NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC

B GIÁO DC VẨ ẨO TO B Y T

TRNGăIăHCăDCăHÀăNI







LÊăQUCăHUY





NGHIÊNăCUăBÀOăCHăVIÊNăNÉNă
FELODIPINăGIIăPHịNGăKÉOăDÀIă






LUNăVNăTHCăS DCăHC

HÀăNIăậ 2014



B GIÁO DC VẨ ẨO TO B Y T

TRNGăIăHCăDCăHÀăNI




LÊăQUCăHUY





NGHIÊNăCUăBÀOăCHăVIÊNăNÉNă
FELODIPINăGIIăPHịNGăKÉOăDÀIă



`

LUNăVNăTHCăSăDCăHC



CHUYÊN NGẨNH μ CÔNG NGHIP DC PHM &
BẨO CH
Mẩ S : 60 72 04 02


Ngi hng dn khoa hcμ
TS. Nguyn Th ThanhăDuyên
ThS.ăHoƠngăVnăc





HÀăNIăậ 2014




LIăCMăN

Tôi xin trân trng bày t lòng bit n sâu sc đn :
TS.ăNguynăThăThanhăDuyên
ThS.ăHoƠngăVnăc
Là nhng ngi thy đư tn tình hng dn, đng viên ng h tôi trong sut
quá trình thc hin đ tài.
Tôi cng xin chân thành cm n tiμ

- Toàn th thy cô và các anh ch k thut viên b môn Công nghip Dc
đư nhit tình giúp đ tôi trong sut quá trình thc hin nghiên cu đ hoàn thành đ
tài.
- Ban giám hiu, phòng đào to, các thy cô giáo trng i hc Dc Hà
Ni đư dìu dt tôi trong sut quá trình hc tp và rèn luyn trên gh nhà trng.
Cui cùng, tôi xin bày t lòng bit n sâu sc ti gia đình, bn bè luôn bên
cnh ng h đng viên tôi.

Hà Ni, ngày 14 tháng 10 nm 2014



Ds. Lê Quc Huy






BNGăCÁCăCHăVITăTT

ANN
:
Mng thn kinh nhân to
CT
:
Công thc
DC
:
Dc cht

DSC
:
Phân tích nhit vi sai
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Gii phóng dc cht
GPKD
:
Gii phóng kéo dài
HHVL
:
Hn hp vt lý
HPLC
:
Sc kí lng hiu nng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
H phân tán rn
KLPT
:
Khi lng phân t
KQD
:
Kt qu d đoán

NaLS
:
Natri lauryl sulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVP
:
Polyvinyl pyrolidon
SEM
:
Kính hin vi đin t quét
STT
:
S th t
TDT
:
Tá dc trn
USP
:
Dc đin M
VC
:
Viên đi chiu
v/p/p
:
Vòng/phút/phút

MC LC
TăVNă 1
CHNGă1:ăăăTNGăQUAN 3
1.1. Felodipin 3
1.1.1. Công thc hoá hc 3
1.1.2. Tính cht lí hoá 3
1.1.3. Dc đng hc 3
1.1.4. Tác dng dc lí 4
1.1.5. Mt s ch phm cha felodipin có trên th trng 4
1.1.6. nh tính, đnh lng 5
1.2 H phân tán rn 5
1.2.1. Khái nim 5
1.2.2. u nhc đim ca h phân tán rn 5
1.2.3. C ch làm tng đ tan và tc đ hòa tan dc cht ca h phân tán rn 6
1.2.4. Cht mang trong h phân tán rn 6
1.2.5. Các cách bào ch h phân tán rn 7
1.2.6.  n đnh ca HPTR. 8
1.2.7. Mt s nghiên cu v h phân tán rn cha felodipin 9
1.3. i cng v thuc gii phóng kéo dài 12

1.3.1. Khái nim 12
1.3.2. u nhc đim ca dng thuc GPKD 12
1.3.3. Cu to ca các h GPKD và c ch gii phóng dc cht 13
1.3.4. H ct thân nc. 13
1.3.5. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 15
1.3.6. Mt s nghiên cu v viên nén felodipin gii phóng kéo dài 17
CHNGă2:ăIăTNGăVÀăPHNGăPHÁPăNGHIÊNăCU 23
2.1. Nguyên liu và thit b 23
2.1.1. Nguyên liu hóa cht 23
2.1.2. Thit b nghiên cu 23
2.1.3. Felodipin chun và viên đi chiuμ 24
2.2. Phng pháp thc nghim 24
2.2.1. Các phng pháp bào ch 24
2.2.2. Các phng pháp đánh giá ch tiêu cht lng 26
2.2.3. Các phng pháp khác 31
CHNGă3:ăTHCăNGHIM,ăKTăQU 33
3.1. Kho sát li mt s tiêu chí trong đánh giá cht lng 33
3.1.1. nh lng dc cht bng phng pháp đo đ hp th UV 33
3.1.2. nh lng dc cht bng phng pháp HPLC 34
3.2. Kho sát la chn h phân tán rn làm tng đ tan, và đ hòa tan ca felodipin 37
3.2.1. H phân tán rn bào ch theo phng pháp dung môi 37
3.2.2. H phân tán rn bào ch theo phng pháp nóng chy 40
3.2.3. Bc đu đ xut tiêu chun cht lng và đánh giá đ n đnh h phân tán rn
45
3.3. Nghiên cu bào ch viên nén felodipin gii phóng kéo dài t h phân tán rn 49
3.3.1. ánh giá viên đi chiu Plendil
®
49
3.3.2. Xây dng công thc c bn viên nén felodipin gii phóng kéo dài 50
3.3.3 ng dng quy hoch thc nghim trong ti u hóa công thc viên nén felodipin

gii phóng kéo dài 58



3.3.4. Kho sát nh hng ca màng bao đn kh nng gii phóng felodipin. 62
3.3.5. Bc đu đánh giá đ n đnh ca viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài 64
CHNGă4ă:ăBÀNăLUN 67
4.1. V nghiên cu h phân tán rn ca felodipin 67
4.2. V nghiên cu bào ch viên nén felodipin gii phóng kéo dài 69
KTăLUNăVÀăăXUT 71
5.1. Kt lun 71
5.1.1. ư bào ch đc h phân tán rn làm tng đ tan và đ hòa tan cho felodipin 71
5.1.2. ư bào ch đc viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài t h phân tán rn.
71
5.2.  xut 72





