Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ




HÀ NỘI - 2013




BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Liên Hương
2. ThS. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược Lâm Sàng
Trường Đại học Dược Hà Nội
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2013



Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người
thầy: TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại
học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã
trực tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và
hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ
những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình
làm khoá luận.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công
nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa
Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự
động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những
người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi –
những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng
đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ -
người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của

ngày hôm nay.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013
Sinh viên

Kiều Tiến Thịnh



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……… ………………………………………………………………….1
PHẦN 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học 4
1.1.3. Đặc điểm dược lực học 6
1.1.4. Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 10
1.2. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN 14
1.2.1.Chỉ định 14
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng 15
1.2.3. Cách dùng 16
1.2.4. Liều dùng 16
PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 20
2.1.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20
2.1.1.1. Bệnh nhân 20
2.1.1.2 Vi khuẩn 20
2.1.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21
2.1.2.1. Cách lấy mẫu 21

2.1.2.2. Thiết kế nghiên cứu 21
2.1.2.3. Nội dung nghiên cứu 23
2.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 23
2.2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21
2.2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 25






PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 25
3.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 26
3.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC
0-24
/MIC ≥ 400 của mẫu nghiên
cứu 26
3.1.2 Đánh giá khả năng dùng C
trough
để dự đoán AUC
0-24
/MIC 30
3.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 34
3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34
3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 37
PHẦN 4. BÀN LUẬN 51
4.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 51
4.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC
0-24

/MIC≥400 của mẫu nghiên
cứu 52
4.1.2. Đánh giá khả năng sử dụng C
trough
để dự đoán AUC
0-24
/MIC .54
4.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU……………………………………………….54
4.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu……………………………………… 54
4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin………………………………… 55
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………… 59
I. Kết luận 57
II. Đề xuất 58











DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR
Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc)
ASHP
American Society of Health-System Pharmacists (Hội
dược sĩ Mỹ)

AUC
0-24
Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong
nồng độ - thời gian trong 24h)
Clcr
Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
C
peak

Peak concentration (Nồng độ đỉnh)
C
trough

Trough concentration (Nồng độ đáy)
FPIA
Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch
phân cực huỳnh quang)
ICU
Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực)
IDSA
Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh
nhiễm khuẩn Mỹ)
MIC
Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối
thiểu)
NSAIDS
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm
không steroid)
PD
Pharmacodynamic (Dược lực học)

PK
Pharmacokinetic (Dược động học)
S.aureus
Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)
SIDP
Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dược sĩ
các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
T1/2
Half – life (Thời gian bán thải)
TDKMM
Tác dụng không mong muốn
TDM
Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều
trị)
TG
Therapeutic guidelines (Hướng dẫn điều trị của Australia)
Vd
Volume of distribution (Thể tích phân bố)





DANH MỤC BẢNG
STT
Ký hiệu
Tên bảng
1
Bảng 1.1
Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi

2
Bảng 1.2
Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm
khuẩn
3
Bảng 1.3
Liều dùng vancomycin đường tiêm đối với người lớn và trẻ em
trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines
2010
4
Bảng 1.4
Liều dùng vancomycin đường tiêm cho trẻ em dưới 12 tuổi theo
Therapeutic guidelines 2010
5
Bảng 2.1
Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu
xét nghiệm hóa sinh.
6
Bảng 3.1
Giá trị AUC
0-24
của mẫu nghiên cứu
7
Bảng 3.2
Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu
8
Bảng 3.3
Kết quả tính toán giá trị AUC
0-24
/MIC của quần thể bệnh nhân

9
Bảng 3.4
Khả năng đạt chỉ tiêu AUC
0-24
/MIC ≥400 trên từng phân nhóm
bệnh nhân dựa theo MIC
10
Bảng 3.5
Khả năng đạt chỉ tiêu AUC
0-24
/MIC trên từng chế độ liều dùng
11
Bảng 3.6
Khả năng đạt chỉ tiêu AUC
0-24
/MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng
liều theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines
12
Bảng 3.7
Tỉ lệ đạt giá trị AUC
0-24
/MIC đối với các khoảng Ctrough khuyến
cáo và các giá trị MIC giả định.
13
Bảng 3.8
Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
14
Bảng 3.9
Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số
thanh thải creatinin

