu tố nguy cơ nặng 33
Biểu đồ 5: Tỷ lệ biến chứng trong nhóm nghiên cứu. 37
1
đặt vấn đề
Trong những năm gần đây, các bệnh dịch do vi rút bùng phát rất
mạnh với diễn biến phức tạp, biểu hiện đa dạng, gây hậu quả nghiêm
trọng, ảnh hởng đến đời sống, sức khỏe, tâm lý, kinh tế cho nhiều quốc
gia, nhiều bệnh dịch đã gây thành vấn đề sức khỏe toàn cầu trong đó có
các vụ dịch cúm.
Nhiễm vi rút cúm là một bệnh truyền nhiễm thờng gặp, có những
đặc điểm khác với vi khuẩn là dễ lây lan với tốc độ rất nhanh, có thể
thành những đại dịch. Có 3 týp vi rút cúm là A, B và C, trong đó vi rút
cúm A hay gây các vụ dịch lớn
[3],[6],[7]
. Cấu trúc gen của các chủng
vi rút có thể thay đổi theo thời gian và trong qúa trình điều trị. Một số

chủng vi rút có thể gây ra những biến chứng nặng nề, tỷ lệ tử vong cao,
trong đó, dịch cúm do vi rút cúm A(H5N1) gây ra năm 2003-2004 là một
ví dụ.
Trong lịch sử, vi rút cúm đã gây nhiều vụ dịch lớn trên thế giới nh vụ
dịch năm 1918-1919 đã làm chết 20-50 triệu ngời, trong đó ở Mỹ là
549.000 ngời
[24],[42],[43],[45]
. Sau đó tiếp tục phát hiện nhiều trờng
hợp nhiễm vi rút cúm và đã gây ra một số vụ dịch lớn nh: năm 1957-58:
dịch cún A(H1N1) ở châu á; Năm 2003-2004, dịch cúm A(H5N1) ở
HongKong, Thailand, Việt nam. Đây cũng là lần đầu tiên ngời ta phát
hiện vi rút cúm lây trực tiếp từ loài chim sang ngời, vi rút này đã gây
nên vụ dịch với các đặc điểm là bệnh nhân thờng có tổn thơng phổi
nặng và tỷ lệ tử vong cao
[8],[18],[35]
.
Ngoài ra cũng phát hiện một số chủng khác: H7N7 tại Anh (1996);
H9N2 tại Hong Kong (1999); H7N2 tại Virginia, Mỹ( 2002); H7N7 tại
2
Hà lan (2003); H9N2, Hong Kong, H7N2, New York (2003); H7N3,
Canada, 2004; H9N2, tại Trung quốc và Hong Kong (2007).
Hiện nay, hàng năm tại Mỹ có khoảng 36.000-226.000 ngời mắc
cúm phải nằm viện, khoảng 36.000 ngời chết vì bệnh có liên quan đến
cúm, chi phí điều trị nhiều tỷ đô la
[24],[25],[29],[35]
.
Năm 2009, trờng hợp đầu tiên đã đợc xác định là nhiễm vi rút cúm
A(H1N1) chủng mới tại Mexico, sau đó lan sang Mỹ và sau đó lan nhanh
ra toàn cầu, tổ chức y tế thế giới đã đa ra cảnh báo ở mức độ cao.
Tại Việt Nam, trờng hợp nhiễm vi rút cúm A(H1N1) chủng mới đầu

