xác định đồng thời paracetamol, ibuprofen, cafein trong thuốc viên nén ibuparavic theo phương pháp trắc quang

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1

ĐẠ I HỌ C THÁ I NGUYÊN
TRƢỜ NG ĐẠ I HỌ C SƢ PHẠ M


V TH NH TUYT



XC ĐNH ĐỒNG THI PARACETAMOL, IBUPROFEN
V CAFEIN TRONG THUỐ C VIÊN NÉ N IBUPARAVIC
THEO PHƢƠNG PHÁ P TRẮ C QUANG

Chuyên ngành: Hoá Phân Tích
Mã số: 60.40.29


LUẬ N VĂN THẠ C SĨ KHOA HỌC HA HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS Trần Tứ Hiếu


THI NGUYÊN - 2011



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
LỜ I CẢ M ƠN

Luậ n văn nà y đượ c thự c hiệ n tạ i Trườ ng Đạ i họ c Sư phạ m – Đạ i hc Thi
Nguyên và Trườ ng Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên – Đạ i họ c Quố c Gia Hà Nộ i.
Tôi xin bà y tỏ lò ng biế t ơn sâu sắ c đế n Thầ y Trầ n Tứ Hiế u, Thầy Mai
Xuân Trường đã tậ n tình giú p đỡ , ch bo, độ ng viên và giú p đỡ tô i trong
qu trnh hc tp, nghiên cứ u và thự c hiệ n luậ n văn.
Tôi xin chân thà nh cả m ơn cá c thầ y , cô giá o và cá c cá n bộ phò ng thí
nghiệ m Khoa Hó a họ c - Trườ ng Đạ i hc Sư Phm – Đạ i hc Thi Nguyên,
cc thầy, cô giá o Trườ ng Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên - Đạ i họ c Quố c gia
H Ni, Trườ ng Đạ i hc Sư phm I H Ni đ tn tnh ging dy , gip đ
v đưa ra nhiu  kiến qu bu v mt chuyên môn trong qu trnh tôi
nghiên cứ u và hoà n thiệ n luậ n văn.
Tôi xin chân thà nh cả m ơn Ban Giá m Hiệ u, Khoa Sau đạ i họ c Trườ ng
Đạ i hc Sư phạ m – Đạ i hc Thi Nguyên đã tạ o mọ i điề u kiệ n thuậ n lợ i
cho tôi trong suố t quá trình họ c tậ p và là m luậ n văn.
Tôi xin chân thnh cm ơn cc anh , ch  Trung Tâm Kim Nghim
Dượ c – Sở Y tế tỉ nh Hà Giang đã nhiệ t tì nh giú p đỡ tôi hoà n thà nh luậ n văn.
Tôi xin bà y tỏ lò ng biế t ơn sâu sắ c tớ i bố mẹ và nhữ ng ngườ i thân
trong gia đình và cá c đồ ng nghiệ p đã giú p đỡ , độ ng viên tôi rấ t nhiề u trong
qu trnh hon thin lun văn.
Xin trân trọ ng cả m ơn!
Thi Nguyên, thng 8 năm 2011
Xc nhn Tá c giả

V Th nh Tuyết

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
MỤC LỤC

Trang
MỤC LỤC

Danh mục các từ viết tắt của luận văn

Danh mục các bảng của luận văn

Danh mục các hình của luận văn

MỞ ĐẦU
1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TI LIỆU
3
1.1. Phƣơng phá p nghiên cƣ́ u
3
1.1.1. Cơ sở củ a phƣơng phá p phân tích trắ c quang
3
1.1.2. Các phƣơng pháp xác đnh đng thi các cu t
5
1.1.2.1. Phương pháp Vierordt
5
1.1.2.2. Phương pháp phổ đạo hàm
7

1.1.2.3. Phương phá p bình phương tố i thiể u
9
1.1.2.4. Phương pháp lọc Kalman
10
1.2. Tổng quan về paracetamol, ibuprofen và cafein
11
1.2.1. Paracetamol
11
1.2.1.1. Giới thiệu chung
11
1.2.1.2. Tnh cht vt l
12
1.2.1.3. Tnh cht hóa học
12
1.2.1.4. Dượ c lý cơ chế tá c dụ ng
15
1.2.1.5. Quá trnh chuyể n hó a paracetamol trong cơ thể
17
1.2.1.6. Đc tnh của paracetamol
18
1.2.1.7. Dạng thuốc
18
1.2.2. Ibuprofen
18
1.2.2.1. Giới thiệu chung
19
1.2.2.2.Tnh cht vậ t lý
19
1.2.2.3. Dượ c độ ng họ c ở ngườ i
1.2.2.4. Để định lượ ng IBU ngườ i ta dù ng

20


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
1.2.2.5. Điề u chế
1.2.2.6. Tác dng
20
1.2.2.7. Sự chuyể n hó a
22
1.2.2.7. Dạng thuốc
22
1.2.3. Cafein
22
1.2.3.1. Giới thiệu chung
22
1.2.3.2. Tnh cht vt l
23
1.2.3.3. Tổ ng hợ p
23
1.2.3.4. Dượ c lý cơ chế tá c dụ ng
25
1.2.3.5. Điề u chế
25
1.3. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol, ibuprofen và cafein
28
1.3.1. Thuốc Dimitalgin
28
1.3.2. Thuốc Ibu Acetalvic

