U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI GÓC NHÌN SINH HỌC PHÂN TỬ docx

U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI GÓC NHÌN SINH HỌC PHÂN TỬ

ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm đường tiêu hóa (GIST: gastrointestinal stromal tumor, u mô đệm) là
loại u thường gặp nhất trong các loại u trung mô (mesenchymal tumor) đường tiêu
hóa, chiếm tỷ lệ khoảng 1-3% tất cả các u ác tính đường tiêu hóa, với tỷ lệ 6-20
trên 1 triệu dân số
(1,2)
. Hầu hết u phát xuất từ dạ dày (60%), kế tiếp là từ ruột non
(30%), và hiếm hơn ở thực quản và đại tràng (<5%)
(Error! Reference source not found.,Error!
Reference source not found.)
. Trước đây, u thường được chẩn đoán là u cơ trơn do bởi hình
thái mô học giống nhau. Tại Việt Nam, u mô đệm mới được chẩn đoán rất gần đây
nhờ vào hóa mô miễn dịch. U thường đề kháng với hóa trị liệu kinh điển và xạ trị,
việc điều trị bệnh còn nhiều vấn đề phức tạp. Sự ra đời của chất ức chế thụ thể
tyrosine kinas đã làm nên một cuộc cách mạng trong điều trị u mô đệm, tuy nhiên
đáp ứng lâm sàng với hóa trị liệu nhắm trúng đích liên quan với loại đột biến khác
nhau. Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục đích góp phần vào cái nhìn chi tiết
về cơ chế sinh học phân tử của u mộ đệm đề từ đó chúng ta có định hướng đúng
đắn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh.
CƠ CHẾ BỆNH SINH: ĐỘT BIẾN GEN KIT VÀ PDGFRA
Tên gọi u mô đệm đường tiêu hóa được đề nghị năm 1983 bởi hai nhà giải phẫu
bệnh học người Mỹ Mazur và Clark, nhưng nguồn gốc của tế bào vẫn chưa biết rõ
cho đến năm 1998 khi Hirota và cộng sự báo cáo về bằng chứng hóa mô miễn dịch
cho thấy rằng u phát xuất từ tế bào gian kẻ (interstitial cells of Cajal)
(Error! Reference
source not found.)
bởi vì chúng biểu hiện đồng thời kháng nguyên tế bào gốc CD34 và
KIT
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

.
Hầu hết u có biểu hiện
KIT, một thụ thể tyrosine kinase được mã hóa bởi gen KIT. Ít hơn 5% u không có
biểu hiện cả CD34 và KIT
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
,
những trường hợp này thuộc vào một nhóm nhỏ được chi phối bởi thụ thể yếu tố
anpha có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor alpha:
PDGFRA).
Về mô học, u mô đệm có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi (70%), tế bào
biểu mô (10%), và loại hỗn hợp (20%); loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trung
gian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau
(Error! Reference source
not found.,Error! Reference source not found.)
.
Hơn 80% u mô đệm bị đột biến gen KIT và một tỉ lệ hiếm hơn đột biến gen
PDGFRA, dẫn tới sự tự hoạt hóa độc lập với chất gắn kết (ligand)
(6,11,12)
. Gen KIT
và PDGFRA cùng nằm trên nhiễm sắc thể 4q12 và có thể có nguồn gốc từ một gen
tổ tiên bởi việc nhân đôi gen
(Error! Reference source not found.)
. Cả hai gen cùng thuộc gia
đình thụ thể tyrosine kinase nhóm III. Họ gia đình này được đặc trưng bởi cấu trúc
phân tử đặc biệt bao gồm: phần ngoài tế bào (extracellular domain) với 5 vòng
giống immunoglobulin, phần bào tương với vùng cận màng (juxtamembrane
domain), và 2 phần tyrosine kinase (tyrosine kinase domains: TK-1 và TK-2) được
gọi là vùng gắn kết với adenosine triphosphate (ATP binding region) và vùng
phosphotransferase (Hình 1). Phần ngoại bào và bào tương được nối với nhau bởi
vùng xuyên màng (transmembrane domain)