tiên đợc phát hiện tháng 7-2009, bệnh lây lan nhanh từ ngời sang
ngời, gây thành đại dịch. Diễn biến lâm sàng đa dạng và cũng có trờng
hợp nặng, dẫn tới tử vong. Việc chẩn đoán và điều trị còn gặp nhiều khó
khăn, tốn kém, gây tâm lý hoang mang cho toàn xã hội
[1],[7],[8],[54]
.
Theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO) và trung tâm kiểm
soát bệnh tật Hoa kỳ(CDC) thì bệnh sẽ có nguy cơ nặng, tiên lợng xấu
khi có các yếu tố nguy cơ nh: trẻ nhỏ, đặc biệt là dới 2 tuổi; mắc bệnh
mãn tính nh tim mạch, hô hấp, bệnh chuyển hóa, bệnh thận, gan, thần
kinh; bệnh hệ thống tạo máu, suy giảm miễn dịch, sử dụng Aspirin kéo
dài
[17], [18], [21],[50]
. Đặc biệt, đã thấy xuất hiện hiện tợng một số
chủng kháng lại thuốc kháng vi rút
[19], [22], [28], [24]
. Do đó việc chẩn
đoán sớm và điều trị đúng là điều có ý nghĩa rất quan trọng.
Tại Bệnh viện Nhi Trung ơng, tháng 7 năm 2009 chúng tôi đã tiếp
nhận trờng hợp đầu tiên nhiễm cúm A(H1N1) chủng mới 2009 ở trẻ
em. Với mong muốn có đợc sự hiểu biết đầy đủ về bệnh cảnh lâm sàng,
xét nghiệm, tiên lợng bệnh cúm do vi rút cúm A(H1N1) chủng mới
2009 chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
3
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhi nhiễm cúm A(H1N1) chủng mới 2009.
2. Nhận xét diễn biến bệnh.
Chơng 1
Tổng quan tài liệu
1.1 lịch sử bệnh

Bệnh cúm đã đợc mô tả từ rất sớm trong lịch sử y học, từ thế kỷ
15 đã đợc mô tả nh những bệnh lây truyền qua không khí. đến những
năm 1889-1890 xảy ra vụ dịch ở Nga gây nên cái chết cho khoảng trên 1
triệu ngời với những đặc điểm nổi bật đợc mô tả là: lây lan nhanh,
nhiều ngời mắc, tỷ lệ tử vong cao
[18], [29],[42], [45],[53],[54]
.
Năm 1918-1920 xảy ra vụ dịch ở Tây Ban Nha cũng làm cho
khoảng 40 triệu ngời tử vong, năm 1957-58 cũng xảy ra vụ dịch ở châu
á làm chết khoảng 1-1,5 triệu ngời
[27], [42], [53]
.
Gần đây xảy ra nhiều trờng hợp đợc mô tả là nhiễm Cúm trên
thế giới và ở nhiều quốc gia khác nhau nh Hà lan, HongKong, Trung
quốc, Mỹ với nhiều chủng vi rút khác nhau trong nhóm vi rút Cúm A
nh: H2N2, H7N9, H3N2 Điển hình là 2 vụ dịch lớn nhiễm vi rút
cúm gia cầm týp A(H5N1) năm 2003-2004 và hiện nay là nhiễm vi rút
cúm A(H1N1) chủng mới năm 2009 tại trên 160 quốc gia và vùng lãnh
thổ.
Sau vụ dịch năm 1918, Taubenbergegr và cộng sự đã sử dụng công
nghệ phục hồi gen và một số công nghệ khác của khoa học đã cho thấy
nguyên nhân gây nên dịch là vi rút cúm A phân nhóm H1N1
[5],
[7],[42],[45]
.
4
Hiện nay, bệnh cúm vẫn là bệnh truyền nhiễm hàng đầu gây ảnh
hởng lớn đến rất nhiều vấn đề cho xã hội nh thiệt hại về kinh tế, sức
khỏe, tâm lý cho hàng tỷ ngời trên thế giới. Hàng năm, tại Mỹ có
khoảng 36.000 ngời chết vì bệnh có liên quan với cúm, khoảng