29
1.3.3. Thuốc Ibuparavic
29
Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM
30
2.1. Thiế t bị , dụng cụ và hó a chấ t
30
2.1.1. Thiế t bị
30
2.1.2. Dụng cụ
30
2.1.3. Ha cht
30
2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu
30
2.2.1. Nội dung nghiên cứu
30
2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
31
2.2.2.1. Phƣơng phá p nghiên cƣ́ u lý thuyế t
31
2.2.2.2. Phƣơng phá p nghiên cƣ́ u thƣ̣ c nghiệ m
31
2.2.2.3. Phƣơng phá p thố ng kê toá n họ c
31
2.3. Chuẩ n bị cá c dung môi pha mẫ u
32
2.4. Đá nh giá độ tin cậ y củ a quy trình phân tích
32
2.4.1. Giới hạn phát hiện (LOD)

32

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
2.4.2. Giới hạn định lượng (LOQ)
32
2.4.3. Đánh giá đ tin cy của phương pháp
33
2.4.4. Đánh giá kết quả phép phân tch theo thống kê
34
Chƣơng 3: KT QUẢ NGHIÊN CỨU V THẢO LUẬN
35
3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của PRC, IBU và CF.
35
3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC vào pH
36
3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, IBU và CF theo thời gian
37
3.4.Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, IBU và CF theo
nhiệt độ
38
3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp
PRC, IBU và CF
40
3.6. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe - Lămbe -
Bia của dung dịch PRC, IBU và CF, xác định LOD và LOQ
42
3.6.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC
42

3.6.2. Xác đnh LOD và LOQ củ a PRC
43
3.6.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CF
43
3.6.4. Xác đnh LOD và LOQ củ a CF
45
3.6.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của IBU
45
3.6.6. Xác đnh LOD và LOQ củ a IBU
46
3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp nghiên cứu trên cá c
hỗ n hợ p tự pha
47
3.7.1. Xác đnh hàm lƣợng PRC và CF trong hỗ n hợ p tự pha
47
3.7.2. Xác đnh hàm lƣợng PRC và IBU trong hỗ n hợ p tự pha
53
3.7.3. Xác đnh hàm lƣợng CF và IBU trong hỗ n hợ p tự pha
58
3.7.4. Xác đnh hàm lƣợng PRC, IBU và CF trong các hỗn hợp tự pha
63
3.8. Xác định đồng thời PRC, IBU và CF trong thuố c viên né n ibuparavic
65
KẾT LUẬN
70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
71


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
DANH MỤC CC TỪ VIT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Tiếng Việt
Tiếng Anh
Viết tắt
Paraxetamon
Paracetamol
PRC
Ibuprofen
Ibuprofen
IBU
Cafein
Cafein
CF
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
High Performance Liquid
Chromatography
HPLC
Giới hạn phát hiện
Limit Of Detection
LOD
Giới hạn đnh lƣợng
Limit Of Quantity
LOQ
Bình phƣơng tối thiểu
Least Squares
LS
Sai số tƣơng đối

Relative Error
RE
Độ lệch chuẩn
Standard Deviation
S hay SD


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
DANH MỤC CC BẢNG CỦA LUẬN VĂN

STT
Tên bảng
Trang
1
Bảng 3. 1. Độ hp thụ quang của PRC, IBU và CF ở cá c giá trị pH
36
2
Bảng 3.2. Độ hp thụ quang của PRC, IBU, CF và hỗn hợp ở
một số bƣớc sng
37
3
Bảng 3.3. Sƣ̣ phụ thuộ c độ hp thụ quang của dung dị ch PRC, IBU
và CF theo thi gian
39
4
Bảng 3.4. Sƣ̣ phụ thuộ c độ hp thụ quang của dung dch PRC, IBU
và CF theo nhiệt độ
41

5
Bảng 3.5. Độ hp thụ quang của dung dch PRC ở các giá tr nng độ
42
6
Bảng 3.6. Kết quả xá c đị nh LOD và LOQ của paracetamol
43
7
Bảng 3.7. Sƣ̣ phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a CF theo nng độ
44
8
Bảng 3.8. Kết quả tính LOD và LOQ của CF
45
9
Bảng 3.9. Sƣ̣ phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a IBU theo nng độ
45
10
Bảng 3.10. Kết quả tính LOD và LOQ của IBU
46
11
Bảng 3.11. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC, CF khi hà m
lƣợ ng PRC >CF
48
12
Bảng 3.12. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC, CF khi hà m
lƣợ ng PRC <CF
49
13
Bảng 3.13. Kết quả tính nng độ, sai số của php xác đnh PRC
và CF trong hỗn hợp tự pha khi hàm lƣợng PRC > CF
51

14
Bảng 3.14. Kết quả tính nng độ, sai số của php xác đnh PRC
và CF trong hỗn hợp tự pha khi hàm lƣợng CF > PRC
52
15
Bảng 3.15 Pha chế cá c dung dịch hỗ n hợ p PRC, IBU khi hà m
lƣợ ng PRC >IBU
54
16
Bảng 3.16. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC, IBU khi hà m
55


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
lƣợ ng PRC <IBU
17
Bảng 3.17. Kết quả tính nng độ, sai số củ a phé p xá c định PRC
và IBU trong hỗn hợp tự pha khi hàm lƣợng PRC > IBU
56
18
Bảng 3.18. Kết quả tính nng độ, sai số củ a phé p xá c định PRC
và IBU trong hỗn hợp tự pha khi hàm lƣợng PRC <IBU
57
19
Bảng 3.19. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p CF, IBU khi hàm
lƣợ ng CF>IBU
59
20