15
Bảng 3.10
Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu
16
Bảng 3.11
Tỉ lệ các bệnh mắc kèm
17
Bảng 3.12
Số lượng bệnh nhân phân lập được MRSA và MSSA trong các
bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ
thay thế
18
Bảng 3.13
Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng
vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế
19
Bảng 3.14
Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu
và phác đồ thay thế


20
Bảng 3.15
Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu
21
Bảng 3.16
Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định được CLCR
22
Bảng 3.17
Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ

liều dùng trong “Therapeutic guidelines”
23
Bảng 3.18
Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin
24
Bảng 3.19
Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin
25
Bảng 3.20
Tỉ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin
26
Bảng 3.21
Tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thận
27
Bảng 3.22
Hiệu quả điều trị tổng thể trên mẫu nghiên cứu
28
Bảng 3.23
Một số chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị thu thập được trong mẫu
nghiên cứu

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
STT
Ký hiệu
Tên hình
1
Hình 1.1
Cấu trúc hóa học của vancomycin
2
Hình 1.2
Mô hình dược động học của vancomycin
3
Hình 1.3
Cơ chế tác dụng của vancomycin
4
Hình 1.4
Cơ chế kháng vancomycin
5
Hình 1.5
Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác
nhau
6
Hình 1.6

Cách tính AUC
0-24
theo phương pháp thực nghiệm
7
Hình 1.7
Tính AUC
0-24
theo hình thang thẳng và hình thang cong
8
Hình 3.1
Giá trị AUC0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu
9
Hình 3.2
Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1µg/ml
10
Hình 3.3
Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1,5µg/ml
11
Hình 3.4
Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=2µg/ml
12
Hình 3.5
Hệ số thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mỗi
chế độ liều dùng
13
Sơ đồ 2.1
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

1


Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu được tìm thấy vào năm
1952, dựa trên một hoạt chất phân lập được từ chủng vi khuẩn Streptomyces
orientalis [23]. Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kị khí,
đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA). Ngay từ khi
được đưa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề được
quan tâm hàng đầu [33]. Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng
vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên
động vật và một số ít nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dược động học có
thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ
AUC/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đối với
vancomycin [17],[31]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ
AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến
cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các
chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (C
trough
) như một chỉ số chính xác
và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh
[31].
Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình được
sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc

tính, từ đó tối ưu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân
[20]. Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý để đưa vào thực tế điều
trị là một yêu cầu cấp thiết. Hiện nay, bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện tuyến
cuối có quy mô lớn nhất miền Bắc. Đây là nơi tập trung các bệnh nhân nhiễm khuẩn
nặng với bệnh cảnh rất đa dạng, đồng thời là một trong số ít các bệnh viện áp dụng
các kĩ thuật, quy trình tiên tiến trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị, đặc biệt là các
công tác Dược lâm sàng. Tuy nhiên bệnh viện vẫn chưa xây dựng được một quy
trình TDM chuẩn cho vancomycin, điều này làm việc theo dõi điều trị trở nên khó
khăn. Thực tế đã có các nghiên cứu về nồng độ đáy của vancomycin, tuy nhiên chỉ
ĐẶT VẤN ĐỀ
2

số AUC/MIC vẫn chưa được đánh giá một cách cụ thể. Ngoài ra, quy trình theo dõi
sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí như chỉ định, liều dùng,
cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai” với
3 mục tiêu cụ thể như sau:
1. Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC
0-24
/MIC của các bệnh nhân đang
được sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá tương quan giữa chỉ số C
trough
và AUC
0-24
/MIC, từ đó đánh giá
khả năng sử dụng chỉ số C
trough
để dự đoán AUC
0-24

/MIC
3. Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các
tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian
sử dụng, tương tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu
quả điều trị.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc
sử dụng vancomycin, đưa ra được những gợi ý cho việc xây dựng quy trình theo dõi
điều trị đối với thuốc.