DANHăMCăCÁCăHỊNHăV,ăăTH

Hình 1.1. Mô hình h ct hòa tan n mòn 13
Hình 1.2. Công thc cu to ca HPMC 15
Hình 3.1. ng chun biu din mi tng quan gia nng đ felodipin ban đu trong
dung dch NaLS 1% pH 6,5 và đ hp th UV 33
Hình 3.2. ng chun biu din mi tng quan gia nng đ felodipin trong dung dch
PLX 1% và đ hp th UV 34
Hình 3.3μ  th biu din đng tuyn tính s ph thuc din tích pic vào nng đ dung
dch felodipin 35

Hình 3.4. % felodipin hòa tan theo thi gian t HPTR vi t l PVP K30 thay đi và
FDP/PLX = 1/1,5 38
Hình 3.5. % felodipin hòa tan theo thi gian t HPTR vi t l PVP K30 thay đi và
FDP/PLX = 1/3 39
Hình 3.6. % felodipin hòa tan theo thi gian t HPTR vi t l PVP K30 thay đi và
FDP/PLX = 1/4,5 39
Hình 3.7.  th biu din % felodipin hòa tan theo thi gian t HPTR (cht mang PEG và
PLX) 41
Hình 3.8.  th biu din đ hòa tan ca felodipin trong HPTR (cht mang PEG 4000,
PVP K30 và PLX) 42
Hình 3.λ.  th biu din đ hòa tan ca felodipin trong HPTR (cht mang PEG 6000,
PVP K30 và PLX) 44
Hình 3.10.  th biu din đ hòa tan ca FDP trong HHVL, HPTR ban đu và sau thi
gian bo qun ca CT23 47
Hình 3.11 μ Ph nhiu x tia X ca FDP trong HPTR ban đu và sau bo qun. 48
Hình 3.12μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên đi chiu 49
Hình 3.13μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên (s dng HPMC E4M). 51
Hình 3.14μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên cha 5% HPMC E15LV và t l
HPMC E4M thay đi. 53
Hình 3.15μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên cha 30% HPMC E4M và t l
HPMC E15LV thay đi. 54
Hình 3.16μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên cha 38% ct, t l gia HPMC
E15LV và HPMC E4M thay đi. 55
Hình 3.17μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên khi thay đi t l ct hoc thay
đi t l gia HPMC E4M và HPMC E15LV 56
Hình 3.18μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên cha 36% ct, t l gia HPMC
E15LV và HPMC E4M thay đi. 57
Hình 3.1λμ  th biu din s nh hng ca HPMC E4M và HPMC E15LV đn gii
phóng dc cht t viên thc nghim ti các thi đim 2h, 6h, 10h 60
Hình 3.20.  th biu din % gii phóng felodipin t viên trn và viên bao 63

Hình 3.21 μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên nén ban đu và sau 1 tháng
bo qun. 66






DANHăMCăCÁCăBNG
Bng 1.1μ Mt s ch phm cha felodipin có trên th trng 4
Bng 1.2. Mt s nghiên cu v HPTR ca felodipin 11
Bng 1.3. Mt s nghiên cu v viên nén felodipin GPKD 22
Bng 2.1μ Nguyên liu hóa cht 23
Bng 2.2μ Thit b nghiên cu 23
Bng 2.3μ Yêu cu gii phóng dc cht t viên felodipin gii phóng kéo dài. 30
Bng 3.1.  hp th quang ca các mu chun  bc sóng = 363,2 nm 33
Bng 3.2.  hp th quang ca các mu chun  bc sóng = 361,4 nm 34
Bng 3.3μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh đ đc hiu 35
Bng 3.4μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh khong tuyn tính 35
Bng 3.5μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh đ chính xác 36
Bng 3.6μ Din tích pic và đ thu hi ca dung dch felodipin 10µg/ml 36
Bng 3.7. % felodipin hòa tan t các HPTR có t l PVP khác nhau 37
Bng 3.8. % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang là PEG 4000, PEG 6000 kt hp
vi PLX) 41
Bng 3.λ. Công thc và % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang là PEG 4000, PVP
K30 và PLX) 42
Bng 3.10. Công thc và % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang PEG 6000, PVP
K30 và PLX) 43
Bng 3.11. Kt qu kho sát và đ xut yêu cu đánh giá cht lng ca HPTR đư bào ch
(n=6, 


) 45
Bng 3.12. Hàm lng, đ tan FDP trong HPTR ban đu và sau khi bo qun 46
Bng 3.13. % FDP gii phóng t HHVL, HPTR ban đu và sau bo qun 47
Bng 3.14μ % Gii phóng felodipin ca viên đi chiu (n=12, 

) 49
Bng 3.15μ Tóm tt đng hc gii phóng viên đi chiu 50
Bng 3.16μ Công thc viên nén felodipin vi các t l HPMC E4M khác nhau 51
Bng 3.17μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 51
Bng 3.18μ Công thc viên nén felodipin vi các t l HPMC E4M khi kt hp vi HPMC
E15LV 52
Bng 3.19μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim khi kt hp HPMC E4M vi
HPMC E15LV (n=3, 