Bảng 3.20. Pha chế cá c dung dịch hỗ n hợ p CF, IBU khi hà m
lƣợ ng CF<IBU
60
21
Bảng 3.21. Kế t quả tí nh nồ ng độ , sai số củ a phé p xá c đị nh CF
và IBU trong hỗ n hợp tự pha khi hàm lƣợng CF > IBU
61
22
Bảng 3.22. Kết quả tính nng độ, sai số củ a phé p xá c đị nh CF
và IBU trong hỗn hợp tự pha khi hàm lƣợng CF <IBU
62
23
Bảng 3.23. Pha chế dung dch hỗ n hợ p PRC, IBU, CF và hỗn hợp
63
24
Bảng 3.24. Kết quả tính nng độ, sai số của php xác đnh PRC,
IBU và CF trong cá c hỗn hợp
64
25
Bảng 3.25. Kế t quả tinh hà m lƣợ ng và sai số PRC, IBU và CF trƣớ c
khi thêm chuẩ n
66
26
Bảng 3.26. Thành phần các dung dch chuẩn PRC, IBU và CF
thêm vào dung dch mẫu Ibuparavic
67
27
Bảng 3.27. Kế t quả xác đnh độ thu hi PRC , IBU và CF trong
mẫ u thuốc Ibuparavic.
68

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
DANH MỤC CC HÌNH CỦA LUẬN VĂN

STT
Tên hình
Trang
1
Hnh 1.1. Công thƣ́ c cấ u tạ o PRC dạ ng không gian 3
chiề u
12
2
Hình 1.2. Công thƣ́ c cấ u tạ o paracetamol
12
3
Hình 3. 1. Phổ hấ p thụ của dung dch chuẩn PRC(1), IBU
(2), CF (3)
35
4
Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hp thụ quang của dung dch
PRC(1), IBU (2), CF(3) theo thi gian
38

5
Hình 3.3. Sự phụ thuộc độ hp thụ quang của dung dch
PRC(1), IBU (2), CF(3) theo nhiệt độ.
39
6
Hình 3.4. Đƣng hi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc
của độ hp thụ quang A vào nng độ PRC
42
7
Hình 3.5. Đƣng hi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của
độ hp thụ quang A vào nng độ CF
44
8
Hình 3.6. Đƣng hi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của
độ hp thụ quang A vào nng độ IBU
46







Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây thuố c tân dƣợ c đƣợ c bá n rộ ng rã i trên th
trƣng vớ i nhiều loại c tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm với những
thành phần khác nhau nhƣ paracetamol, ibuprofen, cafein Để đnh lƣợng các

cht trong thuốc này theo tiêu chuẩn của nhà sản xut thì phải tách riêng từng
cht ri đnh lƣợng bằng các phƣơng pháp khác nhau. Do đ công tác kiểm
nghiệm cht lƣợng sản phẩm, xác đnh thành phần của thuốc ngày càng đòi hỏi
kĩ thuật chính xác, hiện đại và nhanh chóng nhƣ phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC) c độ lặp và độ chính xác cao đã đƣợc ứng dụng. Tuy nhiên
phƣơng pháp HPLC còn hạn chế bởi đòi hỏi ha cht và dung môi phải c độ
tinh khiết cao, hệ thống thiết b đắt tiền và đòi hỏi kĩ thuật phức tạp nên chƣa
đƣợc ứng dụng rộng rãi.
Phƣơng pháp quang phổ hp thụ phân t c nhiều ƣu điểm hơn nhƣ s
dụng máy mc đơn giản, ha cht phổ biến và thi gian phân tích nhanh, tiết
kiệm đƣợc ha cht, hạ giá thành phân tích mẫu, đng thi do thi gian phân tích
nhanh cũng khắc phục đƣợc sự nhiễm bẩn [3], [6].
Để khắc phục nhƣợc điểm của các phƣơng pháp nghiên cứu trên, các nhà
khoa học đã kết hợp công nghệ thông tin với phƣơng pháp trắc quang và áp dụng
thuật toán lọc Kalman để xác đnh các cht trong hỗn hợp, phƣơng phá p c nhiều
ƣu điểm nhƣ quy trình phân tích tiết kiệm ha cht, tốn ít thi gian, đơn giản và
độ nhạy, độ lặp chính xác khá cao nên dùng để kiểm tra hàm lƣợng các biệt dƣợc
trong php phân tích một cách tƣơng đối nhanh và tiện lợi [7], [9].
Để kiể m tra chấ t lƣợ ng củ a cá c thuố c , các phòng kiểm nghiệm của các
công ty Dƣợ c thƣờ ng dù ng phƣơng phá p hiệ n đạ i HPLC . Tuy vậ y phƣơng phá p
này đòi hỏi phải c thiết b HPLC đ là thiết b tƣơng đối đắt tiền và để phân tích
cầ n cá n bộ có tay nghề . Điề u nà y không thích hợ p cho cá c phò ng kiể m nghiệ m
nhỏ. Bở i vậ y, chng tôi nghiên cứu phƣơng pháp xá c đị nh thà nh phầ n và chấ t
lƣợ ng củ a cá c thuố c nà y bằ ng phƣơng phá p trắ c quang . Đây là phƣơng phá p