226.000 ngời phải nằm viện. Cũng tại Mỹ, trung bình các vụ dịch thì
314.000-734.000 ngời phải nhập viện điều trị, 20-47 triệu ngời nhiễm,
18-42 triệu ngời phải điều trị ngoại trú
[18],[34],[35]
.
Dịch cúm thờng tạo những đợt sóng, mà đỉnh thờng xuất hiện
khoảng 3-7 tháng 1 lần, khoảng 15% dân số Mỹ bị ảnh hởng và thiệt
hại kinh tế lên đến 71,3-166,5 tỷ USD hàng năm
[13],[19], [47]
.
1.2 tình hình dịch cúm A(H1N1)
Trên thế giới, dịch cúm đầu tiên đợc cho là do cúm A(H1N1) đã
đợc mô tả là dịch cúm tại Tây Ban Nha năm 1918-1919, trong vụ dịch
này thì cha xác định đợc căn nguyên. Nhng sau đó Taubenberger và
cộng sự đã tìm nguyên nhân bằng kỹ thuật khuyếch đại gen, Tumpey và
cộng sự cũng sử dụng những công nghệ hiện đại khác trong lĩnh vực
khoa học công nghệ vi sinh vật tìm căn nguyên vụ dịch này từ các mẫu
bệnh phẩm còn sót lại và đều đi đến kết luận là do vi rút cúm A(H1N1)
[7],[13],[31], [45]
.
Từ đó đến nay, đã có nhiều vụ dịch do cúm A gây ra, nhng cho đến
năm 2009 thì bệnh lại đợc xác định là do cúm A(H1N1) nhng đây là
chủng mới (biến chủng).
Bệnh nhân đầu tiên đợc xác định là nhiễm vi rút cúm A(H1N1)
chủng mới trong vụ dịch năm nay là là bệnh nhân ngời Mexico, bệnh
phẩm đợc gửi đến Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa kỳ và đợc khẳng
định là nhiễm vi rút cúm A(H1N1) vào ngày 15 và 17 tháng 4 năm 2009,
và sau đó bệnh đã lan nhanh ra 191 quốc gia và vùng lãnh thổ trên toàn
cầu
[5],[11],[25],[53]

.
5
Cho đến ngày 3/11/2009, Louise và cộng sự tại đại học California
nhận thấy trong số bệnh nhân nhiễm cúm A(H1N1) thì có đến 30% là
diễn biến nặng, trong số bệnh nhân nặng thì tỷ lệ tử vong là 11% và cao
hơn ở nhóm tuổi trên 50 (18-20%), và trẻ nhỏ cũng tơng tự
[5],[11],[13],[28]
. Trong một nghiên cứu do CDC tiến hành đã cho thấy
nhiều yếu tố nguy cơ làm cho bệnh nặng lên nh béo phì, cao huyết áp,
hen phế quản
[13],[17],[50]
.
Theo số liệu của tổ chức y tế thế giới (WHO) thì đến ngày
25/10/2009 trên toàn thế giới đã có 483.300 trờng hợp dơng tính với
cúm A(H1N1), trong đó có 6.071 tờng hợp tử vong.
Tại phía nam bán cầu, một số nớc có số ca tử vong cao là:
Australia (187), Argentina (600), Brazil (1.368) Tại khu vực châu á
ấn độ (485), Malaysia (77), Thailand (184), Hàn quốc (48)
Tại Việt nam, chúng ta đã xác định đợc những trờng hợp đầu tiên
nhiễm cúm A(H1N1) là vào tháng 7 năm 2009 đó là 1 ngời đi từ vùng
có dịch đang lu hành vào Việt nam. Sau đó thì ngày càng phát hiện
nhiều trờng hợp nhiễm mới và xuất hiện những trờng hợp tử vong.
Trong quá trình đó, các nhân viên y tế cũng nhận thấy một số yếu tố
nguy cơ làm cho bệnh nặng lên và có thể dẫn đến tử vong nh phụ nữ có
thai, trẻ nhỏ, bệnh nhân mắc bệnh tim bẩm sinh, đái tháo đờng đặc
biệt là những bệnh nhân đã mắc bệnh lần thứ 2 trong vòng 3 tháng
[5],[11],[13],[17],[50]
.
Theo số liệu của Tổ chức y tế thế giới và Bộ Y tế Việt nam về vụ
dịch năm 2009 (đến 11/11/2009) thì Việt nam đã có trên 1000 trờng