) 52
Bng 3.20μ Công thc viên nén felodipin khi kt hp HPMC E4M vi HPMC E15LV có t
l thay đi 53
Bng 3.21μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim khi kt hp thay đi t l ca
HPMC E15LV vi HPMC E4M (n=3, 

)) 54
Bng 3.22μ Công thc viên nén felodipin vi các t l khác nhau ca HPMC E4M và
HPMC E15LV khi gi nguyên tng ct 55
Bng 3.23μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 55
Bng 3.24μ Công thc viên nén felodipin vi các t l khác nhau ca HPMC E4M và

HPMC E15LV khi gi nguyên tng ct 56
Bng 3.25μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 56
Bng 3.26μ Công thc viên nén felodipin vi các t l khác nhau ca HPMC E4M và
HPMC E15LV 57
Bng 3.27μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 57
Bng 3.28μ Kí hiu và mc ca bin đu vào 58
Bng 3.29: Kí hiu và yêu cu ca bin đu ra 58



Bng 3.30μ % gii phóng dc cht ra khi viên nén bào ch theo các công thc thit k . 58
Bng 3.31μ Bng h s ca phng trình hi quy 59
Bng 3.32μ Kt qu kim soát mt s ch tiêu cht lng trong quá trình bào ch viên nén
felodipin 5mg gii phóng kéo dài và đ xut yêu cu cht lng 61
Bng 3.33: % gii phóng FDP t viên bào ch theo công thc ti u (n=12, 

 ) 61
Bng 3.34μ Lc gây v viên và % felodipin gii phóng t viên trn và viên bao. 63
Bng 3.35μ Tóm tt đng hc gii phóng viên ti u m 1 64
Bng 3.36μ Mt s ch tiêu ca viên nén FDP thi đim ban đu và sau khi bo qun 65
Bng 3.37μ Hàm lng và % FDP gii phóng t viên nén ban đu và sau 1 tháng bo qun.
66

1

TăVNă

Ngày nay, gánh nng bnh lý tim mch đang ngày càng gia tng. Các bnh lý
tim mch đư cp đi mng sng khong 17,5 triu ngi trên toàn Th gii mi
nm, đ li nhng hu qu nng n cho mi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xư
hi.
Trong bnh tim mch thì tng huyt áp là loi bnh ph bin nht và t l
dân s mc bnh này cng gia tng rt rõ. Theo thng kê ca Vin Tim mch quc
gia, s ca mc bnh tng huyt áp  Vit Nam tng rt nhanh, nm 1λ60 toàn dân
ch có khong 1% dân s tng huyt áp, đn nm 2008 con s này lên 25,5% và
hin  mc khong 30%  ngi trng thành. Do đó, t l các bin chng ca tng
huyt áp nhμ tai bin mch máu nưo, suy tim, suy thn, nhi máu c timầ cng
ngày càng gia tng. Ti các bnh vin trong c nc, tng huyt áp chim t l t
vong cao nht trong các bnh v tim mch và chim λ0% các nguyên nhân vào điu
tr. iu đó cho thy nhu cu v thuc cha cao huyt áp là rt ln [10].
Felodipin là mt thuc h huyt áp thuc nhóm chn kênh calci, là mt trong
nhng thuc đc u tiên la chn bi nhng u đim riêng nhμ có tính chn lc
cao trên mch, thi gian bán thi dài, liu dùng thp, dùng trong điu tr tng huyt
áp và đau tht ngc n đnh, hin đang đc s dng rt ph bin trong và ngoài
nc. Mc dù hp thu gn nh hoàn toàn qua đng tiêu hoá, thi gian bán thi
dài (11 - 25 gi) và tính thm tt, nhng felodipin có đ tan trong nc rt thp, và
b chuyn hóa qua gan ln đu nên các dng viên quy c thng có sinh kh
dng không cao (15-20%). Dng thuc gii phóng kéo dài có mt s u đim nh
điu chnh hàm lng thuc trong máu trong khong điu tr, tránh nng đ cao
vt quá nng đ ti thiu gây đc hoc thp hn nng đ ti thiu có hiu qu điu
tr. Trên th gii đư có nhiu nghiên cu v dng gii phóng kéo dài (GPKD) ca
felodipin. Tuy nhiên,  Vit Nam dng bào ch này vn cha đc nghiên cu và
đa vào sn xut. Trên th trng Vit Nam có nhiu sn phm GPKD ca felodipin
ví d nh Plendil ER ca Astrazeneca, Renedil ER ca Sanofi-aventis, Felodipin

2

stada retard ca Stada nhng hu ht đu là thuc ngoi nhp hoc sn xut liên
doanh vi giá thành cao, đây cng là mt tr ngi cho vic tuân th điu tr ca
bnh nhân khi mà thu nhp ca ngi dân Vit Nam còn thp.
Do đó, đ góp phn nghiên cu dng bào ch mi nâng cao hiu qu điu tr
và gim bt chi phí cho bnh nhân, chúng tôi thc hin đ tài: “NghiênăcuăbƠoă
chăviênănénăfelodipinăgiiăphóngăkéoădƠi” vi nhng mc tiêu c th sau:
1. La chn xây dng đc h phân tán rn làm tng đ tan và tng tc đ
hòa tan felodipin.
2. Xây dng đc viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài dng ct thân
nc t h phân tán rn.