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
đang sƣ̉ dụ ng khá phổ biế n vớ i mong muố n xây dƣ̣ ng đƣợ c phƣơng phá p kiể m
nghiệ m cá c loạ i thuố c trên thuậ n lợ i cho cá c phò ng th í nghiệm nhỏ không c

điề u kiệ n trang bị nhƣ̃ ng má y đắ t tiề n.
Để mở rộng hiểu biết về phƣơng pháp phân tích trắc quang, ứng dụng
công nghệ thông tin vào nghiên cứu khoa học cũng nhƣ trau di kinh nghiệm,
chng tôi đã thực hiện đề tài: “Xc đnh đồng thời paracetamol, ibuprofen,
cafein trong thuốc viên nén ibuparavic theo phương php trắc quang”

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Chƣơng I
TỔNG QUAN TI LIỆU

1.1. PHƢƠNG PHP NGHIÊN CỨU
1.1.1. Cơ sở của phƣơng pháp phân tích trắc quang xác định đồng thời
nhiều cấu tử
Phƣơng pháp phân tích trắc quang là phƣơng pháp phân tích quang học
dựa trên việc đo độ hp thụ năng lƣợng ánh sáng của một cht xác đnh ở một
vùng phổ nht đnh. Trong phƣơng pháp này cht cần phân tích đƣợc chuyển
thành hợp cht c khả năng hp thụ năng lƣợng ánh sáng. Hàm lƣợng của các
cht cầ n phân tí ch đƣợc xác đnh bằng cách đo sự hp thụ ánh sáng của hợp cht
màu.
Phân tích trắc quang là một phƣơng pháp phân tích lý ha phổ biến và
quan trọng để xác đnh hàm lƣợng các nguyên tố, các cht và hợp cht trong
nhiều đối tƣợng phân tích khác nhau. Ví dụ để kiểm tra các quá trình sản xut
trong công nghiệp ha học, công nghiệp luyện kim, nghiên cứu sinh học, y
học
Phƣơng pháp phân tích trắc quang đƣợc ứng dụng nhiều do c độ nhạy, độ
chính xác và độ chọn lọc khá cao. Phƣơng pháp thực hiện nhanh, thuận lợi, thiết
b đơn giản và dễ tự động ha nên đƣợc s dụng rộng rãi trong nhiều nhà má y,
phòng thí nghiệm

Phƣơng pháp phân tích trắc quang xác đnh đng thi các cu t dựa trên
đnh luật Bughe - Lămbe - Bia và tính cht cộng tính độ hp thụ quang của các
cu t trong hỗn hợp.
Phƣơng trình toán học biểu diễn đnh luật Bughe - Lămbe - Bia
A

= 

. b. C (1)
Trong đ :
A

: độ hp thụ quang của dung dch ở bƣớc sng . (A không c thứ
nguyên)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4


: hệ số hp thụ mol phân t của cu t tại bƣớc sng .
b: bề dày lớp dung dch (cm).
C: nng độ của cu t trong dung dch (mol/lit).
Bản cht của đnh luật cộng tính là độ hấ p thụ quang củ a dung dị ch hỗ n
hợ p gồ m nhiề u cấ u tƣ̉ thì bằ ng tổ ng độ hấ p thụ quang của từng cu t trong dung
dch.
Biểu thức của đnh luật cộng tính:

n
λ 1,λ 2,λ i,λ n,λ i,λ

i=1
A =A +A + +A + +A = A

(2)
Trong đ:
A

: độ hp thụ ánh sáng của dung dch hỗn hợp chứa n cu t ở
bƣớc sng .
A
i,
: độ hp thụ ánh sáng của cu t thứ i ở bƣớc sng .
n : là số cu t hp thụ ánh sáng c trong hỗn hợp, với i = 1  n.
Kế t hợ p vớ i (1) phƣơng trình (2) c thể biểu diễn:

n
λ 1,λ 1 2,λ 2 n,λ n i,λ i
i=1
A=ε .b.C +ε .b.C + +ε .b.C = ε .b.C

(3)
Đnh luật cộng tính đƣợc phát biểu nhƣ sau: “Ở một bƣớc sng đã cho độ
hp thụ quang của một hỗn hợp các cu t không tƣơng tác ha học với nhau
bằng tổng độ hp thụ quang của các cu t riêng biệt ở cùng bƣớc sng này”.
Khi phân tích đng thi nhiều cu t trong cùng một dung dch thì tính
cht cộng tính của độ hp thụ quang thƣờ ng không đảm bảo (vì ảnh hƣởng vật lí,
ha học ) làm ảnh hƣởng đáng kể đến độ chính xác của kết quả phân tích. Do
vậy việc kiểm tra tính cộng tính của độ hp thụ quang của hệ trƣớc khi phân tích
là hết sức quan trọng.
Để kiểm tra tính cộng tính của độ hp thụ quang của hệ ở các nng độ

khác nhau của các cu t trong hệ, ngƣi ta so sánh tổng các độ hp thụ quang
của các dung dch chứa các cu t riêng rẽ với độ hp thụ quang của dung dch

