khóa luận nghiên cứu thực trạng tương tác thuốc tại Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên

MỤC LỤC
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5
1.2.1. Tương tác động học 8
1.2.2. Tương tác dược lực học 16
1.4. Hậu quả tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng 20
1.5. Kiểm soát tương tác thuốc trong điều trị 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu 22
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 22
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu 23
2.2.6. Xử lý số liệu 23
2.2.7 Công cụ tra cứu 24
2.3. Chỉ tiêu đánh giá 27
2.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 27
2.3.2. Đánh giá thực trạng tương tác thuốc trên bệnh án 28
2.3.3. Các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc: 28
2.3.4 Một số cặp tương tác thuốc bất lợi thường gặp, cần chú ý 28
CHƯƠNG 3 29
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu 29
3.1.2. Tỷ lệ các nhóm bệnh chính trong mẫu nghiên cứu 29
3.1.3. Tỷ lệ của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 30
Bảng 3.3. Số lượng bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30
3.1.4. Tỷ lệ nhóm thuốc sử dụng theo danh mục thuốc - BYT 30
3.2. Đánh giá tương tác thuốc trong bệnh án nghiên cứu 31
3.2.1. Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu theo CSDL Drug
interactions facts (DIF) 31
3.2.2. Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc theo CSDL- Bộ Y Tế 34
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 37
3.3.1. Tương quan giữa số lượng thuốc trong bệnh án đến khả năng xảy ra tương tác. 37

3.3.2. Mối liên quan giữa tuổi với khả năng xuất hiện tương tác thuốc 37
3.3.3. Mối liên quan giữa bệnh chính với khả năng xuất hiện tương tác 38
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48
4.2. Tỷ lệ nhóm thuốc sử dụng theo danh mục thuốc-BYT(31/2011/TT-BYT) 49
1
Về tương quan giữa số lượng thuốc trong bệnh án đến khả năng xảy ra tương tác 51
Về liên quan giữa tuổi với khả năng xuất hiện tương tác thuốc: 52
Ở nhóm tuổi <65 tuổi có tỷ lệ TTT 43,7% và không tương tác là 56,3% trong khi đó ở
nhóm bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên tỷ lệ TTT là 46,4% và không TTT là 44,6%. Tỷ lệ
này cho thấy nhóm bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) có nguy cơ gặp tương tác cao hơn so
với các bệnh nhân < 65 tuổi (p=0,02) 52
4.5. Danh mục các tương tác bất lợi thường gặp, cần chú ý 53
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong điều trị và là một trong
những nguyên nhân gây ra các phản ứng bất lợi của thuốc, bao gồm: xuất hiện
độc tính hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, thất bại điều trị, thậm
chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Đặc biệt trong trạng thái đa bệnh lý, đa
triệu chứng cần phải phối hợp nhiều loại thuốc đồng thời người bệnh càng có
nguy cơ gặp tương tác thuốc hơn.
Để kịp thời phát hiện, ngăn ngừa và xử trí tương tác thuốc, các bác sỹ
và dược sỹ thường phải tra cứu thông tin trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) khác
nhau như sách chuyên khảo, phần mềm, tra cứu trực tuyến, tuy nhiên việc này
trong thực tế còn gặp nhiều khó khăn. Do các CSDL về tương tác thuốc
thường không đồng nhất trong việc liệt kê tương tác và nhận định mức độ
nghiêm trọng của các tương tác, khiến cán bộ y tế mất nhiều thời gian tra cứu
các CSDL khác nhau, không phù hợp với thực tế vốn yêu cầu xử lý vấn đề
một cách nhanh chóng. Trong nhiều trường hợp các CSDL đưa ra các cảnh
báo tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng. Các tương tác không có đáp
ứng, biểu hiện trên lâm sàng. Các bác sỹ thiếu tin tưởng và bỏ qua cảnh báo