3

CHNGă1:ăăăTNGăQUAN
1.1. Felodipin
1.1.1. Côngăthcăhoáăhc

- Tên khoa hcμ (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quc tμ felodipin (FDP).
- Khi lng phân tμ 384,26 [6], [16].
1.1.2. Tínhăchtălíăhoá
- Tinh th màu trng hoc vàng nht. Không tan trong nc, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhit đ nóng chy 145
o
C. Không
bn vi ánh sáng và đ m, cn bo qun ni khô ráo tránh ánh sáng, nhit đ
phòng [6], [16].
1.1.3. Dcăđngăhc

- Hp thuμ Felodipin hp thu hoàn toàn qua đng tiêu hoá. Tc đ hp thu tng
nhanh khi ung thuc cùng vi ba n, đc bit khi n thc n giàu hydratcacbon và
cht béo.
- Phân bμ Felodipin liên kt mnh vi protein huyt tng (λλ%), liên kt ch yu
vi albumin, thi đim nng đ thuc trong máu cao nht t
max
= 2,5-5 gi.
- Chuyn hoáμ Felodipin chuyn hoá bc đu qua gan, sinh kh dng khong 15%,
t
½
= 11-25 gi.
- Thi trμ Felodipin thi tr ch yu qua nc tiu (70%)  dng chuyn hoá không
còn hot tính, còn li chuyn hoá và đào thi qua phân, bài xut vào sa m [6].

4

1.1.4. Tácădngădcălí
- Felodipin thuc nhóm dihydropyridin, chn kênh calci chm có tính cht chn lc.
 nng đ thp, nó có tác dng c ch calci đi vào trong t bào c trn làm gim
trng lc đng mch nên có tác dng giưn mch, h huyt áp.
- Felodipin có tác dng chng đau tht ngc và chng thiu máu cc b c tim nh
ci thin s cân bng trong cung và cu oxy ca c tim, cung cp oxy cho c tim
nh mch vành giưn ra.
- Felodipin gim c huyt áp tâm thu và huyt áp tâm trng [6].
1.1.5. Mtăsăchăphmăchaăfelodipinăcóătrênăthătrng
1 Bng 1.1: Mt s ch phm cha felodipin có trên th trng
Tên ch phm
Hàm lng
Dng bào ch
Hưng sn xut

Nc sn xut
Enfelo 5
5 mg
Viên nén GPKD
Aegis Ltd
Cng hòa Sip
Felodipin
STADA restard
5; 10 mg
Viên nén GPKD
Stadapharm
GmbM
c
Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPKD
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quc
Felutam CR
5 mg
Viên gii phóng có
kim soát
Stada – VNJ.V
Vit Nam
Felodipin
stada retard
2,5; 5; 10
mg

Viên bao phim
GPKD
Stada – VNJ.V
Vit Nam
Flodicar MR
5 mg
Viên nén bao phim
(GPKD)
Pymepharco
Vit Nam
Plendil ER
2,5; 5; 10
mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca AB
Thy in
Plendil Plus
Felodipin
5 mg
Metoprolol
50 mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thy in
 Vit Nam, hin nay vic sn xut các ch phm gii phóng kéo dài ca
felodipin còn rt hn ch ch yu do các công ty nc ngoài và liên doanh sn xut.
Cng đư có 1 s nghiên cu nhng ch dng  mc đ kho sát, thm dò cha đc
ti u hóa và đánh giá đ n đnh đ áp dng vào thc tin sn xut.

5

1.1.6. nhătính,ăđnhălng
* nh tính: Dung dch FDP 15 g/ml trong methanol có cc đi hp th  238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [16].
* nh lng
- nh lng nguyên liu: nh lng nguyên liu bng HPLC pha đo
Ct C18, pha đng là acetonitrilμ methanolμ đm phosphat pH 3 = 2μ1μ2, tc
đ dòng là 1 ml/phút, nhit đ ctμ nhit đ phòng, th tích tiêm muμ 20 µl, bc
sóng phát hin 234 nm, yêu cuμ nguyên liu đt λλ-101% [43].
- nh lng felodipin trong ch phm
+ Phng pháp HPLC vi ct C18, pha đng là acetonitrile : methanol μ đm
phosphat pH 3 = 2μ1μ2, tc đ dòng là 1 ml/phút, th tích tiêm muμ 20 µl, bc
sóng phát hin 234 nm, yêu cuμ nguyên liu đt λ0-110% [16], [43].
+ Phng pháp HPLC vi pha đng là Acetonitril : H
2
O = 80μ20, ct C18
Phenomenex, tc đ dòngμ 1ml/phút, th tích tiêmμ 20 µl, detectorμ UV 234 nm
[25].
+ Phng pháp đo đ hp th UV ti bc sóng 364 nm. Mu trng là đm
phosphat pH 6,5 cha 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cuμ hàm lng đt λ0-
110% [5].
1.2 H phơnătánărn
1.2.1. Kháiănim
H phân tán rn (HPTR) là h mà trong đó mt hay nhiu dc cht đc phân
tán trong cht mang (carriers) hoc khung (matrix) tr v mt tác dng dc lý,

đc điu ch bng phng pháp thích hp [9], [12].
1.2.2. uănhcăđimăcaăhăphơnătánărn
H phân tán rn có nhng u, nhc đim sau đây [12], [17], [26], [36]:
1.2.2.1. u đim
- Tng đ tan và tc đ hòa tan ca dc cht ít tan trong nc, do đó làm tng
hp thu và tng sinh kh dng ca dc cht.