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
chứa đng thi các cu t đo đƣợc trong cùng một điều kiện. Sự kiểm tra nhƣ
vậy cho biết nhiều thông tin quan trọng nhƣ sự tƣơng tác giữa các cu t hp thụ
ánh sáng c xảy ra hay không, ở giới hạn nào thì sự sai lệch vƣợt quá phạm vi
sai số ngẫu nhiên của quá trình hay ni cách khác hệ vẫn tuân theo đnh luật
Bughe – Lămbe - Bia và tính cộng tính của độ hp thụ quang. Từ đ c thể vận
dụng để xác đnh hàm lƣợng các cht trong khoảng nng độ cho php.
1.1.2. Các phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử có phổ hấp thụ
quang phân tử xen phủ nhau.
1.1.2.1. Phương php Vierodt
Để xác đnh nng độ của các cu t trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierodt đã
đo độ hp thụ quang của dung dch hỗn hợp ở các bƣớc sng khác nhau, sau đ
thiết lập hệ phƣơng trình bậc nht mà số phƣơng trình bằng số ẩn số (số cu t trong
hỗn hợp), giải hệ phƣơng trình này sẽ tính đƣợc nng độ của các cu t. Điều kiện
để áp dụng phƣơng pháp này là sƣ̣ hấ p thụ á nh sá ng củ a các cu t trong hỗn hợp
phải tuân theo đnh luât Bughe - Lămbe - Bia và thỏa mãn tính cộng tính của độ hp
thụ quang.
Với hỗn hợp chứa 2 cu t ta cần phải lập hệ 2 phƣơng trình 2 ẩn. Hệ
phƣơng trình này đƣợc thiết lập bằng cách đo độ hp thụ quang của hỗn hợp ở 2
bƣớc sng khác nhau (

1
và

2

).
A(

1
) =

11
C
1
b +

21
C
2
b
A(

2
) =

12
C
1
b +

22
C
2
b (4)
Trong đ:

A(

1
) , A(

2
): độ hp thụ quang của hỗn hợp ở bƣớc sng

1
, bƣớc
sóng

2
.


11
,

12
: Hệ số hp thụ mol phân t của cu t 1 tại bƣớc sng

1
,

2
.


21

,

22
: Hệ số hp thụ mol phân t của cu t 2 tại bƣớc sng

1
,

2
.
Với hỗn hợp chứa n cu t ta cần phải lập hệ n phƣơng trình n ẩn. Hệ
phƣơng trình này đƣợc thiết lập bằng cách đo độ hp thụ quang của hỗn hợp ở n

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
bƣớc sng khác nhau. Đng thi ngƣi ta phải xác đnh hệ số hp thụ phân t
của riêng từng cu t ứng với từng bƣớc sng trên.
A
(1)
= 
11
C
1
b + 
21
C
2
b + . . . + 
i1

C
i
b + . . . + 
n1
C
n
b
A
(2)
= 
12
C
1
b + 
22
C
2
b + . . . + 
i2
C
i
b + . . . + 
n2
C
n
b
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A
(n)
= 

1n
C
1
b + 
2n
C
2
b + . . . + 
in
C
i
b + . . . + 
nn
C
n
b (5)
Trong đ:
A
(1)
, A
(2)
, , A
(n)
: Độ hp thụ quang của hỗn hợp ở bƣớc sng 
1
, bƣớc
sóng 
2
, . . ., và bƣớc sng 
n

.

in
: hệ số hp thụ mol phân t của cu t i tại bƣớc sng 
n
(đƣợc xác đnh
bằng cách đo độ hp thụ quang của dung dch chỉ chứa cu t i ở bƣớc sng 
n
).
b: bề dày lớp dung dch (cm).
C
i
: nng độ của cu t thứ i trong hỗn hợp (mol/lit). Với i, j = 1 n.
Giải hệ n phƣơng trình với n ẩn số là C
1
, C
2
. . . C
n
sẽ tìm đƣợc nng độ
của các cu t. Khi số cu t trong hỗn hợp ít thì việc giải hệ n phƣơng trình
tuyến tính khá đơn giản. Tuy nhiên khi số cu t lớn thì việc giải hệ phƣơng
trình phức tạp hơn.
Phƣơng pháp Vierodt chủ yếu đƣợc vận dụng để tìm cách giải hệ phƣơng
trình nhƣ: giải bằng đ th, giải bằng php ma trận vuông, phƣơng pháp kh
Gauss, . . . để xác đnh nng độ của mỗi cu t.
Một số tác giả s dụng phƣơng pháp Vierodt để xác đnh đng thi
paracetamol và cafein trong thuốc viên nn bằng cách đo độ hp thụ quang ở các
bƣớc sng 242 và 273 nm, còn một số tác giả khác đã xác đnh đng thi axit
salixylic và cloramphenilcol bằng cách đo độ hp thụ quang ở các bƣớc sng 278

và 297 nm.
Phƣơng pháp Vierodt đơn giản, dễ thực hiện nhƣng chỉ áp dụng đƣợc khi
số cu t trong dung dch hỗn hợp ít, phổ hp thụ quang phân t xen phủ nhau
không nhiều, tính cht cộng tính độ hp thụ quang đƣợc thỏa mãn nghiêm ngặt,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
thiết b đo quang tốt thì phƣơng pháp cho kết quả khá chính xác. Đối với hệ
nhiều cu t, đặc biệt là khi phổ của các cu t xen phủ nhau nhiều, tính cht
cộng tính độ hp thụ quang không đƣợc thỏa mãn nghiêm ngặt, thiết b đo c độ
chính xác không cao thì phƣơng pháp không chính xác và có sai số lớn. Bởi vậy
mặc dù phƣơng pháp Vierodt tuy ra đi đã lâu nhƣng ứng dụng trong thực tế còn
rt ít. Tuy nhiên đây là cơ sở lý thuyết cơ bản nht đặt nền mng cho các nhà
khoa học sau này phát triển, cải tiến để xây dựng nên các phƣơng pháp mới [3],
[5], [9].
1.1.2.2. Phương php phổ đo hm
Độ hp thụ quang của các cu t là hàm của độ dài bƣớc sng của ánh
sáng tới A = f(). Phổ đạo hàm của độ hp thụ quang theo bƣớc sng  đƣợc
biểu diễn bằng phƣơng trình toán học:
Đạo hàm bậc 1 của độ hp thụ quang:
 