hợp nhiễm vi rút cúm A(H1N1) và đã có 41 trờng hợp tử vong, đến
10/2/2010 đã có 11.186 ca có xét nghiệm khẳng định và 58 ca tử vong
[1], [52]
.
6
1.3 đặc điểm sinh học của vi rút cúm A (H1N1)
2.1.31Phân loại vi rut
Dựa trên cách nhân lên của vi rút, theo phân loại Baltimore năm 1971
thì vi rút cúm A(H1N1) thuộc nhóm Orthomyxoviruses
(Orthomyxoviridae).
Trong họ Orthomyxoviruses thì lại chia thành 3 nhóm là cúm A, B,
C. Trong đó cúm A lại chia thành nhiều nhóm nhỏ dựa trên cấu trúc các
kháng nguyên bề mặt là H (Hemagglutinin HA) và N (Neuraminidase
NA)
[3],[7],[16],[35], [42] 53]
.
2.1.32Đặc điểm vi rút
2.1.32.1 Hình thái vi rút:
Vi rút cúm A(H1N1) cũng có hình thái cấu trúc giống nh các vi rút
trong nhóm cúm A, đó là những mảnh nhỏ có hình cầu, kích thớc
đờng kính 50-120 nm hoặc có hình sợi với đờng kính 20nm, dài
200-300nm.
Trên bề mặt có khoảng 500 nhú hình cầu nhỏ nhô ra từ 10-14 nm
đợc cấu tạo từ 2 loại glycoprotein xếp xen kẽ nhau không đồng đều với
tỷ lệ H:N là 5:1. Đây chính là các glycoprotein mang tính kháng nguyên
của vi rút là Hemagglutinin (H) và Neuraminidae (N)
[18],[23],[31],[53]
.
Kháng nguyên H này chia làm 16 loại khác nhau , còn kháng nguyên N
chia làm 9 loại (týp) khác nhau , do đó khi kết hợp lại sẽ tạo ra nhiều

phân nhóm (Serotype) khác nhau . Phân nhóm cúm A dựa trên cấu trúc
protein bề mặt là Haemagglutinin (H) và Neuraminidase (N), với 16 loại
H và 9 loại N sẽ tạo lên các týp, serotype vi rút khác nhau. Một số tên
gọi thì đợc dựa trên thời gian, địa điểm lần đầu phân lập đợc vi rút
Bề mặt vi rút đợc bao phủ bới 1 lớp màng lipoprotein và bên
trong là 1 lớp nucleocapsid, các phân tử này có cấu trúc sợi xoắn và đối
xứng với chiều dài 50-130nm, đờng kính 9-15nm.
7
Gọi tên vi rút theo địa danh. Hình ảnh vi rút cúm A
2.1.32.2 Cấu trúc phân tử:
Vi rút cúm A(H1N1) có cấu trúc dạng ARN chuỗi đơn bao gồm
8 đoạn nhỏ. Tổng chiều dài là12.000-15000 nucleotide (nt), đoạn dài
nhất gồm 2300-2500 nt, đoạn thứ 2 gồm 2300-2500 nt, đoạn thứ 3 gồm
220-2300, đoạn thứ 4 gồm 1700-1800 nt, đoạn thứ 5 gồm 1500-1600 nt,
đoạn thứ 6 gồm 1400-1500 nt, đoạn thứ 7 gồm 1000-1100 nt, và đoạn thứ
8 gồm 800-900 nt. Toàn bộ hệ thống ARN này mã hóa thông tin cho
8
việc tổng hợp 11 proteins (HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NEP, PA, PB1,
PB1-F2, PB2), hemagglutinin và neuraminidase đợc tìm thấy ở bề mặt
vi rút và có vai trò quyết định tính kháng nguyên của vi rút.
Neuraminidase là emzym tham gia vào quá trình ly giải vi rút trong tế
bào vật chủ bằng cách phá hủy liên kết đờng trong tế bào vi rút trởng
thành. Hemagglutinin làm trung gian trong việc gắn vi rút vào tế bào
đích. Neuraminidase và hemagglutinin là những protein mà các thuốc
kháng vi rút tác động vào và cũng là protein mang tính kháng nguyên của
vi rút. Đáp ứng kháng thể của cơ thể với những protein này sẽ giúp chia
vi rút cúm A thành những phân nhóm (sero type) khác nhau
[3],[16],[18],[35],[45]
.
2.1.32.3 Khả năng biến đổi gene