3

PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
a. Lịch sử ra đời
Những năm 1950, thời điểm chỉ có một vài lựa chọn kháng sinh để điều
trị bệnh nhiễm khuẩn tụ cầu kháng penicillin, “Eli Lilly and Company” đã tiến hành
một chương trình với mục tiêu tìm ra một loại kháng sinh có tác dụng đối với các
chủng tụ cầu nói trên.
Vào năm 1952, một mục sư ở Borneo đã gửi một mẫu chất hoá học cho
bạn của mình là Tiến sĩ E.C.Kornield, một nhà hoá học hữu cơ tại Eli Lilly. Một tổ
chức sống được phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis) sản xuất ra một loại
chất được đặt tên là “05865” có khả năng chống lại hầu hết các vi khuẩn Gr(+), bao
gồm cả tụ cầu kháng penicillin. Một vài vi khuẩn kị khí, bao gồm cả Clostridia cũng
nhạy cảm với “05865”. Các thử nghiệm in vitro được tiến hành để xác định xem
hoạt lực của “05865” có được bảo tồn trong các điều kiện gây ra kháng thuốc
không. Các thử nghiệm trên động vật sau đó đưa ra kết quả chất “05865” an toàn và
hiệu quả trên người. Sau khi được cải tiến về cấu trúc hoá học, người ta thu được
vancomycin dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [23],[26].

b. Cấu trúc hóa học









Hình 1.1: Cấu trúc hoá học của vancomycin
4

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500
dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết
peptid nên vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nước, phân bố
rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [28].
1.1.2. Đặc điểm dược động học
a. Hấp thu
Vancomycin ít được hấp thu qua đường tiêu hoá (sinh khả dụng đường uống
<10%) ; sử dụng đường tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốc
thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩn
toàn thân [4],[8], [25], [28].
Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1 g
vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương là 60
- 65 microgam/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Một giờ sau, nồng độ thuốc
trong huyết tương là 25 - 35 microgam/ml và sau 11 giờ là 8 microgam/ml. [4].
Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so
với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, do đó nồng độ thuốc trong
máu của những bệnh nhân này có thể đạt ngưỡng độc tính [25].

b. Phân bố
Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và được mô tả
chính xác nhất theo mô hình dược động học nhiều ngăn. Vancomycin có thể tích
phân bố lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường cho
tới 0,9 l/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [28]. Thuốc được phân bố vào dịch
cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng như xương và thận; ít phân
bố vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn
thương [4]. Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tương từ 10-50% tuỳ đối tượng, chủ
yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh
hưởng đến nồng độ vancomycin tự do [28]. Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết
protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tượng có albumin giảm
5

(ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29%. Vancomycin có
thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25].
c. Chuyển hóa
Vancomycin hầu như không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng
còn hoạt tính [4].
d. Thải trừ
Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua quá trình lọc cầu thận với 80-90% liều
dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính ở người lớn với chức năng
thận bình thường, phần còn lại được bài xuất qua gan và mật. Không loại bỏ được
vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [4],[28].
e. Mô hình dược động học

Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được
mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ
vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha:
6

- Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-
60 phút sau khi truyền
- Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha
này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá
trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình
dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian được nhận thấy giữa pha
alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [8], [28]
Mô hình dược động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về
toán học, vì vậy mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép
tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc [8].
Là một kháng sinh phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dược động
học khá lý tưởng. Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tương
thấp, thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế
được tương tác với các thuốc khác. Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị
nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trên cơ thể [28].
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Đặc tính diệt khuẩn
a. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp vách tế
bào của vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình
tổng hợp ARN của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức
hợp phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin
tận cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp
[1],[3],[4],[11],[28]. Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm
hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4]. Các ion magie, mangan, calci và
sắt có thể làm ảnh hưởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy
7

nhiên chưa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tương tác
này [25].

Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin[11]
b. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí,
bao gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả
các chủng kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu, gồm Streptococcus
pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus
faecalis) và Clostridiae. Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria
monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. và Bacillus
spp.
Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng
in vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm
Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ kháng
thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng.
Không dùng vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển
quá mức sau khi dùng kháng sinh [4].
c.Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn
Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin. Theo số
liệu báo cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S.
8

epidermidis, 14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng
vancomycin. 100% các chủng S. pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin [4].
Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia
tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus. Trường hợp cầu khuẩn kháng vancomycin
(VRE) đầu tiên được phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu. Sự kháng thuốc

này được cho là kết quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do
Clostridium difficile , cũng như việc đưa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia súc
tại châu Âu. Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của cầu khuẩn rất phức tạp
và đặc trưng bởi nhiều kiểu hình khác nhau. Các gen kháng mã hoá một nhóm các
enzyme cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúc
bằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khả
năng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [28].

Hình 1.4. Cơ chế kháng vancomycin (theo www.mpimf-
heidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide)
1.1.3.2. Tác dụng không mong muốn
Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm
trọng nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đường tiêm truyền. Hai tác dụng
không mong muốn này thường xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận,
9

những bệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các
bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tai/thận khác. Mối tương
quan giữa nồng độ vancomycin huyết thanh với độc tính trên thận và trên thính giác
vẫn chưa được xác định rõ ràng.
a. Độc tính trên thận
Các nhà nghiên cứu ước tính tỉ lệ xảy ra độc tình trên thận đối với liệu pháp
sử dụng vancomycin đơn độc là 5-7%. Bệnh nhân cao tuổi, điều trị dài ngày và
nồng độ đáy cao (30-65mg/L) là các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của
vancomycin [33]. Tỉ lệ này sẽ tăng lên khi thuốc được sử dụng trên các bệnh nhân
có các yếu tốt nguy cơ gây độc với thận (ví dụ bệnh nhân đái tháo đường, bệnh
nhân ICU, bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc aminosid, cyclosporin, amphotericin
B, thuốc lợi tiểu quai, NSAIDS, các thuốc ức chế men chuyển…). Nghiên cứu của
John A. Bosso và cộng sự đã đưa ra kết luận nồng độ đáy vancomycin trên 15µg/ml
làm tăng 3 lần nguy cơ gây ra độc tính trên thận [9].

Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: theo nghiên cứu đồng thuận của
ASHP, bệnh nhân được coi là xuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết
thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 45µmol/l) hoặc tăng ≥50% so với nồng độ
creatinin ban đầu trong ít nhất 2 đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi
kết thúc liệu trình điều trị [9],[33].
b.Độc tính trên thính giác (<2%)
Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở
người bệnh dùng thuốc quá liều, người bệnh đã bị giảm thính lực từ trước, và người
bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác như các aminoglycosid
[4]. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác
không được khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơn
độc vancomycin và không tương quan với nồng độ vancomycin huyết thanh. Giám
sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác được dùng kèm
(ví dụ như aminosid) [33].
10

c. Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản
ứng giống dị ứng khi dùng đường tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ
huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin. Hai tác dụng không mong muốn này liên
quan đến tốc độ tiêm truyền. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn
chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21].
1.1.4. Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)
Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa
các thông số dược động học: diện tích dưới đường cong AUC, nồng độ đỉnh C
peak
,
thời gian bán thải T
1/2
của thuốc với thông số dược lực học là nồng độ ức chế tối
thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn. Chỉ số PK/PD được sử dụng nhằm đánh giá

hiệu quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của vi
khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [31].
1.1.4.1. Các chỉ số PK/PD được dùng để đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh
Ba chỉ số PK/PD cơ bản được sử dụng là:
- T≥MIC: thời gian nồng độ thuốc được duy trì ở mức lớn hơn nồng độ
ức chế tối thiểu (MIC)
- C
peak
/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC
- AUC
0-24
/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian
trong 24 giờ với MIC
Hình 1.5. Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau [31].
11