 
 
1
,
λ
dA
A = = f λ
dλ

Đạo hàm bậc 2 của độ hp thụ quang:
 
 
 
2
2
,,
λ
2
dA
A = = f λ
dλ

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
và đạo hàm bậc n của độ hp thụ quang:
 
 
 
n
n
(n)
λ
n
dA
A = = f λ
dλ
(6)
Theo đnh luật Bughe - Lămbe - Bia thì:
 

 
0
λ
A
= A = .C.b (7)
Với C và b là hằng số, không phụ thuộc vào bƣớc sng  nên:

 
 
1
λ
dA dε
A = = C.b.
dλ dλ


 
 
22
2
λ
22
d A d ε
A = = C.b.
dλ dλ

. . . . . . . . .

 
 

nn
n
λ
nn
d A d ε
A = = C.b.
dλ dλ
(8)
Độ hp thụ quang của dung dch c tính cộng tính nên:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8

 
 
 
 
 
 
 
 
n n n n
λ hon hop λ Cau tu 1 λ Cau tu 2 λ Cau tu n
A = A + A + +A
(9)
Để tính đạo hàm tại bƣớc sng  ngƣi ta chọn một ca sổ  n điểm số
liệu từ phổ bậc 0 và một đa thức hi quy đƣợc tính bằng phƣơng pháp bình
phƣơng tối thiểu. Đa thức này c dạng:
A


= a
0
+ a
1
. + a
2
.
2
+ . . . + a
k
.
k
(10)
Các hệ số a
0
, a
1
. . . a
k
tại mỗi bƣớc sng tƣơng ứng là các giá tr đạo hàm
bậc 0, 1, 2 . . . k. Để c phổ đạo hàm đối với tập số liệu phổ bậc không, đầu tiên ta
phải s dụng phƣơng pháp hi quy bình phƣơng tối thiểu để tìm đƣợc hàm hi quy
là đa thức bậc cao. Sau đ ly đạo hàm của hàm này ta sẽ đƣợc các phổ đạo hàm.
Đối với phổ đạo hàm bậc 0, 1 . . . n ta thy c những đặc điểm nhƣ sau: Đỉnh
của phổ đạo hàm bậc n là điểm uốn của phổ đạo hàm bậc (n - 1), còn tại đỉnh của phổ
đạo hàm bậc (n - 1) thì phổ đạo hàm bậc n c giá tr bằng 0. Số đỉnh của phổ đạo hàm
bậc n nhiều hơn số đỉnh của phổ đạo hàm bậc (n - 1).
Nhƣ vậy, dùng phƣơng pháp phổ đạo hàm ta c thể tách phổ gần trùng
nhau thành những phổ mới và khi đ ta c thể chọn đƣợc những bƣớc sng mà

tại đ chỉ c duy nht 1 cu t hp thụ quang còn các cu t khác không hp
thụ, nh đ mà c thể xác đnh đƣợc từng cht trong hỗn hợp. Bằng toán học,
ngƣi ta xây dựng đƣợc phần mềm khi đo phổ của dung dch hỗn hợp c thể ghi
ngay đƣợc phổ đạo hàm các bậc của phổ đ. Căn cứ vào các giá tr phổ đạo hàm
ta lựa chọn đƣợc bƣớc sng xác đnh đối với từng cu t.
Ở nƣớc ta, một số tác giả đã s dụng phƣơng pháp phổ đạo hàm xác đnh
đng thi các vitamin tan trong nƣớc cũng nhƣ xác đnh đng thi các chế phẩm
dƣợc dụng khác. Các kết quả thu đƣợc c sai số trong khoảng 1,75%.
Trên thế giới, phƣơng pháp phổ đạo hàm đƣợc ứng dụng để phân tích các
chế phẩm dƣợc dụng cũng nhƣ hỗn hợp các cht vô cơ, hữu cơ. Hầu hết các kết
quả đều cho thy phƣơng pháp c độ tin cậy cao. Tuy nhiên phƣơng pháp phổ
đạo hàm chỉ đƣợc áp dụng khi số cu t trong dung dch ít và phổ hp thụ quang
phân t của chng không trùng nhau. Trƣng hợp dung dch c nhiều cu t và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
phổ hp thụ quang phân t tƣơng tự nhau thì không thể áp dụng phƣơng pháp
phổ đạo hàm và bậc đạo hàm càng cao thì độ nhạy của php xác đnh càng
giảm[3], [9].
1.1.2.3. Phương php bnh phương tối thiu
Phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu cho hệ đa biến áp dụng đnh luật
Bughe – Lămbe - Bia để thiết lập số phƣơng trình lớn hơn nhiều số cu t trong
hỗn hợp.
Trong hệ n cu t c độ hp thụ quang thỏa mãn đnh luật Bughe - Lămbe
- Bia và tính cht cộng tính độ hp thụ quang thì:
A