Vi rút cúm A điển hình thờng gây ra bệnh cúm mùa ở ngời với
các biểu hiện lâm sàng ở mức độ nhẹ, diễn ra hàng năm. Nhng cũng với
những nhóm vi rút cúm này xâm nhập cơ thể ngời với số lợng vi rút
lớn, nhiều chủng khác nhau và qua quá trình biến đổi lâu dài sẽ xuất
hiện những chủng mới có độc tính cao, gây bệnh nặng, có khả năng lây
truyền cao
[18], [23]
.
Vì vi rút Cúm A không có enzym sửa chữa trong quá trình dịch
mã RNA nên bản sao của RNA sẽ có 1 nucleotid chèn vào sai vị trí
trong quá trình giải mã 10.000 nucleotid (tơng đơng 1 RNA) . Do đó,
hầu hết các vi rút cúm mới đợc tạo ra là có mang gen đột biến.
Mặt khác, sự tách biệt của 8 đoạn RNA độc lập của vi rút sẽ cho
phép tạo ra nhiều loại vi rút khác nhau trong quá trình kết hợp kết hợp
hay tái tổ hợp các RNA mới, đặc biệt là khi có nhiều hơn 1 loại vi rút
xâm nhập vào cùng 1 tế bào đích. Điều này làm cho cấu trúc RNA của vi
rút thay đổi, làm cho tính kháng nguyên của vi rút bị thay đổi và sẽ giúp
vi rút xâm nhập vào vật chủ mới mà tránh đợc sự phát hiện và tiêu diệt
của hệ thống miễn dịch
[23],[42],[46], [47],[49]
.
9
Tû lÖ nguån gèc c¸c gen cña vi rót cóm A(H1N1) chñng 2009
10
Sơ đồ quá trình biến đổi gen
1.4 đặc điểm dịch tễ học
2.1.41.4.1 Nguồn bệnh
Vi rút cúm A(H1N1) có vật chủ là ngời, chim, lợn. Bình thờng
thì vi rút c trú ở những vật chủ này và thờng gây bệnh nhẹ gọi là cúm
mùa. Cúm mùa có thể lây lan giữa các cá thể trong cùng loài, nhng

những cá thể khác bị lây bệnh cũng thờng chỉ mắc bệnh nhẹ. Vi rút
cúm rất hiếm khi lây từ động vật sang ngời. Tuy nhiên khi nó có nhiều
vật chủ thì thờng sẽ dẫn đến tình trạng đột biến gen, khi các gen này tổ
hợp lại tạo vi rút mới thì các vi rút mới sẽ mang các gen đột biến và sẽ
thay đổi cấu trúc protein bề mặt dẫn đến tính kháng nguyên thay đổi.
11
Khi tính kháng nguyên thay đổi thì hệ miễn dịch của vật chủ cha
đợc mẫn cảm và sẽ không nhận ra vi rút mới đột biến, do đó phản ứng
của hệ thống miễn dịch sẽ rất yếu ớt. Điều này gây ra những hậu quả
nặng nề trên lâm sàng và khó khăn cho việc phòng bệnh chủ động, tạo
ra một loại vắc xin hiệu quả lâu dài. Do đó dễ lây truyền hơn và dễ gây
ra những vụ dịch lớn
[3],[18],[23],[29],[34],[47]
.
2.1.41.4.2 Đờng lây:
Khi vật chủ bị nhiễm vi rút thì vi rút chủ yếu c trú ở đờng hô
hấp. Vật chủ này sẽ thải vi rút ra ngoài môi trờng trong các chất tiết
đờng hô hấp, các hạt nớc bọt nhỏ li ti chứa một lợng lớn vi rút, những
hạt này sẽ phát tán vào không khí môi trờng xung quanh. Những ngời
khác sinh sống trong môi trờng này sẽ hít phải các hạt nớc bọt và các
chất thải có chứa vi rút cúm và ngời đó sẽ mang vi rút
[35],[47],[53]
.
Ngoài ra, vi rút còn tồn tại trong các vật dụng thông thờng hàng
ngày, đồ chơi trẻ em. Khi có sự tiếp xúc với các vật dụng này cũng có
khả năng nhiễm bệnh.
1.5 Sinh lý bệnh học
2.1.53Khả năng gây bệnh của vi rút:
Khi cơ thể tiếp xúc với vi rút thì Haemagglutinin làm trung gian
trong việc gắn vi rút vào tế bào biểu mô đờng hô hấp nh mũi, họng,