1.4.1.2. Chỉ số AUC
0-24
/MIC
Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và do đó chỉ số AUC
0-
24
/MIC là thông số đại diện cho hiệu quả sử dụng vancomycin [27],[31]. Theo các
nghiên cứu và theo sự đồng thuận năm 2009, 2010 giữa Hội Dược sỹ Mỹ ASHP
(American Society of Health System Pharmacists), Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ
SIDP (Society of Infectious Diseases Pharmacists), chỉ số AUC
0-24
/MIC ≥ 400 được
coi là mục tiêu đạt đến để đạt hiệu quả điều trị [10], [13], [17], [18], [24], [33].
1.4.1.3. Các cách tính AUC

0-24
/MIC
MIC được xác định bằng phương phương pháp vi pha loãng hoặc E-test. Theo
tiêu chuẩn của CLSI, phương pháp chính xác nhất để xác định MIC của
vancomycin là phương pháp vi pha loãng thạch hoặc môi trường canh thang [19].
Trên thực tế, MIC được xác định bằng phương pháp E-test thường có giá trị cao
hơn so với MIC được xác định bằng phương pháp trên [35].
Các phương pháp tính AUC
0-24
:
 Phương pháp ước tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin
AUC
0-24
(mg.h/L) có thể được ước tính theo công thức [17], [27]:
Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CL
CR

(ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân được ước tính theo công
thức của Cock-croft Gault [2]:
CL
CR
nam = [(140-T) x W] / [0.814 x S
CR
]
CL
CR
nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x S
CR
]
Trong đó: CL

CR
: Hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)
S
CR
: Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l)
T : Tuổi (năm)
W : Khối lượng cơ thể (kg)
Công thức này không áp dụng được cho các trường hợp bệnh nhân béo phì,
thiếu cân hoặc có độ thanh thải creatinin biến đổi.
12


 Phương pháp tính dựa trên đường cong thực nghiệm
Hình 1.6. Cách tính AUC
0-24
theo phương pháp thực nghiệm
Phương pháp này cắt đường cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính
AUC từ tổng diện tích các hình thu được [2]. Tuy nhiên trên thực tế, phương pháp
này ít có ứng dụng thực tế do trong điều kiện lâm sàng rất khó có thể thu thập nhiều
mẫu máu để định lượng nồng độ vancomycin huyết thanh tại nhiều thời điểm.

 Phương pháp tính AUC
0-24
của C.Andrew Deryke dựa trên hình thang thẳng
và hình thang cong (linear trapezoidal và logarithmic trapezoidal)
AUC
0-24
có thể được tính theo nhiều phương pháp khác nhau nhưng nhiều nhà
nghiên cứu cho rằng phương pháp tính theo hình thang thẳng (linear trapezoidal)
khi vancomycin được tiêm truyền và hình thang cong (logarithmic trapezoidal) khi

vancomycin được thải trừ mang tính chính xác cao [14]. Các công thức tính được
trình bày cụ thể trong hình 1.7.


13

Hình 1.7. Tính AUC
0-24
theo hình thang thẳng và hình thang cong[14].
Trong đó: t
1
, t
2
, t
3
là thời gian tương ứng với các nồng độ C
1,
C
2
, C
3

C
2
là nồng độ đỉnh C
peak
của vancomycin định lượng được trong mẫu
máu của bệnh nhân
Theo cách lấy mẫu máu để xác định C
trough

được khuyến cáo, thời điểm lấy mẫu
là trước khi truyền liều thứ 4 hoặc thứ 5 [8] . Lúc này nồng độ vancomycin trong
máu đã đạt trạng thái ổn định (steady state) nên có thể coi
C
1
= C
3
= C
trough ss
 Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 12h:
AUC
0-12
= lin trap + log trap =
=
 
 
21
21
2
C
xt
C
t


+
2 3 3 2
2
3
( ) ( )

l n ( )
C C x t t
C
C



=
32
21
( ) ( )
()
()
2
ln ( )
p e a k trou g h
trou g h p eak
p e a k
trou g h
C C x t t
CC
x t t
C
C




AUC
0-24

= 2 x AUC
0-12



14


 Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 24h:
AUC
0-24
= lin trap + log trap =
=
 
 
21
21
2
C
xt
C
t

+
2 3 3 2
2
3
( ) ( )
l n ( )
C C x t t

C
C



=
32
21
( ) ( )
()
()
2
ln( )
p ea k tr o u gh
tro u g h p ea k
p ea k
tro u g h
C C x t t
CC
x t t
C
C