được đưa ra, điều này đôi khi trở nên nguy hiểm nếu họ bỏ qua cả những cảnh
báo về tương tác nghiêm trọng.
Khoa Nội-Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên có quy mô lớn,
số lượng bệnh nhân đông, nhiều loại hình bệnh tật, bệnh lý mạn tính do đó
bệnh nhân phải sử dụng nhiều thuốc phối hợp trong thời gian dài. Bệnh nhân
cao tuổi có sự suy giảm chức năng các cơ quan nhất là gan, thận. Nhiều loại
thuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính, có nguy cơ cao xảy ra tương tác cao
khi phối hợp giữa các nhóm thuốc khác. Nhưng vấn đề nghiên cứu tương tác
thuốc và đề xuất biện pháp xử trí chưa được tác giả nào thực hiện tại đây. Do
3
đó tương tác thuốc tại khoa Nội- BVĐKTWTN là một vấn đề đáng quan tâm.
Việc khảo sát, đánh giá tương tác thuốc bất lợi, phân tích một số yếu tố nguy
cơ làm gia tăng tương tác thuốc trên cơ sở đó xây dựng một danh mục ngắn
gọn những tương tác thuốc cần chú ý dựa trên CSDL đáng tin cậy là rất hữu
ích, góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh.
Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi thực hiện đề tài ”Khảo sát tương
tác thuốc bất lợi tại khoa Nội- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái
Nguyên” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội- Bệnh viện Đa
khoa Trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác
thuốc.
4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan tài liệu nghiên cứu về tương tác thuốc.
Theo bộ y tế, tần suất gặp tương tác thuốc 3 - 5% khi dùng vài thuốc và
tới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [4]. Theo nghiên cứu của Trần Nhân Thắng và
Cần Tuyết Nga tại Bệnh viện Bạch Mai thực hiện nhằm khảo sát tỷ lệ bệnh án
gặp tương tác thuốc; phân tích mối liên quan giữa số lượng thuốc sử dụng
trong bệnh án và tương tác thuốc; khảo sát tỷ lệ tương tác thuốc gặp trong

thực hành lâm sàng theo mức độ nghiêm trọng. Đối tượng nghiên cứu bao
gồm 100 bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Tim mạch – Bệnh
viện Bạch Mai từ 1/2007 đến hết tháng 6/2007. Kết quả bước đầu nghiên cứu
ứng dụng phần mềm Drug Interaction Facts và MIMS Interactive trong việc
đánh giá về tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng tại Viện Tim mạch -
bệnh viện Bạch Mai cho thấy, tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc ở các cấp độ
gặp phải trong thực hành lâm sàng tại Viện Tim mạch là tương đối cao (80-
91%). Tỷ lệ tương tác thuốc gặp phải tăng theo số lượng thuốc sử dụng trong
bệnh án. Tương tác thuốc gặp ở tất cả các cấp độ tương ứng là: nặng 8 – 9%,
trung bình 34-56% và nhẹ là 36-56%. Cũng theo nghiên cứu này: khi sử dụng
5 loại thuốc trong 1 toa thì số thuốc có tương tác bất lợi chiếm khoảng 30%,
và mỗi đơn có một cặp tương tác. Nhưng chỉ tăng thêm một loại thuốc (6 loại
thuốc/đơn) thì đã có 2/3 trong số đơn thuốc này có tương tác có hại và số cặp
tương tác đã lên đến 8 cặp. Nghiên cứu trên bệnh án sử dụng 9 loại thuốc/đơn
thuốc thì đã gặp tới 7 cặp tương tác. Còn với bệnh án sử dụng 11 loại
thuốc/đơn thuốc thì số cặp tương tác lên đến 10 [11].
Nguyễn Hoàng Anh, Nguyễn Thế Huy và cộng sự trong nghiên cứu về
“Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trong bệnh án điều trị nội trú tại Bệnh viện
Đa khoa tỉnh Bắc Giang” bằng phần mềm tra cứu tương tác thuốc DRUG-
5
REAX Micromedex 2.0 [10]. Qua 165 bệnh án điều trị nội trú tại khoa nội tim
mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang được trong thời gian từ 01/03/2011
đến 31/03/2011 kết quả thu được: Tỷ lệ bệnh án có tương tác là 70,3% tương
ứng 1,79 tương tác/bệnh án. Số bệnh án có 1 tương tác chiếm 26,1%, số đơn
có 2 tương tác 15,2%, số bệnh án có từ 3 tương tác trở lên chiếm 29%. Tỷ lệ
bệnh án có tương tác có ý nghĩa lâm sàng là 58,8% tương ứng 0,66 tương tác
có ý nghĩa lâm sàng/bệnh án. Số bệnh án có 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương
tác trở lên có ý nghĩa lâm sàng tương ứng 53,3%, 4,8%% và 0,6%. Các tương
tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp bao gồm tương tác ức chế men chuyển -
kali/thuốc lợi tiểu giữ kali phối hợp perindopril - kaliclorid làm tuy nguy cơ