6

- Có th đa mt lng nh dc cht dng lng vào dng bào ch rn.
- Gim hin tng chuyn dng tinh th.
- m bo s phân tán đng nht ca dc cht.
- Che du mùi v ca dc cht.
1.2.2.2. Nhc đim
- Tn thi gian, đòi hi cao v máy móc, thit b trong sn xut hoc lu tr.
- Khó lp li các đc tính lý hóa ca HPTR.
- Khó khn trong vic tng quy mô sn xut công nghip.
-  n đnh ca dc cht và cht mang kém.
1.2.3. CăchălƠmătngăđătanăvƠătcăđăhòa tanădcăchtăcaăhăphơnătánărn
S tng đ tan và tc đ hòa tan ca dc cht trong HPTR có th theo mt s c
ch sau đây [17]:
- Gim kích thc tiu phân dc chtμ dc cht đc phân b di dng cc
kì mn, din tích b mt ln làm tng t l hòa tan ca thuc.
- Ci thin kh nng thm ca tiu phânμ vic ci thin đ tan ca thuc liên quan
ti vic ci thin tính thm ca các tiu phân trong h phân tán rn.
- Tng đ xpμ các tiu phân trong h phân tán rn có đ xp cao thúc đy quá
trình gii phóng ca dc cht.
- Gim nng lng hòa tanμ dc cht tn ti  trng thái vô đnh hình không
cn nng lng đ phá v cu trúc tinh th trong quá trình hòa tan.
1.2.4. Chtămangătrongăhăphơnătánărn

Phân loi các cht mang s dng trong h phân tán rn [42].
Th h 1μ cht mang dng tinh th (ure, các loi đng, các acid hu c).
Th h 2μ cht mang vô đnh hình (polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon
(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dn xut ca cellulose).
Th h 3μ cht mang hot đng b mt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14).
c đim ca mt s cht mang đin hình:
Polyethylenglycol (PEG):

7

Tính cht chungμ polyethylen glycol (PEG) là polyme có trng lng phân t
(MW) trong khong 200-300.000. PEG có phân t lng 4000- 6000 đc s dng
nhiu đ bào ch HPTR bi vì khi khi lng phân t tng nhng đ hòa tan vn
cao. PEG có kh nng tan tt trong các dung môi khác nhau. im nóng chy ca
các PEG thng di 65
o
C (ví d PEG 1000: 30-40
o
C; PEG 4000: 50-58
o
C; PEG
20000: 60-63
o
C) [33].
Các PEG có nhit đ nóng chy thp phù hp vi vic điu ch HPTR bng
phng pháp đun chy [9], [30].
Polyvinyl pyrolidon (PVP):
PVP là sn phm trùng hp ca vinylpyrolidon, có trng lng phân t t 2500-
3000000. Nhit đ chuyn hóa thy tinh ca PVP ph thuc vào khi lng phân t
và đ m. Nhìn chung nhit đ chuyn kính cao, ví d nh PVP K25 có nhit đ

chuyn kính là 155
o
C [24]. Vì vy, PVP ng dng hn ch trong bào ch h phân
tán rn bng phng pháp đun chy. PVP phù hp hn trong bào ch h phân tán
rn bng phng pháp dung môi. PVP có đ tan tt trong nc nên có th ci thin
kh nng thm ca hn hp phân tán. Khi tng đ dài phân t, kh nng tan trong
nc ca PVP gim đng thi làm tng đ nht ca dung dch, t l PVP cao có th
ci thin đ tan ca dc cht trong HPTR [33], [47].
Cht din hot Poloxamer: Poloxamer là mt nhóm cht din hot không ion
hóa đc dùng làm cht gây phân tán, cht nh hóa, cht tng đ tan, làm tá dc
trn cho viên nén, tác nhân gây thm. Poloxamer là đng polymer ca
polyoxyethylen (đu a nc) và polyoxypropylen (đu k nc). Các Poloxamer
có th phân loi theo khi lng phân t và t l ethylen oxid trong phân t [33].
1.2.5. CácăcáchăbƠoăchăhăphơnătánărn
HPTR đc bào ch theo các phng pháp sau đây [17], [1], [26], [36]:
1.2.5.1. Phng pháp nóng chy:
- Nguyên tc chungμ đun chy cht mang ri phi hp dc cht vào cht mang
đư đun chy  nhit đ thích hp, khuy trn ti khi thu đc dung dch trong sut,

8

làm lnh nhanh đng thi vn khy trn ti khi h đông rn li. Sn phn dc
nghin nh vào rây ly các ht có kích thc nht đnh.
- Phm vi ng dngμ dc cht bn vi nhit, cht mang có nhit đ nóng chy
tng đi thp, đ linh đng ca cht mang khi  trng thái nóng chy đ đ thay
đi s kt hp các phân t dc cht.
1.2.5.2. Phng pháp bay hi dung môi:
- Nguyên tc chungμ hòa tan dc cht và cht mang trong mt dung môi d bay
hi sau đó bc hi dung môi. Trong phng pháp này, có th hn ch s phân hy
dc cht và cht mang do nhit đ vì quá trình bc hi dung môi hu c xy ra 

nhit đ thp. Sau khi loi b dung môi, sn phm thu đc đem nghin nh thành
bt.
- Phm vi áp dngμ dc cht và cht mang không bn vi nhit. Có dung môi
thích hp hòa tan c dc cht và cht mang hoc các dung môi khác nhau nhng
có kh nng trn ln (nu dc cht và cht mang không đng tan trong mt dung
môi).
1.2.5.4. Mt s phng pháp khác:
Phng pháp nghin, phng pháp đin quay, phng pháp s dng cht
lng siêu ti hn, phng pháp nhào, phng pháp xay t.
1.2.6.  năđnhăcaăHPTR.ă
Khi đa dc cht vào HPTR, dc cht tn ti  trng thái không n đnh
và mt nhit đng hc. Di tác đng ca nhit, m ca môi trng và s già hóa
ca h theo thi gian bo qun, dc cht có th chuyn ngc tr li dng tinh th
ban đu, bn hn và ít tan hn. Ngoài ra, phân t thuc s di chuyn ra khi h ct
cht mang. S mt n đnh ca trng thái vt lí đc xác đnh bng cách xác đnh s
khuch tán và s kt tinh ca phân t thuc trong HPTR [9], [42].
S thay đi trng thái vt lý ca h phân tán rn.