phổi. Tế bào này sẽ tiếp nhận vi rút tại các tế bào biểu mô, tạo ra các
hốc trên màng tế bào. Trong các nhân acid của tế bào vi rút thì một
phần haemagglutinin sẽ mềm ra và đi vào các hốc của màng, giải
phóng RNA vi rút, protein và các men sao chép sẽ vào bào tơng và sau
đó tạo phức hợp và đi vào nhân tế bào nơi mà bản sao RNA sẽ sao chép
12
tạo ra các positive-sense RNA rồi RNA lại đi vào bào tơng và tổng
hợp protein của vi rút hoặc ở lại trong nhân tế bào. Protein của vi rút
mới đợc tổng hợp này sẽ đi vào lới Golgi hoặc trở lại nhân tế bào kết
hợp với RNA tạo ra vi rút mới. Các protein khác sẽ tác động lên tế bào
vật chủ bằng cách phá hủy mRNA và giải phóng các nucleotid trong
quá trình tổng hợp RNA và ức chế quá trình dịch mã mNRA của tế bào
đích.
Negative-sense RNAs phần mà sẽ tạo nên vi rut mới, men RNA
transcriptase và các protein khác của vi rút sẽ tập trung ở nơi mà vi rút
tiếp xúc với tế bào vật chủ. Hemagglutinin và neuraminidase sẽ tập
trung ở hốc trên màng tế bào. RNA của vi rút và lõi của nhân tế bào sẽ
rời nhân tế bào vật chủ đi vào phần nhô ra của màng tế bào. Phần này
sẽ rời ra khỏi màng phospholipid của tế bào và kết hợp với
Hemagglutinin và neuraminidase tạo ra vi rút mới. Sau đó thì màng tế
bào vật chủ bị phá hủy.
Khi các tế bào bị phá hủy sẽ giải phóng ra cytokin gây tổn thơng
nặng và diễn biến rất nhanh ở các mô.
Trong quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể ngời ta thấy hoạt tính
của các cơn bão cytokin và nồng độ một số emzym khác trong huyết
thanh cũng tăng rất cao
[7],[18] [19],[23],[53],[44]
.
Hiện tợng tăng cao nồng độ cytokin, chemokin, yếu tố hoại tử khối
u, interleukin 6, interferon gama đã dẫn đến việc các mô bị phù nề, thay

đổi tính thấm thành mạch, phá hủy nhanh chóng. Ngoài ra cũng thấy các
RNA truyền tin (mRNA) trong mô ruột, phổi ở bệnh nhân tử vong do
cúm
[18],[23],[45],[53]
.
Các thay đổi cấu trúc ở mô phổi do mô bị phù nề, hoại tử sẽ làm
giảm khả năng khuyếch tán, trao đổi khí ở phế nang, mô kẽ dẫn đến
giảm trao đổi khí. Mặt khác, phế quản bị chảy máu, kèm theo là hiện
13
tợng thâm nhiễm đại thực bào ở phổi cũng là nguyên nhân gây nên tình
trạng giảm trao đổi khí.
Thêm vào đó là biến chứng nh viêm cơ tim, các nhiễm trùng cơ
hội ở phổi nh nhiễm nấm, nhiễm vi khuẩn cũng làm cho các tổn thơng
nặng hơn lên.
Các nhà khoa học cũng đã tìm thấy hiện tợng tăng sinh ở hệ thống
mô nh lách, hạch lympho, tủy xơng, thâm nhiễm ở gan, phù não, hoại
tử rải rác ở não
[18],[43],[53]
.
2.1.54 Thuốc kháng vi rút
Trong những năm gần đây, nhờ tiến bộ trong công tác bào chế
dợc phẩm và công nghệ sinh học mà chúng ta đã tạo ra đợc những
loại thuốc có tác dụng tốt trong điều trị các trờng hợp nhiễm cúm A
nói chung và cúm A(H1N1) nói riêng.
Hiện nay, trên thế giới đang sử dụng phổ biến thuốc kháng vi rút là
Oseltamivir (Tamiflu) đờng uống.
Oseltamivir đã đợc sử dụng rộng rãi trong điều trị cúm A/H5N1
và một số chủng khác với mục đích là làm giảm tải lợng vi rút tại các
cơ quan, tế bào đích của vi rút
[3],[11],[12],[18],[28],[49]