tăng kali máu, perindopril – furosemid, furosemid – digoxin. Digoxin-
diazepam, aspirin – nitroglycerin, aspirin – perindopril. Số tương tác xuất
hiện tăng theo số thuốc trong bệnh án, khi tăng một thuốc trong bệnh án thì số
tương tác trong bệnh án sẽ tăng tương ứng là 0,48.
Một nghiên cứu khác của DS. Trần Quang Thịnh “khảo sát tương tác
thuốc tại Khoa hệ Nội – BVĐK Bưu Điện” TPHCM với cùng CSDL – “tương
tác thuốc và chú ý khi chỉ định” - BYT 2006 và Drug interaction facts (DIF) kết
quả thu được tỷ lệ BA có TTT theo DIF tương đương là 39,4% và 60,6% BA
không tương tác thuốc, tỷ lệ TTT có YNLS 4%, theo tài liệu BYT 66,2% có
TTT và 33,8% không TTT trong đó tỷ lệ mức độ 1; 2;3;4 lần lượt là 12,0%;
74,2%; 8,8%; 5%.
Trong nghiên cứu “Đánh giá một số cơ sở dữ liệu thường dùng trong thực
hành tra cứu tương tác thuốc tại Việt Nam” tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Nguyễn Thu Vân đưa ra kết luận về việc nhận định mức độ tương tác thuốc, tỷ lệ
và các cấp độ giữ các CSDL là khác nhau, thiếu sự đồng thuận [11].
6
1.2. Khái niệm về tương tác thuốc [4].
Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi
được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có
thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy
hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm
thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược
lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc.
Bên cạnh tương tác thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với thức
ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý.
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác
thuốc- thuốc (drug-drug interactions). Dựa vào cơ chế tương tác thường chia
thành 2 loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic
interactions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions).
Hình 1.1. Phân loại tương tác thuốc

7
Thuốc > < Thuốc
TT dược động học
Hấp thu
Phân bố
Chuyển hóa
Thải trừ
Hiệp đồng
Đối kháng.
Tăng tác dụng, độc tính.
Giảm tác dụng.
TT dược lực học
Hậu quả lâm sàng
1.2.1. Tương tác động học.
Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dược
động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của
các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Đây là loại
tương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể.
a. Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu:
+ Do thay đổi pH tại dạ dày.
Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếch
tán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. Những
thuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trường
lipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này.
Độ phân li của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương
trình HENDERSON-HASSELBACK:
pKa=PH+lg[HA]/[H
+
] (thuốc có bản chất acid yếu)
pKb=PH+lg[[H+]/[HB] (thuốc có bản chất base yếu).

8
Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi
trường acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn
trong môi trường kiềm. Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đến
quá trình hấp thu thuốc. PH dịch vị 1-2, nếu sử dụng những thuốc gây giảm
tiết HCl (kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl thì
khả năng hấp thu một số thuốc có bản chất acid yếu sẽ giảm: ketoconazol,
griseofulvin
Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống, thường
uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ.
+ Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa.
Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường tiêu hóa
tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ làm
giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến mất tác dụng của thuốc. Ngược lại những
thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày
của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp hoặc thuốc tẩy
nhuận làm các thuốc khác vận chuyển nhanh quá, không hấp thu vào máu
được.
Không nên phối hợp các thuốc giải phóng chậm (12h-24h) với các
thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá.Vì khi phối hợp thuốc bị tống nhanh ra
khỏi đường tiêu hoá sẽ mất tác dụng.
+ Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời.
Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa trị cao như
Al
3+
, Ca
2+
, Mg
2+
, Fe

2+
, Fe
3+
, Phức chất tạo ra giữa ion kim loại với thuốc sẽ
không qua được niêm mạc ruột và không hấp thu được. Thuốc hay bị tạo
chelat nhất là các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon.
9
+ Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm
mạc ống tiêu hóa. Các loại thuốc antacid (kháng acid) chứa Al, Mg, than
hoạt, kaolin, cholestyramin. Khi cần phải phối hợp thì nên uống thuốc khác
cách xa ít nhất 2 giờ.
Bảng 1.1. Một số ví dụ tương tác thuốc theo đường uống
Thuốc tương tác
Thuốc bị ảnh
hưởng
Hậu quả của tương tác khi uống
Metoclopramid Digoxin Giảm hấp thu digoxin do bị tống
nhanh khỏi ruột
Cholestyramin
Colestipol
Digoxin,
thyroxin
wsarfarin,
tetracyclin, acid
mật, chế phẩm
chứa sắt
- Giảm hấp thu digoxin, thyroxin,
tetracyclin, acid mật
- Warfarin do bị cholestyramin và
colestipol hấp phụ, cần uống cách