Từ đó có thể tính AUC
0-24
/MIC dựa vào C
peak

và c
trough
định lượng được trong
máu bệnh nhân và chỉ số MIC của vi khuẩn phân lập được trong bệnh phẩm [14].
d. Khả năng dùng Ctrough để dự đoán khả năng đạt AUC
0-24
/MIC
Theo khuyến cáo của các nhà lâm sàng trên thế giới, việc xác định nhiều nồng
độ khác nhau để tính giá trị AUC
0-24
là rất khó thực hiện do các yếu tố về thời gian,
chi phí, tình trạng của bệnh nhân…[35]. Vì vậy, giá trị nồng độ đáy C
trough
của
vancomycin được sử dụng để thay thế cho AUC
0-24
/MIC và được khuyến cáo là
phương pháp chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất trong giám sát điều trị
vancomycin [17], [33]. Theo sự đồng thuận của nhiều tác giả, nồng độ đáy nhỏ
nhất cần đạt được là 10µg/ml và phải nằm trong khoàng 15-20µg/ml đối với các
trường hợp nhiễm khuẩn nặng để tránh đề kháng thuốc và đảm bảo hiệu quả điều trị
[24]. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng ở Việt Nam, quần thể bệnh nhân cũng như
quần thể vi khuẩn có những đặc trưng khác biệt so với các quần thể được nghiên
cứu trên thế giới. Vì vậy việc đánh giá khả năng dùng C
trough
để thay thế cho chỉ số
AUC
0-24
/MIC là rất cần thiết.
1.2 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN

1.2.1. Chỉ định
a. Điều trị đường uống:
Mặc dù vancomycin đường uống không có tác dụng với điều trị nhiễm
khuẩn toàn thân nhưng vẫn được chỉ định điều trị các trường hợp viêm kết tràng giả
15

mạc cho Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không
dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị
bằng metronidazol [21],[25]
b. Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:
Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định để dự phòng cho một số
trường hợp phẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình… có nguy cơ nhiễm MRSA cao
hoặc bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam [21].
c. Điều trị đường tiêm:
 Điều trị theo kinh nghiệm: đối với các trường hợp có nguy cơ cao nhiễm
các loại vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam, đặc biệt là MRSA; bệnh nhân
có nguy cơ cao nhiễm MRSA nhưng dị ứng với kháng sinh nhóm beta
lactam
 Điều trị thay thế: khi kết quả kháng sinh đồ cho kết quả là bệnh nhân
nhiễm các vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam hoặc khi phác đồ điều trị
bằng các kháng sinh beta lactam khác đã thất bại [21].
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng
 Người có tiền sử dị ứng với thuốc [21],[4]
 Thận trọng [4]:
- Dùng vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn
không nhạy cảm, vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận.
- Với các người bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều
và theo dõi chức năng thận chặt chẽ.
- Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và
thính giác. Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với

thận, tuy nhiên vẫn cần phối hợp thuốc trong những trường hợp nhiễm
khuẩn nặng đe dọa tính mạng.
- Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính
giác khi dùng vancomycin.
16

- Theo dõi số lượng bạch cầu các người bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc
dùng phối hợp thuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung
tính có hồi phục
- Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch. Ðau,
ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch.
- Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra. Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc
pha loãng (2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần
suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này
1.2.3. Cách dùng
Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.
Thuốc rất kích ứng với mô nên không được tiêm bắp. Thuốc tiêm vào trong ống
sống, não thất hoặc màng bụng chưa xác định được độ an toàn và tính hiệu quả.
Vancomycin uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân [4].
Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 ml nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 ml
vào lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn. Như vậy, sẽ được dung dịch chứa 50
mg/ml. Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh.
Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 ml
(hoặc 200 ml) dung môi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút.
Dung dịch vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri
clorid 0,9%, có thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm
truyền Ringer lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96
giờ nếu để tủ lạnh [4].
Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để
phát hiện hạ huyết áp nếu xảy ra [4].

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2
gam vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ
để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ [4].