S khuch tán
To mm
Kt tinh
Dc cht
đc phân tán
 dng phân t
Tiu phân dc
cht  dng vô
đnh hình
Tiu phân

thuc  dng
tinh th
Tiu phân thuc
chuyn mt phn
sang dng tinh th

9

Mt s công trình nghiên cu v đ n đnh ca h phân tán rn trong điu
kin lưo hóa cp tc da trên mc đ và tc đ tan, mc đ kt tinh ca dc cht
trong h theo thi gian bo qun so vi h khi mi điu ch đư cho thyμ  n đnh
ca HPTR ph thuc vào cht mang, t l dc cht và cht mang trong h [9].
1.2.7. Mt s nghiênăcu v h phơnătánărn cha felodipin
Nghiên cu trong nc:
Chu Qunh Anh (2013) đư tin hành nghiên cu nh hng ca cht mang
(PVP K30, HPMC E5LV, PEG 4000, PEG 6000) và cht din hot Poloxamer đn
đ tan và đ hòa tan ca h phân tán rn cha felodipin bào ch theo phng pháp
bay hi dung môi. Kt qu cho thy: tt c các loi polymer đư dùng đu có kh
nng làm tng đ tan và đ hòa tan ca dc cht trong h phân tán rn, đ tan và
đ hòa tan ca dc cht trong HPTR cao hn hn so vi hn hp vt lý. Các mu
th có cha Poloxamer đu làm tng đ tan và đ hòa tan cho dc cht tt hn các
mu th không cha PLX [4].
MnăVnăHngă(2013)ăkho sát nh hng ca các loi cht mang ti tc đ
hòa tan ca felodipin trong h phân tán rn bào ch theo phng pháp dung môi vi
cht mang HPMC E6, PVP K30 và đun chy kt hp dung môi vi cht mang là
PEG 4000. Tin hành đo mc đ gii phóng ca dc cht sau 5 phút, cho thy vi
h phân tán rn s dng cht mang PVP K30 có mc đ gii phóng dc cht thp
nht và HPMC E6 có mc đ gii phóng dc cht cao nht. Nh vy, kh nng c
ch quá trình kt tinh ca dc cht ca PVP K30 là kém nht [7].
Nghiên cu nc ngoài:

SofiaăA.ăPapadimitriouăcùngăcng s (2012) tin hành nghiên cu nh hng
ca t l dc cht felodipin trong h phân tán rn (5%, 10%, 20%), t l ca hn
hp cht mang, nhit đ đun chy (110
o
C và 130
o
C) và thi gian trn (5 và 15 phút)
ti đc tính ca HPTR ca felodipin vi cht mang là PVP K30 và PEG 200. Kt
qu cho thy,  60-70
o
C, dc cht bt đu phân tán vào hn hp cht mang, và ti
115
o
C thì phân tán hoàn toàn to thành dung dch rn.  nhit đ càng cao, h phân
tán rn đt đc s đng nht hoàn toàn càng nhanh. Trong mt nghiên cu khác,

10

tin hành vi hn hp cht mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhit đ đc kim
soát  60, 80, 100
o
C, thi gian đ thuc phân tán hoàn toàn vào cht mang tng
ng là 23 phút, 12 phút và 5 phút. HPTR có T
g
gim t 10-12
o
C so vi hn hp cht
mang, chng t felodipin đư phân tán hoàn toàn vào cht mang đ to mt pha đng
nht. Phn ln các HPTR gii phóng trên 85% dc cht trong 30 phút đu tiên,
mt s ít là 67-74%, ci thin rõ rt so vi nguyên liu ban đu. Nghiên cu v đ

n đnh ca HPTR  nhit đ 40
o
C, đ m 75% trong 1 nm, phân tích X-ray và
DSC cho thy dc cht vn  dng vô đnh hình [39].
Kim J. cùngăcng s (2006) nghiên cu HPTR cha FDP cùng các cht mang
là PVP K30, HPMC 2λ10, mannitol, sorbitol theo phng pháp dung môi và cht
mang Poloxamer 407 theo phng pháp đun chy. Kt qu đánh giá X-ray và DSC
cho thy  HPTR cha mannitol và sorbitol xut hin đnh ni nhit ca felodipin,
trong khi HPTR cha PVP và HPMC và PLX không thy xut hin đnh ni nhit
ca felodipin, nh vy, felodipin tn ti  trng thái vô đnh hình. HPTR cha
Poloxamer ( FDPμ PLX = 1μ5) có đ hòa tan cao nht, gii phóng ti 80% sau 1 gi
đu tiên trong khi HPTR cha PVP  t l 1μ10, 1μ15 có đ hòa tan tng đng
nhau, đt 63% trong 1 gi đu. i vi cht mang là HPMC đ hòa tan cao nht đt
70%  t l 1μ 10.  tan ca felodipin trong HPTR s dng PLX cao gp nhiu ln
so vi HPTR s dng PVP (12 ln). Bo qun HPTR  nhit đ phòng trong 3
tháng, h phân tán rn vi cht mang PVP, HPMC, PLX đu không thy du hiu
kt tinh dc cht [21].
Bholeă vƠă Patil (2009) đư nghiên cu bào ch HPTR ca felodipin vi cht
mang là PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) bng phng pháp bc hi dung
môi  các t l 1μ1, 1μ3 và 1μ6. Sn phm đc đem phân tích DSC, X-ray và đ hòa
tan in vitro. Kt qu phân tích DSC và X-ray cho thy felodipin  trng thái vô đnh
hình trong c hn hp vt lý và h phân tán rn vi c hai loi cht mang nêu trên.
 t l 1:6 vi c hai loi cht mang, t l felodipin hòa tan là cao nht. HPTR vi
PVA gii phóng λ5% lng dc cht trong 85 phút, trong khi đó, t l felodipin
hòa tan trong HPTR cha PEG là 8λ% trong λ0 phút đu tiên. Nh vy, HPTR vi

11

c hai loi cht mang là PEG và PVA vi t l dc cht/cht mang là 1/6 đu ci
thin tt đ hòa tan ca felodipin [15].