nhau ≥ 4 giờ
Thuốc chống toan
dạ dày; thuốc ức
chế H
2
Ketoconazol Giảm hấp thu ketoconazol do làm
tăng pH dạ dày và làm giảm tan rã
ketoconazol
Thuốc chống toan
dạ dày chứa Al
3+
,
Mg
2+
, Zn
2+
, Fe
2+
;
sữa
Kháng sinh
nhóm
fluoroquinolon
(như
ciprofloxacin)
Tạo phức hợp ít hấp thu.
Uống cách nhau 2 giờ
Thuốc chống toan
dạ dày chứa Al
3+

,
Ca
2+
, Mg
2+
, Bi
2+
,
Zn
2+
, Fe
2+
; sữa
Kháng sinh
nhóm tetracyclin
Tạo chelat (phức càng cua) vững
bền, ít tan và giảm hấp thu
tetracyclin
Thuốc chứa Al
3+
Doxycyclin,
minocyclin
Tạo chelat giảm hấp thu
Ranitidin Paracetamol Ranitidin làm tăng pH dạ dày, nên
làm giảm hấp thu paracetamol ở
ruột
+ Do thay đổi vi hệ vi khuẩn đường ruột.
10
Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn ở ruột có thể làm giảm tốc độ
tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, làm tăng cường tác dụng của các thuốc

uống chống đông (là những chất cạnh tranh với vitamin K). Với một thuốc
được chuyển hoá bởi vi sinh vật đường sinh hoá, điều trị kháng sinh có
thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc như đã chứng minh ở một số người bệnh
uống digoxin.
b. Tương tác dược động học trong quá trình phân bố:
+ Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương.
Sau khi thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyển
tới cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin).
Trong thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng
thuốc liên kết. Chỉ dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết
giống như là kho chứa nhả dần thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ở
dạng tự do giảm xuống. Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố là khi một
thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc dạng tự
do gây tăng tác dụng và tăng độc tính. Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn vào
một vị trí trên cùng một protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với protein
mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết.
Tương tác loại này chỉ xảy ra với các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao
(trên 80%). Hậu quả của tương tác nếu thuốc bị đẩy ra có phạm vi điều trị
hẹp. Đó là các thuốc chống đông đường uống, thuốc chống đái tháo đường
dạng uống, thuốc chống ung thư và các thuốc mạnh nhất đẩy được các thuốc
này khỏi liên kết protein huyết tương là miconazol, các NSAID (aspirin,
phenylbutazon).
+ Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể.
Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng
sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin s.) rất nhạy cảm với sự mất
11
nước ngoại bào. Thuốc lợi tiểu là thuốc gây mất dịch ngoại bào mạnh như
furosemid điều này có thể dẫn tới tăng nồng độ các thuốc nêu trên.
c. Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa:
Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxy

hoá khử, hydroxyl hoá. Pha II gồm các phản ứng liên hợp với các chất nội
sinh glucuronic acid, glycin, sulfat, methyl, glutathion.
Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ phân cực mạnh hơn do đã gắn một nguyên
tử oxy vừa được hoạt hoá nên chất chuyển hoá tăng tính ưa nước hơn, khó
khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ. Ở pha II thuốc liên hợp với acid
glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan
trong nước.
Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan, thành phần tham gia
chuyển hóa là hệ enzym Cytochrom P450 ở gan (CYP450) đóng vai trò quan
trọng trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc: CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4. Các thuốc gây cảm ứng hay ức
chế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, kết quả làm thay
đổi sinh khả dụng cũng như độc tính của thuốc.
Thuốc gây cảm ứng enzym làm tăng khả năng chuyển hóa thuốc phối
hợp và của chính nó, hậu quả làm giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương,
làm mất tác dụng dược lý, với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác
dụng hoặc sản phẩm chuyển hóa gây độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tác
dụng hoặc tăng độc tính của thuốc.
12
Bảng 1.2. Một số ví dụ về cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan
Thuốc gây cảm
ứng enzym
Thuốc bị giảm tác dụng, do bị chuyển hóa nhanh
ở gan
Phenobarbital
Phenytoin, warfarin, dicoumarol, theophylin,
primidon, thuốc chống trầm cảm ba vòng, lidocain,
vitamin D, corticoid tổng hợp, griseofulvin,
aminazin, desipramin, nortriptylin, diazepam,
sulfamid chống tiểu đường, cyclophosphamid,