(Error! Reference source not found.,Error! Reference
source not found.)
. Chất gắn kết của KIT và PDGFRA là yếu tố tế bào gốc (stem cell
factor) và yếu tố có nguồn gốc tiểu cầu.
Tương tự như các thụ thể tyrosine kinases khác, yếu tố tế bào gốc gây nên sự nhị
trùng hóa (dimerization) của KIT và được tiếp theo sau bởi sự phospho hóa của
phần tyrosine kinase bào tương, dẫn tới sự hoạt hóa nhiều con đường hoạt động tế
bào (signaling pathways), như là con đường PI3K/AKT, SRC và c-Jun N-terminal
kinase /STAT
(Error! Reference source not found.)
(hình 2).
Có 2 loại đột biến của gen KIT và PDGFRA: (i) đột biến được phát hiện ở u
nguyên phát trước khi điều trị với thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinases (tyrosine
kinase inhibitor), loại này liên quan tới cơ chế bệnh học của u mô đệm (đột biến
nguyên phát của KIT và PDGFRA), và (ii) đột biến được phát hiện trong suốt quá
trình điều trị gây nên sự đề kháng với thuốc ức chế tyrosine kinases (đột biến thứ
phát cùa KIT và PDGFRA)
(Error! Reference source not found.)
. Những đột biến gây ung thư
của KIT hoặc PDGFRA hoạt hóa thụ thể tyrosine kinase bởi sự phospho hóa liên
tục. Dựa vào vị trí, những đột biến này có thể được phân chia làm 2 loại: đột biến
của phần điều hòa thụ thể (phần ngoại bào và cạnh màng tế bào) và phần enzyme
(2 phần tyrosine kinase 1 và 2)
(Error! Reference source not found.)
.
Ở u mô đệm, hầu hết đột biến của KIT xảy ra ở phần cạnh màng tế bào (tương ứng
exon 11) tiếp theo là ở phần ngoại bào (tương ứng exon 9). Đột biến ở phần cạnh
màng tế bào ảnh hưởng tới chức năng tự điều hòa của nó và thúc đẩy sự hoạt hóa
kinase một cách tự nhiên
(Error! Reference source not found.)

. Đột biến ở phần ngoại bào phá vỡ
chức năng chống lại sự nhị trùng hóa và dẫn tới sự tự nhị trùng hóa thụ thể một cách
tự nhiên
(Error! Reference source not found.)
.
Phần lớn đột biến gen PDGFRA xảy ra ở exon 18. những đột biến này làm thay
đổi vòng hoạt hóa và dẫn tới sự hoạt hóa kinase liên tục
(Error! Reference source not found.)
.
Sự hoạt hóa độc lập chất gắn kết liên tục của KIT và PDGFRA dẫn tới sự hoạt hóa
con đường dẫn truyền và sẽ thúc đẩy sự sống và tăng sinh của tế bào (Hình 2).
ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG
Sự cắt bỏ khối u bằng phẫu thuật là điều trị được lựa chọn hàng đầu với tỷ lệ sống 5
năm 48-54%
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
. Đối với những u nhỏ,
cắt bỏ u với bờ cắt không còn tế bào ác tính là đủ. Tuy nhiên, đối với u tiến triển và
không cắt được, phẫu thuật không phải là phương pháp điều trị hiệu quả. Không may
thay, hầu hết u trung mô đề kháng với xạ trị và hóa trị liệu kinh điển (conventional
chemotherapy)với thời gian sống trung bình chỉ từ 12 đến 19 tháng ở những bệnh tiến
triển và không cắt bỏ được u
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Khoảng 50% bệnh tái phát hoặc di căn sau phẫu thuật lấy bỏ u nguyên phát, và những
bệnh này đề kháng với hóa trị và xạ trị
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not
found.)
.
Thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors) là nhóm thuốc mới trong
liệu pháp kháng ung thư và những thuốc này cho thấy vai trò rất quan trọng trong