Karavas E.ăcùngăcng s (2007) tin hành nghiên cu HPTR ca felodipin vi
cht mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lng dc cht cha trong HPTR đc
kho sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR vi PVP, dc cht  dng tiu phân
nano vô đnh hình trong khi vi HPTR cha PEG thì dc cht phân b di dng
tinh th c micro. Ngoài ra, hàm lng dc cht càng cao thì kích thc tiu phân
dc cht trong HPTR càng tng. Phân tích X-ray cho thy, vi HPTR s dng
PVP,  tt c các nng đ không thy xut hin đnh nhiu x ca felodipin cng
nh PVP. Trong khi đó, HPTR vi PEG xut hin đnh nhiu x ca felodipin và
PEG, tuy nhiên đnh nhiu x thp dn khi gim t l dc cht trong h. Trong
HPTR cha PVP và PEG, dc cht gii phóng gn nh hoàn toàn trong 30 phút
đu tiên vi h có t l dc cht là 10%, sau 60 phút vi h có t l dc cht là
20%. Khi t l felodipin trong h tng, t l dc cht hòa tan thp hn vi c hai
loi cht mang [19].
Các nghiên cu đc tng hp trong bng sau:
2Bng 1.2. Mt s nghiên cu v HPTR ca felodipin
Tácăgi
Phngăpháp
Cht mang s dng
Kt qu

Chu Qunh Anh

- Bay hi dung môi
PVP K30, HPMC
E5LV, PEG 4000,
PEG 6000, PLX
 tan và đ hòa tan ca
dc cht trong HPTR cao
hn hn so vi HHVL

Mn Vn Hng
- Bay hi dung môi
- un chy kt hp
dung môi
HPMC E6, PVP K30,
PEG 4000
HPTR s dng HPMC E6
có mc đ gii phóng dc
cht cao nht
Sofia A. P.
-un chy
PVP K30 và PEG 200
Dc cht gii phóng trên
85% trong 30 phút đu tiên
Kim J.
-Bay hi dung môi
-un chy
PVP K30, HPMC
2910, mannitol,
sorbitol, PLX
HPTR cha PLX gii
phóng dc cht ti 80%
sau 1 gi đu tiên
Bhole và Patil
-Bay hi dung môi
PEG 6000, PVA
HPTR vi PVA gii phóng
λ5% dc cht sau 85 phút
Karavas E.
-Bay hi dung môi

PVP K30 và PEG
4000
Dc cht gii phóng gn
nh hoàn toàn trong 30
phút đu tiên

12

T nhng nghiên cu trên, chúng tôi la chn hng nghiên cu HPTR ca
felodipin bng phng pháp bay hi dung môi và phng pháp nóng chy vi các
tá dc PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 và PLX.
1.3. iăcngăvăthucăgiiăphóngăkéoădƠi
1.3.1. Kháiănim
Thuc gii phóng kéo dài (GPKD) là nhng ch phm có kh nng kéo dài
quá trình gii phóng và hp thu dc cht t dng thuc trong mt thi gian dài
nhm duy trì nng đ dc cht trong máu trong vùng điu tr, gim s ln dùng
thuc cho ngi bnh, gim tác dng không mong mun, nâng cao hiu qu điu tr
ca thuc [1].
1.3.2. uănhcăđimăcaădngăthucăGPKD
* u đim
- Duy trì đc nng đ điu tr ca dc cht trong khong thi gian dài.
- Gim dao đng nng đ thuc trong máu do đó làm gim tác dng ph và tác
dng không mong mun ca thuc.
- Gim s ln dùng thuc, đm bo đc s tuân th ca ngi bnh theo phác đ
điu tr, giúp nâng cao hiu qu điu tr ca thuc.
- Nâng cao đc sinh kh dng ca thuc do đc hp thu đu đn, trit đ hn,
phát huy đc ti đa tác dng.
- Gim đc lng thuc dùng cho c đt điu tr, gim chi phí cho bnh nhân.
*Nhc đim
- Thuc GPKD thi tr chm khi c th khi có hin tng ng đc thuc, tác dng

không mong mun hoc không dung np thuc.
- òi hi k thut bào ch cao, ch có mt s rt ít dc cht đc bào ch di
dng GPKD.
- Khi ung, quá trình gii phóng dc cht trong đng tiêu hoá li ph thuc vào
nhiu yu t nên nu sai sót trong k thut bào ch hay nhng thay đi sinh hc 
tng cá th có th dn đn tht bi trong đáp ng lâm sàng.

13

- Giá thành thng cao hn dng quy c [1].
1.3.3. CuătoăcaăcácăhăGPKDăvƠăcăchăgiiăphóngădcăcht
- H GPKD – dc cht gii phóng theo c ch khuch tán qua màng.
- H GPKD – dc cht gii phóng theo c ch khuch tán qua ct.
- H gii phóng dc cht theo c ch hòa tanμ Màng bao hòa tan, ct thân nc và
s nc n mòn.
- H gii phóng dc cht theo c ch trao đi ion.
- H gii phóng dc cht theo c ch áp sut thm thu.
Có nhiu phng pháp đ kim soát gii phóng dc cht nhμ h ct (ct s nc
n mòn, ct tr khuch tán, ct thân ncầ), h màng bao. Trong phm vi đ tài
này tôi xin tp trung vào viên nén GPKD dùng qua đng tiêu hoá có h ct thân
nc hòa tan, n mòn [1].
1.3.4. Hăctăthơnănc.
1.3.4.1. Nguyên tc cu to
Phi hp dc cht vi mt polyme thân nc. Sau khi ung, ct s hòa tan
hay trng n trong đng tiêu hóa đ kéo dài s gii phóng dc cht theo mô
hình sau [1].