doxycyclin, metronidazol, oestrogen, bilirubin,
digitoxin v.v
Rifampicin
Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin,
digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểu
đường, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol,
theophylin.
Barbiturat,
carbamazepin,
phenytoin,
rifampicin
Thuốc uống ngừa thai, corticoid
Ngược lại thuốc gây ức chế enzym dẫn tới giảm chuyển hóa thuốc, gây
kéo dài tác dụng và tăng độc tính của thuốc dùng đồng thời đặc biệt với các
13
thuc cú phm vi iu tr hp (hormon, thuc chng ng kinh, thuc chng
ụng ng ung, thuc h ng huyt, thuc tim mch).
Cn c bit lu ý khi kờ n vi cỏc nhúm thuc sau ( trỏnh
tng tỏc bt li nghiờm trng):
- Thuc cú phm vi an ton hp nh: Thuc chng lon nhp tim (vớ d:
quinidin), thuc chng ung th (nh methotrexat), digoxin, lithium,
theophylin, warfarin
- Thuc chuyn húa mnh qua enzym gan
Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin,
corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin,
theophylin, triazolam, warfarin.
- Thuc c ch mnh enzym gan (ó nờu trờn).
- Thuc gõy cm ng mnh enzym gan (nờu cỏc phn sau).
14
Đào thải chậm,

Tăng tích luỹ, Tăng
tác dụng, Tăng độc
tính
Bảng 1.3. Một số ví dụ về tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc
Thuốc ức chế enzym Thuốc bị ức chế Hậu quả lâm sàng
Clopropamid,
disulfiram, latamoxef,
metronidazol
Rượu ethylic Phản ứng "giống
disulfiram" do tăng nồng
độ acetaldehyd
Metronidazol,
phenylbutazon,
cloramphenicol,
cimetidin
Uống thuốc chống
đông máu
Dễ chảy máu
Allopurinol (do ức
chế xanthin -oxydase)
Azathioprin,
mercaptopurin
Tăng độc tính của
azathioprin và của
mercaptopurin, cần giảm
1/3-1/4 liều thường dùng
Erythromycin, TAO Corticoid Tăng tác dụng và độc tính
của corticoid
INH, cloramphenicol,
cimetidin, cumarin

Phenytoin Tăng tác dụng và độc tính
của phenytoin
Cloramphenicol,
phenylbutazon,
cumarin
Tolbutamid Giảm đường huyết đột ngột
Thuốc ức chế MAO Tyramin
(trong thức ăn)
Cơn tăng huyết áp do tích
lũy tyramin (không chuyển
hóa được qua MAO)
Nefazodon,
clarithromycin,
erythromycin,
itraconazol,
ketoconazol v.v
Astemizol, cisaprid Độc với tim (xoắn đỉnh,
loạn nhịp thất)
Ritonavir Thuốc chống loạn nhịp
tim, astemizol,
cisaprid, benzodiazepin
Tăng độc tính, cần theo dõi
chặt và điều chỉnh liều
Erythromycin Carbamazepin,
theophylin
Tăng độc tính
Ciprofloxacin,
enoxacin,
grepafloxacin,
cimetidin

Theophylin Tăng độc tính
Cimetidin Diazepam, propranolol,
metoprolol
Tác dụng tăng và kéo dài
15
d. Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ:
Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận
ở dạng còn hoạt tính. TTT có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua
thận theo cơ chế:
+ Thay đổi pH của nước tiểu.
Phối hợp các antacid (NaHCO
3
, Maalox, Phosphalugel ) gây kiềm hóa
nước tiểu với các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị (omeprazol, famotidin )
làm giảm sự thải trừ các thuốc có bản chất base như các thuốc là alkaloid
(quinidin, theophilin ) dẫn đến nguy cơ quá liều và làm tăng thải trừ các
thuốc có bản chất acid yếu như barbiturat, salicylat dẫn tới giảm tác dụng của thuốc
phối hợp.
Ngược lại vitamin C liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu làm tăng
thải trừ các thuốc có bản chất là alcaloid dẫn đến giảm tác dụng, đồng thời
làm kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây nguy cơ chảy máu.
+ Do ảnh hưởng cơ chế trao đổi chất ở ống thận.
Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi chất
mang có bản chất là protein huyết tương. Các thuốc sử dụng cùng loại chất
mang sẽ cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển, thuốc nào chiếm được chất vận
chuyển sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để
tăng tích lũy, làm tăng tác dụng và tăng độc tính.
1.2.2. Tương tác dược lực học.
Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): Tương tác
dược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc.

Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác
nhau, tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc
tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau. Đây là loại tương tác đặc
hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học.
16
Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học mà
làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
a. Tương tác đối kháng:
Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptor
giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm. Ví dụ:
atropin - pilocarpin; morphin - naloxon…
Loại tương tác này thường được sử dụng để giải độc, những trường hợp còn
lại thuộc về loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp
R= receptor (thụ thể)
+ Đối kháng cạnh tranh.
Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của
thụ thể (atropin - pilocarpin).
Bảng 1.4. Một số ví dụ về tương tác dược lực học tạo tác dụng đối kháng
Thuốc tương tác
Thuốc chịu ảnh
hưởng
Kết quả của tương tác
Vitamin K Uống thuốc
chống đông
Tác dụng chống đông bị
ảnh hưởng
Cafein, theophylin, cà
phê, nước chè
Thuốc ngủ, an
thần

Giảm tác dụng an thần,
gây ngủ
Corticoid Thuốc hạ glucose
máu
Giảm tác dụng chống tiểu
đường
Thuốc chống rối loạn tâm
thần (loại có tác dụng phụ
gây Parkinson)
Levodopa,
carbidopa
Giảm tác dụng chống
Parkinson
+ Đối kháng không cạnh tranh.
17
Chất đối kháng có thể tác động lên thụ thể ở vị trí khác với chất chủ
vận; chất đối kháng làm cho thụ thể biến dạng, qua đó thụ thể sẽ giảm ái lực
với chất chủ vận (caffein - diazepam). Caffein gây kích thích trong khi
diazepam gây ức chế hệ thần kinh trung ương.
b. Tương tác hiệp đồng:
Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác
dụng, làm tăng tác dụng. Đây là tương tác được khai thác nhiều trong điều trị
để tăng tác dụng, giảm liều và giảm độc tính.
Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệp
đồng vượt mức, tận dụng các TTT có lợi để đạt tương tác hiệp lực nhằm giảm
bớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị: sulfamethoxazol + trimethoprim;
spiramycin + metronidazol; rifampicin + isoniazid + pyrazinamid; haloperidol
+ trihexyphenidyl; isoniazid + vitamin B6; phối hợp các thuốc lợi tiểu với các
thuốc chống tăng huyết áp; phối hợp kháng sinh kém bền với β - lactamase
với acid clavulanic, sulbactam

- Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính.
Tương tác thuốc - thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có
độc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau
có cùng một kiểu độc tính:
+ Phối hợp furocemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận
+ Corticoid + NSAID tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa
Thuốc gây hạ kali - máu (lợi tiểu quai hoặc thiazid, corticoid ) làm tăng
+ độc tính trên tim của các digitalis
18
+ Phối hợp 2 thuốc chống viêm không steroid với nhau dẫn đến tăng tỷ
lệ loét dạ dày và xuất huyết.
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc.
- Các yếu tố thuộc về bệnh nhân.
Hậu quả của tương tác thuốc xảy ra hay không, nặng hay nhẹ phụ thuộc
vào đặc điểm của từng cá thể bệnh nhân như tuổi, giới, bệnh lý mắc kèm và
phương pháp điều trị.
Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc, bệnh mãn
tính, bệnh mắc kèm thường được phối hợp thuốc để điều trị. Do đó nguy cơ
xuất hiện TTT cao, có nhiều nguy cơ gặp phải tác dụng bất lợi do thuốc.
- Các yếu tố thuộc về thuốc.
Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý
nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng
trên 7 thuốc.
Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch,
thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc điều
trị đái tháo đường
Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: Kháng sinh aminoglycosid
(amikacin, gentamicin, tobramycin), carbamazepin, phenobarbital, insulin,
thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid,
glimeprid), theophylin, heparin không phân đoạn, methotrexat, amiodaron,