=


1
C
1
b +

2
C
2
b + +

n
C
n
b =


n
i 1
k
i.
C
i
(11)
Sau khi qut phổ ở m bƣớc sng, nếu m = n thì ta sẽ lập đƣợc hệ n phƣơng
trình tuyến tính vớ i n ẩn số, nếu m >n thì ta sẽ lập đƣợc hệ mà số phƣơng trình
nhiều hơn số ẩn số:
A
1
=


11
C
1
b +

21
C
2
b + +

n1
C
n
b
A
2
=

12
C
1
b +

22
C
2
b + +

n2
C

n
b
. . . .
A
m
=

1m
C
1
b +

2m
C
2
b + +

nm
C
n
b (12)
Một cách tổng quát c thể viết lại hệ phƣơng trình là:
A
j
=


n
i 1


ij.
b.C
i
(13)
A
j
:

là độ hp thụ quang của hỗn hợp ở bƣớc sng

j
.


ij
: Hệ số hp thụ mol phân t của cu t i ở bƣớc sng

j
.
b: bề dày lớp dung dch (cm)
C: nng độ của cu t i (mol/lit). với i = 1÷ n; j = 1 ÷ m.
Vì ở bƣớc sng

j
thì

ij
và b không đổi nên đặt

ij

.b = K, phƣơng trình
đƣợc viết lại dƣới dạng ma trận:
A = K.C (14)
Với:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
A là vec tơ độ hp thụ quang c m hàng, 1 cột.
C là véc tơ nng độ của các cu t c 1 hàng, n cột.
K là ma trận m hàng, n cột của hệ số hp thụ mol phân t.
Ma trận hệ số hp thụ K đƣợc tính:

'
'
CC
AC
C
A
K 
(15)

Dựa vào độ hp thụ quang A
0
và các hằng số K, nng độ của các cu t
cần phân tích C
0
trong các mẫu đƣợc tính theo phƣơng trình:
C
0

=
'
'
00
KK
KA
K
A

với m > n (16)
Trong đ: C’, K’ là ma trận chuyển v của ma trận C và ma trận K.
C
0
, A
0
là vc tơ của nng độ mẫu và độ hp thụ quang chuẩn.
Phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu c thể s dụng toàn bộ số liệu đo phổ
để lập ra hệ m phƣơng trình n ẩn số (m>n). Quá trình biến đổi ma trận theo
nguyên tắc của php bình phƣơng tối thiểu sẽ mắc sai số nhỏ nht, do đ nâng
cao độ chính xác của php xác đnh. Việc nhập số liệu thuận tiện, tốc độ tính
toán nhanh. Tuy nhiên hạn chế của phƣơng pháp là phải biết thành phần đnh
tính của hỗn hợp, trong trƣng hợp chƣa biết rõ thành phần của hỗn hợp hoặc
các cu t c sự tƣơng tác với nhau làm thay đổi hệ số hp thụ mol phân t của
từng cu t thì không thể áp dụng đƣợc vì sai số sẽ rt lớn.
Về nguyên tắc, có thể s dụng phổ toàn phần để lập m phƣơng trình n ẩn
(với m > n trong đ m là số bƣớc sng đo quang, n là số cu t trong hỗn hợp).
Tuy nhiên phƣơng pháp không chỉ rõ giới hạn dùng những bƣớc sng c độ hp
thụ quang A nhƣ thế nào cũng nhƣ số lƣợng cu t trong hỗn hợp tối đa là bao
nhiêu thì kết quả mới chính xác [3], [9].
1.1.2.4. Phương php lc Kalman

Thuật toán lọc Kalman hoạt động trên cơ sở các file dữ liệu phổ đã ghi
đƣợc của từng cu t riêng rẽ và của hỗn hợp các cu t, xác đnh sự đng gp
về phổ của từng cu t trong hỗn hợp tại các bƣớc sng. Khi chƣơng trình chạy

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
những kết quả tính toán liên tiếp sẽ càng tiến gần đến giá tr thực. Trong thực tế,
ngƣi ta s dụng phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu để giảm sai số giữa phổ
của hỗn hợp với phổ nhân tạo đƣợc tiên đoán bởi các xp xỉ Kalman.
Kết quả tính toán là lý tƣởng khi phổ của hỗn hợp trừ đi phổ nhân tạo
đƣợc tính bởi lọc Kalman sẽ tạo ra một đƣng thẳng c độ lệch không đáng kể.
Độ đng của php xác đnh phụ thuộc vào độ nhiễu của nền, vào việc tách các
đỉnh phổ hp thụ của các cu t và sự tƣơng tác giữa các cu t. Hỗn hợp c
càng ít cu t, các đỉnh hp thụ càng cách xa nhau thì sai số của php tính toán
sẽ càng nhỏ.
Việc tính toán sẽ đƣợc thực hiện trên toàn bộ khoảng bƣớc sng đƣợc
chọn. Nếu kết thc quá trình tính toán, độ lệch chuẩn tƣơng đối của giá tr nng
độ các cu t trong hỗn hợp vẫn lớn hơn giá tr sai số cho php thì nng độ của
cu t đ sẽ phải xác đnh lại. Trong trƣng hợp đ, cần phải tăng giá tr sai số
mặc đnh hoặc giảm số giá tr nng độ mặc đnh để tính giá tr nng độ trung
bình [6], [9].
1.2. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL, IBUPROFEN V CAFEIN
1.2.1. Paracetamol
1.2.2.1. Giới thiu chung
- Tên quốc tế: Paracetamol.
- Tên khác: Acetaminophen.
- Mã ATC (mã giải phẫu - điều tr - ha học): NO2B EO1.
- Paracetamol là thuốc c tác dụng giảm đau và hạ sốt.
- Biệt dƣợc: Panadol, Pradon, Efferalgan, Pandol