điều trị. Sự ra đời của imatinib mesylate (Glivec®, Gleevec®, Novartis, Basel,
Switzerland), 1 chất ức chế tyrosine kinase đặc biệt có tác động lên BCR-ABL,
PDGFRA, KIT, đã làm nên cuộc cách mạng trong việc điều trị u mô đệm đưa đến
tỷ lệ đáp ứng điều trị lên tới 80% ở những bệnh nhân với u tiến triển
(Error! Reference
source not found.,Error! Reference source not found.)
. Imatinib gắn kết với adenosine triphosphate
(ATP) ở phần tyrosine kinase của thụ thể KIT do đó nó ức chế việc gắn kết với
ATP và vì vậy ức chế hoạt động enzyme của thụ thể tyrosine kinase
(Error! Reference
source not found.)
.
Tiên lượng lâm sàng của u mô đệm liên quan với loại đột biến KIT và PDGFRA.
Những nghiên cứu với số lượng mẫu lớn cho thấy rằng những u mô đệm với đột
biến KIT exon 11 đáp ứng tốt với hóa trị liệu nhắm trúng đích (targeted therapy)
với tỷ lệ phần trăm cao hơn u với đột biến ở exon 9
(Error! Reference source not found.,Error!
Reference source not found.)
; u mô đệm ở dạ dày với đột biến mất đoạn ở exon 11 có độ ác
tính cao hơn đột biến thay thế ở exon 11. Ngay cả trên cùng exon 11, đột biến mất
đoạn ở đầu gần kết hợp với nguy cơ di căn cao, trái lại đột biến nhân đôi ở đầu xa
liên quan u có độ ác tính thấp
(Error! Reference source not found.)
. Mặc khác, u mô đệm với
đột biến gen PDGFRA, trong phần lớn trường hợp, ít ác tính hơn u với đột biến
gen KIT
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Sự đề kháng thứ phát với imatinib thường đòi hỏi có đột biến thứ phát của KIT
hoặc PDGFRA, sự khuếch đại bộ gen KIT, và những cơ chế sinh học phân tử phức

tạp khác chưa được hiểu biết rõ.
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not
found.,Error! Reference source not found Error! Reference source not found.)
.
Rất gần đây, người ta tìm thấy sự đề kháng thứ phát với imatinib của u mô đệm có
liên quan mật thiết với Cas-L, 1 loại protein liên quan tới sự xâm nhập vào mạch
máu, sống sót trong hệ tuần hoàn và khả năng xuyên mạch vào cơ quan lân cận
của tế bào ung thư
(Error! Reference source not found.)
. Cơ chế đề kháng thứ phát với hóa trị
liệu nhắm trúng đích của u mô đệm vẫn chưa được biết hết và còn cần nhiều
nghiên cứu thêm nữa.

Hình 1: Cấu trúc KIT and PDGFRA: sự hoát hóa liên tục độc lập chất gắn kết dẫn
tới sự hoạt hóa con đường hoạt hóa tế bào, thúc đẩy tế bào sống va tăng sinh
(Modified figure from Lasota et al. Histopathology 2008)

Hình 2: Con đường hoạt hóa của KIT: Yếu tố tế bào gốc gây nên sự nhị trùng
hóa của KIT được theo sau bởi sự tự phospho hóa của phần tyrosine kinase bào
tương, dẫn tới sự hoạt hóa của nhiều con đường hoạt hóa tế bào như là con đường
PI3K/AKT, SRC, c-Jun N-terminal kinase và MAPK.
(Modified figure from Tornillo et al. J Clin Pathol 2006)

Hình 3: Sơ đồ chẩn đoán và điều trị u mô đệm đường tiêu hóa