NITRIC OCID TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI KÉO DÀI Ở TRẺ SƠ SINH potx

P
hần lớn những trường hợp giảm oxy máu
kháng trò ở trẻ sơ sinh có liên quan đến tình
trạng cao áp phổi kéo dài (persistent pulmonary
hypertension - PPH). Việc điều trò PPH đã có bước
tiến vượt bậc vào những năm đầu thập niên 90
khi nitric oxid (NO), một chất dãn mạch mạnh với
khả năng chọn lọc mạch máu phổi, có tác dụng
nhanh qua đường hô hấp và cu
õng bất hoạt nhanh
gần như ngay lập tức bởi hemoglobin, được đưa vào
ứng dụng.
BS. Nguyễn An Nghóa - BV. Ngọc Tâm
YHSS
15
YHSS
16
HIỆU QUẢ CỦA NO TRONG PPH
ĐỊNH NGHĨA TĂNG ÁP PHỔI KÉO DÀI
PPH xuất hiện khi có rối loạn trong hiện tượng giảm
sinh lý kháng lực mạch máu phổi kèm với sự gia tăng
cung lượng phổi kể từ lúc mới chào đời, dẫn đến tình
trạng giảm oxy máu “kháng trò”. PPH có thể xảy ra
đơn độc, hoặc kết hợp phức tạp trong những bệnh lý
nhu mô phổi khác (bệnh màng trong, hít phân su,
nhiễm trùng huyết, thiểu sản phổi co
ù hoặc không
liên quan với thoát vò hoành bẩm sinh).
Trước đây, do không có thuốc dãn mạch phổi chọn
lọc nên việc điều trò hội chứng này chỉ xoay quanh
điều trò triệu chứng, bao gồm thông khí cơ học

“tấn công” với áp lực khí hít vào cao và FiO
2
cao,
điều này gắn liền với nguy cơ tổn thương nhu mô
phổi. Khi điều trò thất bại, phương cách cuối cùng
là các kỹ thuật trao đổi oxy ngoài cơ thể, vốn là
những ky
õ thuật xâm lấn, nhiều nguy cơ, tốn kém,
đồng thời không thể ứng dụng ở những trẻ sơ sinh
dưới 34 tuần tuổi thai và cân nặng < 2 kg. Sự phát
hiện ra NO với tư cách là chất dãn mạch máu phổi
chọn lọc, không gây ảnh hưởng tổn thương tuần
hoàn hệ thống, là một thay đổi triệt để trong điều
trò PPH.

VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU HÒA HỆ TUẦN
HOÀN PHỔI
Sự giảm nhanh kháng lực mạch máu phổi sau sinh
đóng vai trò khá quan trọng trong tiến trình giúp trẻ
thích nghi với cuộc sống bên ngoài tử cung. Vai trò
quan trọng của các tế bào nội mạc trong việc điều
hòa trương lực mạch máu phổi trong thời kỳ chu sinh
chỉ mới được phát hiện trong thời gian gần đây.
Trong số những chất có tác dụng vận mạch được
phóng thích bởi các tế bào này, NO đóng vai trò chủ
chốt. NO được hình thành từ L - arginine và oxy nhờ
vào men NO synthase (NOS) (hình 1). Sau khi được
hình thành, NO hoạt hóa guanylyl cyclase hòa tan
(guanylyl cyclase soluble - GCs) của tế bào cơ
trơn, làm tăng nồng độ nội bào của guanosine

monophosphate vòng (GMPc). Sự gia tăng GMPc
thông qua một số cơ chế sẽ làm giảm nồng độ
Calci nội bào (Ca2
+
), dẫn đến sự dãn các tế bào
cơ trơn và do đó làm dãn mạch. GMPc được thoái
giáng thành 5AMP nhờ vào men phosphodiesterase
chuyên biệt týp V (phosphodiesterase specifique de
type V - PDE - V).
VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ PPH
Kết quả của nhiều khảo sát trên động vật có PPH đã
chỉ ra rằng NO dạng hít (NOi) là một yếu tố dãn
mạch máu phổi chọn lọc, có khả năng cải thiện sự
dung nhận oxy. Trong những tình huống giảm oxy
máu kháng trò ở trẻ sơ sinh, các thử nghiệm lâm
sàng bước đầu của Roberts và Kinsella cũng đã cho
Hình 1: Sơ đồ hoạt động của hệ thống NO/GMPc [2]
L-Arg: L-arginine; NOS 3: NO synthase nội mạc; L-Cit: L-citrulline;
PDE-V: phosphodiesterase týp V; GTP: guanosine triphosphate.
LIỀU TỐI ƯU
Vấn đề này vẫn còn đang được bàn cãi. Gần đây,
một nghiên cứu tiến hành đo áp lực động mạch phổi
(pulmonary arterial pressure - PAP) xâm lấn ở 7
trẻ sơ sinh đủ tháng với PPH đã chỉ ra rằng với liều
NOi 20 ppm có thể cải thiện một cách tối ưu tỷ số
PAP/ áp lực động mạch hệ thống (systemic arterial
pressure - SAP). Tuy nhiên, những nghiên cứu trên
động vật sơ sinh cùng với những kết quả đúc kết từ
lâm sàng ở bệnh nhân lớn có hộ
i chứng suy hô hấp