.
Ngoài ra, một số trờng hợp cũng có thể sử dụng Ranamivir đờng
khí dung (hít) cũng cho hiệu quả tốt
[10], [12],[53]
.
2.1.55Tình hình kháng thuốc
Trên thế giới đã có những báo cáo về việc vi rút kháng Oseltamivir
với tỷ lệ khá cao. Từ 28/12/2008 đến 24/2/2009, tổ chức y tế thế giới
(WHO) đã làm xét nghiệm kháng thuốc tại một số quốc gia thì thấy
rằng tỷ lệ kháng thuốc là rất cao: Canada (52 / 52), Hong Kong SAR
(72 / 80), Nhật bản (420 / 422), Hàn quốc (268 / 269), Mỹ (237 / 241).
14
Tỷ lệ này tơng đối thấp ở Trung quốc (6 / 44). Tại Châu Âu, tỷ lệ
bệnh nhân nhiễm các loại cúm A tơng đối thấp nhng tỷ lệ kháng
thuốc lại khá cao: Pháp là (12 / 12), Đức (66 / 67), Ireland (9 /10), Italy
(16 / 16), Thụy sỹ (11 / 12), và tại Anh (61 / 62)
[24],[28],[51]
.
Tại Việt nam cũng đã có báo cáo về trờng hợp kháng thuốc đầu
tiên là 1 bé gái 13 tuổi nhiễm vi rút cúm A(H5N1) tại bệnh viện Đồng
Tháp tháng 1 năm 2005
[24]
.
Tuy nhiên, cho đến tháng 12/2009 thì Trung tâm kiểm soát bệnh
tật Hoa kỳ đã làm xét nghiệm kháng thuốc với số lợng lớn các mẫu vi
rút cúm A(H1N1) và kết quả là trên 99% vi rút vẫn nhạy cảm với
Oseltamivir và Zanamivir nhng kháng với Amatadine, Rimatadine
(Adamantanes)
[10]
.

1.6 triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhi mắc cúm H1N1 thờng nhẹ,
không đặc hiệu, không cần hỗ trợ y tế nhiều, và không nhất thiết phải
nhập viện hay phải dùng thuốc kháng vi rút.
2.1.61.6.6 Thể thông thờng
Thời kỳ ủ bệnh: thờng kéo dài từ 2-4 ngày kể từ khi nhiễm mầm
bệnh. Thời kỳ này thờng không có triệu chứng gì.
Thời kỳ khởi phát: thờng có các biểu hiện sau:
Đột ngột sốt cao 39-40
0
C, có thể có biểu hiện rét run.
Đau mỏi toàn thân.
Nhức đầu, buồn nôn.
Thời kỳ toàn phát: Nổi bật với các hội chứng và triệu chứng sau
Hội chứng nhiễm vi rút:
15
Sốt cao liên tục 39-40
0
C, kéo dài 4-7 ngày, đôi khi chỉ khoảng
3 ngày. Một số bệnh nhân sốt kiểu V Cúm (đang sốt cao thì
hạ nhiệt độ rất nhanh, rồi sau đó nhiệt độ lại tăng lên)
Môi khô, mạch nhanh, huyết áp dao động.
Nớc tiểu vàng, số lợng ít.
Các triệu chứng Hô hấp: tùy theo mức độ nặng nhẹ mà có biêu hiện
lâm sàng khác nhau
Các triệu chứng viêm long đờng hô hấp trên: chảy nớc mũi,
hắt hơi, đau họng, đau ngực, ho khan
Viêm thanh - khí quản làm cho bệnh nhân nói và khóc khàn.
Viêm kết mạc mắt đỏ.
Các biểu hiện tổn thơng phổi:

Thở nhanh, co rút cơ hô hấp, tím môi, đau ngực, rối loạn
ý thức kích thích vật vã
Phổi nghe có rales hoặc rì rào phế nang giảm.
Các triệu chứng cơ năng:
Đau cơ, đau mỏi toàn thân.
Đau nhức đầu vùng thái dơng, trán.
Đau tức ngực.
2.1.61.6.7 Thể ác tính
Ngoài các triệu chứng thông thờng nh trên thì những trờng hợp
này có một số đặc điểm khác là:
Diễn biến rất nhanh: sốt cao liên tục, bệnh nhân lo lắng, vật vã,
kích thích và nhanh chóng xuất hiện rối loạn ý thức, lơ mơ, hôn
mê, co giật
Suy hô hấp nặng: khó thở, thở nhanh, co rút cơ hô hấp, tím tái, ho
có đờm lẫn bọt hồng với đặc điểm là diễn biến rất nhanh.
Rối loạn vận mạch: mạch nhanh, huyết áp tụt
Rối loạn chức năng đông máu, chức năng gan, thận.
16
Những bệnh nhân này thờng tiên lợng rất nặng, có thể tử vong trong
vòng 1-3 ngày trong bệnh cảnh suy đa phủ tạng
[11],[17],[18],[26],[50]
.
2.1.61.6.8 Các biến chứng
1.6.3.1 Bội nhiễm vi khuẩn: ngoài các biểu hiện lâm sàng của nhiễm
cúm nh trên thì tình trạng bội nhiễm càng làm cho tình trạng bệnh nặng
lên rất nhiều. Hay gặp bội nhiễm nhất là cơ quan hô hấp.
Viêm phổi do nhiễm khuẩn: thờng do các vi khuẩn nh
Streptococcus, Pneumococus, Pfeifer khi bệnh nhân nằm viện có thể
bội nhiễm các vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện thì sẽ nặng và khó
khăn hơn cho điều trị.

Biến chứng viêm phổi thờng xảy ra vào ngày thứ 5-6 của bệnh với
các biểu hiện nh tình trạng toàn thân nặng lên nh: sốt cao, đau ngực,
khó thở, co rút cơ hô hấp và các triệu chứng khác của viêm phổi.
Bệnh nhi có can thiệp hô hấp hỗ trợ, đặc biệt là đặt nội khí quản,
thở máy, hút đờm dãi hay cơ địa suy giảm miễn dịch thì nguy cơ bội
nhiễm các vi khuẩn bệnh viện sẽ cao hơn và tỷ lệ tử vong cũng sẽ cao
hơn.
Nhiễm nấm: xuất hiện khi sử dụng kháng sinh kéo dài.
Viêm nhiễm khuẩn Tai-Mũi-Họng: hay gặp là viêm niêm mạc
miệng, viêm tuyến mang tai, viêm xoang, viêm tai giữa
1.6.3.2. Biến chứng tim mạch: viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc, viêm
màng ngoài tim
1.6.3.3. Biến chứng toàn thân: nhiễm trùng máu cũng có thể xảy ra khi
hô hấp hỗ trợ, hệ thống miễn dịch suy giảm nặng và chức năng các cơ
quan không còn toàn vẹn
[4],[6],[15],[29],[33],[48]
.
2.1.61.6.9 Các dấu hiệu nặng
17
Khi bệnh nhi có các dấu hiệu sau đây thì có thể báo hiệu tình trạng
nguy kịch của bệnh nhân có thể đang hoặc sẽ xảy ra nên cần có biện
pháp đều trị đặc biệt tích cực hơn
[6],[13],[18],[26],[33],[50]
.
Khó thở, thở nhanh.
Da xanh tái.
Không ăn uống đợc đủ.
Rối loạn ý thức các mức độ, không tiếp xúc đợc.
Triệu chứng cúm đã giảm nhng lại xuất hiện lại với biểu hiện sốt
cao liên tục.

Xuất hiện sốt và phát ban.
2.1.61.6.10 Các yếu tố tiên lợng nặng:
Khi trẻ mắc cúm mà có kèm theo các bệnh mãn tính làm cho chức
năng cơ quan không toàn vẹn thì cũng có thể sẽ có nguy cơ nặng lên và
cần có sự theo dõi y tế tích cực.
Theo khuyế cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO) thì nếu bệnh nhi
mắc cúm mà có kèm theo các yếu tố sau thì tiên lợng nặng. Các yếu tố
này gồm:
Trẻ em dới 5 tuổi, đặc biệt là dới 2 tuổi.
Có bệnh khác kèm theo nh:
Hen phế quản, bệnh phổi mãn tính.
Bệnh tim bẩm sinh, suy tim, cao huyết áp
Bệnh máu, bệnh thận, bệnh gan, bệnh chuyển hóa.
Suy giảm miễn dịch.
Dùng Aspirin kéo dài.
1.7 Cận lâm sàng