digoxin, thuốc hạ lipid máu nhóm statin (atorvastatin, simvastatin) là các
thuốc có khoảng điều trị hẹp có nguy cơ xảy ra tương tác cao.
- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế.
Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộ
các cặp tương tác. Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ có
thể tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS,
VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần
19
mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc
biệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp.
1.4. Hậu quả tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng.
Tương tác thuốc có thể để lại hậu quả trên bệnh nhân ở nhiều mức độ
khác nhau, từ mức nhẹ không cần can thiệp đến mức nghiêm trọng hay tử
vong. Có nghĩa rằng không phải tương tác nào cũng nghiêm trọng và có ý
nghĩa lâm sàng. Tương tác thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng là những tương tác
thuốc làm thay đổi tác dụng điều trị hay độc tính của thuốc, cần thiết phải có
những can thiệp hoặc hiệu chỉnh liều. Do đó, theo kết quả nghiên cứu in vivo
hay in vitro, một tương tác có thể xảy ra nhưng chưa chắc tương tác đó có ý
nghĩa trên lâm sàng. Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của
một tương tác thuốc là: mức độ nghiêm trọng của tương tác, phạm vi điều trị
của thuốc và khả năng sử dụng kết hợp hai thuốc trên lâm sàng. Đối với một
thuốc có khoảng điều trị hẹp như digoxin chỉ cần một thay đổi nhỏ về nồng độ
thuốc cũng có thể gây ra một tác động lớn trên lâm sàng. Ngược lại, đối với
một số thuốc có khoảng liều điều trị rộng, việc nồng độ tăng lên gấp đôi, gấp
ba cũng không để lại hậu quả trên lâm sàng, ví dụ kháng sinh ceftriaxon
Vì vậy, hậu quả tương tác và hiệu quả điều trị trên bệnh nhân quyết
định mức độ ý nghĩa lâm sàng của một tương tác thuốc.
1.5. Kiểm soát tương tác thuốc trong điều trị.
Tương tác thuốc là một trong nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của
bệnh nhân với điều trị. Nhiệm vụ của người thầy thuốc là phải biết được trong đơn

thuốc của bệnh nhân, tương tác có xảy ra hay không và mức độ nghiêm trọng của
tương tác đó. Với số lượng khổng lồ những tương tác thuốc đã được mô tả, ghi
nhận trong y văn cùng với việc xuất iện rất nhiều thuốc mới và những thông tin về
ương tác thuốc liên tục được cập nhật hiện nay, người thầy thuốc không thể nhớ
20
hết tất cả tương tác và điều này là không cần thiết vì số tương tác thuốc có ý nghĩa
lâm sàng là không nhiều. Người thầy thuốc có thể cần đến những sự hỗ trợ từ các
CSDL tra cứu tương tác thuốc, phần mềm kê đơn được dùng tại bệnh viện hay từ
các bảng cảnh báo đề xuất bởi các nghiên cứu khác nhau để được cung cấp những
thông tin cần thiết về một tương tác cụ thể.
* Các cơ sở dữ liệu, tài liệu tra cứu tương tác thuốc.
Do hậu quả to lớn mà tương tác thuốc có thể gây ra trên lâm sàng,
nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) chuyên về tra cứu tương tác thuốc đã được xuất
bản. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc có uy tín đã ra đời trên thế
giới và ở Việt Nam. Một số phần mềm duyệt tương tác thuốc có tại Việt Nam
như: Drug Interation Facts, incompatex, Martindale, MIMS, Vidal và một số
website tra cứu online như: http:// www.drugs.com, ,
,
Bảng 1.5 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu TTT
(Ban hành kèm theo thông tư 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 của Bộ Y tế)
Hình thức tài
liệu tra cứu
Tên tài liệu tra cứu
Ưu tiên
phải có
Khuyến
khích có
Sách
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ
định

x
Stockley's Drug Interactions x
Stockley's Drug Interactions
Pocket Companion
x
Phần mềm Drug Interaction Facts x
Trực tuyến Micromedex – DrugReax x
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
21
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
+ Bệnh án có số thuốc điều trị từ 2 thuốc trở lên.
+ Đơn thuốc có thể khai thác dựa trên phần mềm quản lý y tế medisoft
được sử dụng tại khoa.
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu.
Khoa Nội - Bệnh viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên.
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu.Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi
cứu bệnh án 6 tháng đầu năm 2012 lưu tại Phòng kế hoạch tổng hợp.
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu.
249 bệnh án được tính trên phần mềm sample size 2.0
Hình 2.1. Giao diện phần mềm sample size
2.0
Công thức:
- Độ tin cậy: 1-
α
=95%
- Tỷ lệ bệnh án gặp tương tác
theo nghiên cứu trước đây của
Ts. Trần Nhân Thắng tại viện