cấp (ARDS) lại cho thấy khả năng dung nhận oxy
được cải thiện với nồng độ NO rất thấp (< 5 ppm).
Nghiên cứu ngẫu nhiên về liều - đáp ứng của
Davidson và cs. đã chỉ ra rằng nồng độ 5 ppm cũng
có hiệu quả như nồng độ 80 ppm. Trong khi đó,
nghiên cứu của Kinsella và cs. cũng cho thấy liều 5
ppm NO sẽ cải thiện khả năng dung nhận oxy
và giảm thời gian cần thông khí hỗ trợ ở trẻ sinh
rấ
t non. Sự sử dụng liều thấp NO có thể có lợi
ích trong việc làm giảm xuất độ loạn sản phế
quản - phổi.
YHSS
17
thấy NOi cải thiện một cách ngoạn mục khả năng
dung nhận oxy. NOi không chỉ làm giảm shunt ngoài
phổi thông qua tác dụng giảm kháng lực mạch máu
phổi, mà còn làm giảm shunt trong phổi bằng cách
làm dãn ưu thế ở các mạch máu phổi những vùng
được thông khí tốt, nhờ đó làm cải thiện tỷ lệ thông
khí/ tưới máu.
Các kết quả chính yếu thu được từ các nghiên cứu
về hiệu quả NOi có thể tóm tắt như sau:
NOi cải thiện khả nă
ng dung nhận oxy: trong
tất cả các thử nghiệm, NOi làm cải thiện khả
năng dung nhận oxy của trẻ sơ sinh trên 34
tuần tuổi thai có tình trạng giảm oxy máu
“kháng trò”, xác đònh bởi chỉ số dung nhận oxy
(IO) > 40, so với điều trò qui ước. Điều trò sớm với

NO (khi IO nằm trong khoảng 15 - 40) có thể
tránh được sự tiến triển đến giảm oxy “kháng trò”;
(IO = [FiO
2
(%) x áp lực trung bình đường thở
(cm H
2
O)]/ PaO
2
)
Sự đáp ứng với NOi phụ thuộc vào bệnh lý
nền và chiến lược thông khí hỗ trợ: các bệnh lý
“phế nang” (kiểu bệnh lý màng trong) sẽ đáp ứng
tốt với điều trò thông khí tần số cao (high
frenquent oscillation - HFO), trong khi các bệnh
lý “mạch máu” (kiểu PPH đơn độc) sẽ đáp ứng
với điều trò NOi; riêng những bệnh lý “nhu mô” có
kèm co thắt mạch phổi (kiểu hít phân su, viê
m
tiểu phế quản) sẽ cải thiện với sự phối hợp điều
trò HFO + NOi. Ngược lại, ở trẻ sơ sinh thoát vò
hoành bẩm sinh, đáp ứng với NO thường chỉ
thoáng qua hoặc không đáp ứng, thất bại này
có khả năng liên quan đến tình trạng thiểu sản
phổi hoặc hơn thế nữa, là một tình trạng PPH
“hằng đònh” (tăng sinh lớp cơ của thành động
mạch phổi).


NOi làm giảm tỷ lệ sử dụng các biện pháp trao

đổi oxy ngoài cơ thể.
NOi không làm giảm tỷ lệ tử vong: mặc dù có
hiệu quả ngoạn mục trên khả năng dung nhận
oxy nhưng NO không làm giảm tỷ lệ tử vong.