1 Hình 1.1. Mô hình h ct hòa tan n mòn
1.3.4.2. Quá trình gii phóng dc cht
* Dc cht đc gii phóng ra khi ct nh các quá trình din ra nh sau :

- Ct thm nc và hoà tan lp dc cht trên b mt ct.

14

- Polyme trng n to thành hàng rào gel kim soát quá trình gii phóng dc
cht.
- Môi trng hoà tan khuch tán qua lp gel thm vào trong ct hoà tan dc cht
và ct.
- Quá trình khuch tán ca dc cht t dung dch bưo hoà bên trong ct ra môi
trng hoà tan.
* Các yu t nh hng và c ch gii phóng dc cht:
Quá trình gii phóng dc cht ca h không ch ph thuc vào s hoà tan ca
ct mà còn ph thuc rt nhiu vào s khuch tán dc cht t lp gel. Nh vy,
quá trình gii phóng dc cht ca h ct ch yu ph thuc vàoμ
- Bn cht ca polymerμ  nht, kh nng hydrat hóa, khi lng phân t (polyme
có đ nht càng cao thì càng làm chm quá trình gii phóng, kh nng hydrat hóa
càng nhanh thì lp gel đc hình thành nhanh do đó quá trình gii phóng dc cht
chm li).
-  tan ca dc cht, kích thc tiu phân dc cht.
- T l dc cht/tá dc.
- Ngoài ra, các yu t ngoi môi nh pH, h men đng tiêu hoá, các yu t ca k
thut bào ch cng nh hng đn s gii phóng dc cht.
1.3.4.3. u nhc đim ca h ct trng n - n mòn
* u đim:
- K thut bào ch đn gin, áp dng đc vi nhiu loi dc cht
- Nguyên liu to ct thng r tin, không đc và d kim
- Viên nén dng ct HPMC tránh đc s bùng liu, d đng đu gia các lô m.
* Nhc đim
- H khó đt đc s gii phóng theo đng hc bc không
- S phân hu ca ct ph thuc vào nhiu yu t ngoi môi nhμ pH, h enzym

trong đng tiêu hoá.
Các dc cht đư đc ch di dng ct hòa tan và n mòn nhμ theophylin,
quinin sulfat, clopheniramin maleat [1]ầ

15

1.3.5. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

2 Hình 1.2. Công thc cu to ca HPMC
1.3.5.1. c đim polyme
Loi HPMC s dng cho các công thc kim soát gii phóng có đ nht t
50 - 100000 cps  20°C, bao gm Methocel E50 Premium LV, K100 Premium LV
CR, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium
CR and E10M Premium CR.
Ch có loi METHOCEL Premium có th đc s dng trong công thc
kim soát gii phóng thuc.  dng bt màu trng ngà. Tt c các loi này có sn 
các mc đ kim soát gii phóng khác nhau (CR), chúng đc sn xut di dng
nguyên liu có kích thc ht mn [33].
HPMC có nhiu u đimμ
- c chp nhn s dng trên toàn th gii.
-  n đnh rt tt, bn cht không ion (kt qu là to ct không ph thuc vào
pH).
- D sn xut theo phng pháp dp thng hoc qua to ht.
- Phù hp cho nhiu dng dc cht khác nhau.
- Không mùi, v.
- Có sn  nhiu cp đ nht khác nhau.
1.3.5.2. Cu trúc polyme
Sn phm Methocel có 2 loi cu trúc c bnμ methylcellulose (MC) và
hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). C 2 loi này đu có khung polyme ca
cellulose, là mt carbohydrat t nhiên cha cu trúc nhc li ca các đn v

16

anhydroglucose. Trong quá trình sn xut các ether cellulose, các si cellulose phn
ng vi methylclorid và/hoc propylen oxid. Sau đó làm tinh khit, nghin di
dng bt mn.
Tc đ hydrat hóa nhanh theo sau bi s gel hóa nhanh và s kt t
polyme/polyme là cn thit cho vic to thành lp gel bo v xung quanh ct, đ
kim soát gii phóng dc cht [19], [33].
1.3.5.3. H ct thân nc HPMC
Mt h ct thân nc HPMC hay h kim soát gii phóng là mt h đng
hc liên quan đn tính thm t ca polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel,
trng n và hòa tan polyme. Cùng thi gian đó, các tá dc khác hoc dc cht
cng thm t, hòa tan, và khuch tán ra khi ct trong khi các nguyên liu không
tan s b gi li trong đó cho đn khi hn hp polyme/tá dc/dc cht xung
quanh b n mòn hoc hòa tan khi ct.
C ch gii phóng dc cht t viên nén ct thân nc đc bit đn là hn
hp các c ch, nhng ph thuc vào đ tan dc cht, c ch khuch tán ca dc
cht thông qua phn ct ban đu b hydrat hóa và n mòn lp hydrat hóa bên ngoài
b mt ct. Khi các viên nén tip xúc vi dch lng đng tiêu hóa, b mt viên b
thm t và polyme hydrat hóa hình thành cu trúc dng gel xung quanh ct, nhân
ca viên nén duy trì khô  giai đon này, trong trng hp dc cht có đ hòa tan
cao, có th xy ra hin tng gii phóng  t dc cht ban đu ca dc cht  trên
b mt xung quanh viên.  dày ca lp gel tng lên dn theo thi gian tip xúc vi
môi trng tiêu hóa và hình thành hàng rào kim soát khuch tán dc cht. ng
thi, khi lp ngoài b hydrat hóa hoàn toàn, các chui polyme tr nên lng lo và
không duy trì thêm na, dn đn n mòn b mt ct. Nc bt đu thm sâu vào
nhân, thông qua lp gel, và viên b n mòn dn dn và hoàn toàn. Dc cht gii
phóng bi s kt hp c ch khuch tán và n mòn, thông thng c ch n mòn
chim u th đi vi dc cht không tan, ít tan, không ph thuc vào t l dc

cht trong ct.