Tim mạch – BV Bạch Mai:
p = 80%
- Sai số cho phép: d = 5%.
Cỡ mẫu nghiên cứu: n = 246
2.2.4. Kỹ thuật chọn mẫu.
Theo phương pháp phân tầng, cỡ mẫu mỗi tầng được tính theo tỷ lệ.
Trên mỗi tầng lấy mẫu theo phương pháp ngẫu nhiên đơn.
22
Xác định khoảng cách mẫu bằng công thức K= N/n.
.
h
h
N
n n
N
=
Trong đó: n = số bệnh án của mẫu (cỡ mẫu), N: Tổng số bệnh án của
khoa trong thời gian nghiên cứu.
Kết quả thu được tổng số (N = 3478) bệnh án 6 tháng đầu năm 2012, cỡ
mẫu n= 246.
 K = 3478/246
≈
14.
Số bệnh án lấy ra từ mỗi tầng 1,2,3 tương ứng (Nội 1, Nội 2, Nội 3)
Áp dụng:
.
h
h
N
n n

N
=
Nội 1:
1
1
1478
. .246 105
3492
N
n n
N
= = ≈
Nội 2:
2
2
1109
. .246 80
3492
N
n n
N
= = ≈
Nội 3:
3
3
905
. .246 65
3492
N
n n

N
= ≈ ≈
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu.
Số liệu được ghi lại vào phiếu mẫu điều tra (có mẫu kèm theo) bao
gồm:
+ Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm huyết học, các
xét nghiệm sinh hoá, điện tâm đồ, máu chảy, máu đông
+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, ngày sử dụng
2.2.6. Xử lý số liệu.
• Sử dụng phần mềm epidata 3.1 để nhập dữ liệu.
• Lưu trữ và phân tích bằng phần mềm SPSS 15.0. Ofice 2007(Excel).
• Bệnh chính được phân loại theo phân loại bệnh tật ICD-10 của
WHO.
23
• Nhóm thuốc phân loại theo danh mục thuốc tân dược thông tư
31/2011TT- BYT.
• Sử dụng kiểm định χ² để phân tích mối liên quan giữa tuổi, bệnh
chính, bệnh mắc kèm, số thuốc trung bình với số tương tác thuốc trong bệnh
án.
• Kết quả được đại diện bằng giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn),
tỷ lệ phần trăm…=> Đưa ra các bảng, hình, đồ thị kèm theo.
2.2.7 Công cụ tra cứu.
a. Cơ sở dữ liệu:
• Tiêu chuẩn lựa chọn
+ Đáng tin cậy: (Các CSDL này được lựa chọn dựa trên việc sử dụng
rộng rãi trong thực tế, qua ghi nhận từ khảo sát trước đây trong nước và trên
thế giới).
+ Khả năng sẵn có của nguồn CSDL có thể tham khảo.
• Cơ sở dữ liệu
Dựa trên hướng dẫn nguồn tài liệu tham khảo của thông tư 31/2012 TT-

BYT “Hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện” hai cơ sở dữ liệu
(CSDL) dùng tra cứu, phát hiện tương tác thuốc đã được lựa chọn.
CSDL thứ nhất: Sách tương tác thuốc và những chú ý khi sử dụng
– Bộ y tế 2006.
Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc -
thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hoặc các loại tương tác khác.
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận lợi
trong thực hành, đồng thời là cơ sở dữ liệu cho phầm mềm kèm theo, mỗi
tương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau.
24
(Theo thông tư 31/2012 TT-BYT đây là tài liệu tra cứu cần phải có)
• Các mức độ tương tác thuốc:
Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi
Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng
Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích
Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm
• Cách tra cứu.
+ Tra sách: Khi biết thuốc thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu
nhóm thuốc để tìm số trang của họ thuốc. Nếu không nhớ thuốc thuộc nhóm
nào chỉ biết tên thuốc hoặc tên biệt dược sử dụng Mục lục tra cứu thuốc và
biệt dược để tìm số trang của thuốc. Tìm đến thuốc trong mục Các thuốc
trong nhóm, tìm tiếp mục tương tác của hai thuốc khi biết thuốc thứ 1 (hoặc
thứ 2). Sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc và tìm thuốc trong mục Tương
tác thuốc tìm thuốc thứ 2 (dùng cùng lúc với thuốc thứ 1) để tìm tương tác.
+ Tra trên: File word sử dụng tổ hợp phím Ctrl F rồi gõ tên thuốc,
nhóm thuốc cần tra cứu, sau đó Enter liên tục cho tới khi chức năng tìm kiếm
dừng đúng ở nhóm, thuốc cần tra cứu với thuốc còn lại trong bệnh án.
+ Tra trên ebook: gõ vào ô tìm kiếm và làm tương tự như trên file
Word.
25