YHSS
18
Câu hỏi về liều tối thiểu có hiệu quả là một vấn
đề lâm sàng rất đáng quan tâm, vì nguy cơ tiềm
tàng của ngộ độc NO, đặc biệt ở những trẻ sinh
rất non.
NGỘ ĐỘC NO
Khả năng gây ngộ độc trên các tế bào máu:
Ảnh hưởng trên tiểu cầu: do có hiệu quả chống
kết tập tiểu cầu nên, về mặt lý thuyết, NOi có
nguy cơ gây xuất huyết não. Nhiều nghiên cứu
không kiểm soát đã chỉ ra một xuất độ xuất huyết
não đáng quan tâm ở trẻ sinh non điều trò bằng
NOi. Tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại, không
có nghiên cứu ngẫu nhiên nào cho thấy sự gia
tă
ng tỷ lệ xuất huyết não thất độ III - IV ở trẻ sinh
rất non trong nhóm sử dụng NOi.
Ảnh hưởng trên hồng cầu: Hemoglobine bò oxy
hóa bởi NO thành methemoglobine. Sự thoái
giáng methemoglobine phụ thuộc vào hoạt động
của men methemoglobine - reductase, là men
có thể giảm ở trẻ sinh non hoặc trong những ca
khiếm khuyết di truyền thường rất hiếm gặp. Tỷ

lệ quan sát thường dưới mức 2 - 3% với nồng độ
NO < 40 ppm. Tuy nhiên, sự theo dõi thường
xuyên nồng độ methemoglobine là
bắt buộc
trong tiến trình điều trò NO.


Khả năng gây ngộ độc khu trú:
NO là một chất có khả năng oxy hóa mạnh với sự
hiện diện của oxy để sinh ra các gốc tự do như
dioxyde azote (NO
2
), peroxynitrite (OONO -) và
hydroxyl (OH -), có khả năng gây tổn thương nhu
mô phổi. Tuy nhiên, những nghiên cứu trên động vật
trưởng thành đã không cho thấy bất kỳ biểu hiện ngộ
độc nào ở nồng độ thấp.
Tương tự, theo dõi mộ
t thời gian trung bình những trẻ
điều trò với NO đã không ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ
bệnh lý phổi nào so với nhóm chứng.
Ngoài ra, còn phải lưu ý đến khả năng sinh đột biến
của NO.
ỨNG DỤNG LÂM SÀNG NOi TRONG NHỮNG
TRƯỜNG HP GIẢM OXY MÁU KHÁNG TRỊ Ở
TRẺ SƠ SINH
Tại Hoa Kỳ, NOi đã được lưu hành trên thò trường để
xử trí các ca giảm oxy máu kháng trò ở trẻ sơ sinh đủ
tháng và gần đủ tháng. Tại Pháp, NO cũng đã được
ứng dụng và chỉnh lý mới theo từng năm.

HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG
NOi cải thiện khả năng dung nhận oxy trong những
ca suy hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh, nhưng không vì
thế mà nó có thể được xem là điều trò chung cho tất
cả các trẻ giảm oxy máu kháng trò. Sự co thắt mạch
phổi chỉ là một trong số các yếu tố sinh bệnh học
gây ra tình trạng giảm oxy máu kháng trò. Việc phân
tích kỹ bệnh lý nền với sự hỗ trợ của Xquang ngực,
siêu âm tim doppler sẽ giúp đưa ra một chiến lược
điều trò tốt hơn và đạt được hiệu quả tốt nhất của
NO. Tình trạng giả
m oxy máu thường cải thiện rất
YHSS
19
ngoạn mục ở những trẻ sơ sinh có tổn thương phế
nang (liên quan với surfactant, bệnh lý màng trong)
hoặc bệnh lý mạch máu đơn độc. Ngoài tác dụng
làm giảm kháng lực mạch máu phổi chọn lọc, NO
còn giúp làm tăng khả năng dung nhận oxy khi làm
dãn ưu thế các mạch máu xung quanh các phế nang
được thông khí tốt, và nhờ đó cải thiện tỷ lệ thông khí
tưới má
u (hiệu quả «siêu chọn lọc»).
Nồng độ của NO được khởi đầu thay đổi từ 2 - 20
ppm. Mặc dù không có tác dụng ngộ độc nào được
báo cáo ở những liều thường sử dụng (< 80 ppm),
việc theo dõi nồng độ methemoglobine trong máu
sau 4 giờ kể từ khi bắt đầu điều trò, sau đó là mỗi 24
giờ vẫn không được phép xem nhẹ do không thể dự
kiến được những ca thiếu hụt men methemoglobine

reductase.
THẤT BẠI VỚI NOi
Thường do các nguyên nhân sau:
Chỉ đònh không phù hợp: nhu mô phổi vẫn lành
lặn và không có tình trạng co mạch phổi. Các
trường hợp này có thể là một bệnh lý tim bẩm
sinh với shunt ngoài phổi về mặt giải phẫu
(chuyển vò đai động mạch, bất thường tónh mạch
phổi về tim), hoặc có liên quan với một lưu lượng
tuần hoàn hệ thống thấp trong các tình huống
số
c (nhiễm trùng huyết, bệnh cơ tim mất bù trong
các trường hợp suy thai cấp), chòu trách nhiệm
cho một tình trạng giảm tưới máu phổi. Ngoài ra,
cần lưu ý tình trạng giảm oxy nội sinh, nhất là ở
những trẻ sinh rất non, liên quan với sự thông khí
quá mức (dẫn đến «đè xẹp» các mạch máu phổi)
hoặc sử dụng không phù hợp các thuốc an thần
(đặc biệt liên quan với hypnovel và fentanyl), gây
lie
ät mạch.

Thuốc không đến được mô đích: xảy ra trong các
bệnh lý tổn thương nhu mô phổi (bệnh màng
trong, viêm phế nang nhiễm trùng, hít phân su
nặng). Điều trò chủ yếu dựa vào việc phòng ngừa
(liệu pháp corticoid trước sinh, liệu pháp kháng
sinh ở mẹ, …), surfactant ngoại sinh và các biện
pháp thông khí hỗ trợ (tối ưu hóa áp lực dương thì
thở ra, thở máy hay thở rung tần số cao, thông

khí dòch).
Bất thường tại vò trí tác dụng củ
a thuốc: nhu mô
phổi lành lặn và tồn tại một bất thường trong cấu
trúc mạch máu phổi. Điều này có thể, hoặc là
một sự giảm số lượng mạch máu phổi (thiểu sản
phổi trong tình huống thoát vò hoành bẩm sinh),
hoặc là tăng sinh lớp cơ thành động mạch phổi
(đóng ống động mạch khi còn trong tử cung trong
những trường hợp mẹ dùng thuốc kháng viêm,
hít phân su trước sinh, thoát vò hoành bẩm sinh),
hoặc còn có
thể là một dò dạng của mạch máu
phổi (gây ra giảm oxy kháng trò tử vong trong
phần lớn trường hợp).


LIỀU DÙNG VÀ CÁCH NGƯNG THUỐC
Liều dùng khuyến cáo khởi đầu cho NO là 20 ppm.
Có thể giảm liều hoặc ngưng dần dần bắt đầu
từ mức FiO
2
60 % với PaO
2
được đảm bảo > 60
mmHg. Sự ngưng thuốc phải được tiến hành từ từ
(một số tác giả đề nghò giảm dần đến liều 1ppm
trước khi ngưng) để tránh hiệu quả «phản ứng dội».
Trong những tình huống giảm độ bão hòa oxy khi
ngưng NO, việ

c tăng FiO
2
lên khoảng 10% -15% có
thể có hiệu quả , nếu không, cần phải lập lại điều trò
một lần nữa (trong những tình huống này, bệnh lý
vẫn chưa kết thúc và còn tồn tại PPH ở một mức độ
nào đó). Thời gian điều trò trung bình trong các
nghiên cứu ngẫu nhiên là 5 ngày: vì vậy, một sự lệ
YHSS
20
thuộc NO kéo dài cần phải đi tìm những nguyên
nhân hiếm gặp hơn PPH (loạn sản phế nang - mao
mạch,…).
TỔNG KẾT
Với những hiểu biết đã đạt được, có thể ghi nhận
NOi như một giải pháp hiệu quả trong điều trò một số
trường hợp PPH. Tuy nhiên, giá thành khá cao là
một trở ngại đáng kể trong việc ứng dụng rộng rãi
sản phẩm này, đặc biệt ở những nước đang và chậm
phát triển. Ngoài ra, vẫn còn đọng lại một số câ
u hỏi
cần giải quyết như hiệu quả NO ở trẻ sinh non ngắn
hạn (khả năng dung nhận oxy) và lâu dài (ngăn
ngừa loạn sản phế quản - phổi), nồng độ tối thiểu
hiệu quả, bằng chứng về tính không gây hại trong
một khoảng thời gian dài, và hiệu quả của thuốc khi
kết hợp với các yếu tố dãn mạch khác.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
A. Widlitz, R.J. Barst, Pulmonary arterial hypertension in children. Eur Respir J, (2003), 21, pp: 155 -176.
B.Thébaud, Monoxyde d'azote inhalé dans l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau - né. Soins intensifs et réanimation

du nouveau - né (2006), 1, pp: 307 - 317.
CP. Ricachinevsky, Treatment of pulmonary arterial hypertension. Pediatric, (2006), 82(5), pp: 153 - 165.
JB. Cooke, A Novel Mechanism for Pulmonary Arterial Hypertension? Circulation, (2003), 108, pp: 1420 - 1421.
V. Hampl, J. Herget, Role of Nitric Oxide in the Pathogenesis of Chronic Pulmonary Hypertension. Physiological Reviews, (2000), 80(4),
pp: 1337 - 1361.
01.
02.
03.
04.
05.