- Công thức phân t: C
8
H
9
O
2
N.
- Khối lƣợng mol phân t: 151,17g.
- Công thức cu tạo:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12


Hình 1.1. Công thức cu tạo của paracetamol
dưới dạng không gian ba chiều.
Hình 1.2. Công thức cu tạo
của paracetamol.
- Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid hoặc p-hydroxy acetanilid
hoặc 4-hydroxy acetanilid.
- Tên gọi Paracetamol đƣợc ly từ tên ha học của hợp cht para- acetyl
aminophenol (viế t tắ t là PRC) [1], [2].
1.2.1.2. Tính chất vt l
- Paracetamol là cht bột kết tinh màu trắng, không mùi, v đắng nhẹ.
- Khối lƣợng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nng chảy: 169
0

C.
- Độ tan trong nƣớc: 0,1-0,5g/100mL nƣớc tại 22
0
C. Ngoài ra còn c khả
năng tan trong etanol, dung dch kiềm, dung dch axit
- Chế phẩm tan ít trong nƣớc, tan nhiều hơn trong nƣớc sôi, kh tan trong
clorofom, ete, etanol và các dung dch kiềm dung dch bão hòa trong nƣớc c
pH khoảng 5,3-5,6; pKa=9,51 [2], [14].
1.2.1.3. Tính chất hóa hc
Tính cht ha học của P RC do nhó m -OH, nhm chức acetamit và tính
cht của nhân thơm quyết đnh.
Sự c mặt của 2 nhm hydroxyl và acetamit làm cho nhân benzen đƣợc
hoạt ha c thể phản ứng đƣợc với các hợp cht thơm c ái lực điện tƣ̉ . Sự liên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
kết giữa nhm acetamit, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của nhm
amit và làm tăng tính axit của nhm hydroxyl.
Nhóm - OH làm cho chế phẩm c tính axit và khi tác dụng với dung dch
muối sắt (III) cho màu tím.
Đun nng với dung dch HCl thì b thủy phân, thêm nƣớc thì không c kết
tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc th kali đicromat thì
có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ) .
Quá trình xảy ra chủ yếu là:
HO NHCOCH
3
HCl
t
O

HO NH
2
K
2
Cr
2
O
7
[O]
O NH

Đun nng dung dị ch trên với axit sunfuric c mùi axit axetic c thể dù ng
phản ứng này để đnh tính và đnh lƣợng PRC.
Để định lượng paracetamol người ta thường dùng các phương pháp sau:
- Thủy phân bằng axit ri đnh lƣợng p-aminophenol bằng php đo nitrit
hoặc đnh bằng ceri (IV).
- Bằng đo phổ t ngoại trong môi trƣng methanol hoặc môi trƣng trung
tính hoặc kiềm.
Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol đƣợc
tổng hợp theo 4 bƣớc:
- Phenol đƣợc nitro ha bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2
đng phân o, p-nitro phenol.
- Đng phân para đƣợc tách ra khỏi đng phân ortho bằng phản ứng
thủy phân.
- Kh para-nitro phenol bằng NaBH
4
trong môi trƣờ ng kiề m cho ra para-
aminophenol.
- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol.
Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nƣớc. Biểu diễn quá

trình tổng hợp paracetamol theo sơ đ sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14

1.2.1.4. Dược lí cơ chế tc dụng
Đặc điểm tác dng: Paracetamol là cht chuyển ha c hoạt tính của
phenacetin, là thuốc hữu hiệu để điều tr các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa,
thuốc c hiệu quả nht trong điều tr các chứng đau c cƣng độ thp c ngun
gốc không phải nội tạng, là loại thuốc thay thế salicylat để giảm đau hoặc hạ sốt.
Paracetamol đƣợc dùng để giảm thân nhiệt ở ngƣi b sốt (hiế m khi giả m
thân nhiệ t ở ngƣờ i bình thƣờ ng ), thuốc c tác dụng nên gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt
mạnh do giãn mạch và làm tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên.
Paracetamol ít tác động đến hệ tim mạch và hô hp, không làm thay đổi
cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng, xƣớc hoặc chảy máu dạ dày vì n
không tác động lên cyclooxygenat toàn thân mà chỉ tác động đến
cyclooxygenat/prostaglandin của hệ thần kinh trung ƣơng.
Paracetamol không c tác dụng trên tiểu cầu và đông máu, không c tác
dụng tr đông máu, không thải trừ axit uric, không c tác dụng chống viêm. Khi
dùng quá liều c thể gây ngộ độc nặng cho gan, nếu quá liều cp tính (>10g) làm
tổn thƣơng gan c thể đến chết ngƣi.
Chống chỉ định: Ngƣi bệnh nhiều lần thiếu máu, c bệnh tim phổi, thận
và gan. Ngƣi bệnh quá mẫn cảm với paracetamol. Ngƣi bệnh thiếu hụt
glucozo-6-photphat dehydrogenat [2], [14].
1.2.1.5. Qu trnh chuyn hóa paracetamol trong cơ th

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15

Paracetamol đầu tiên đƣợc chuyển ha tại gan, nơi các sản phẩm chuyển
ha chính của n gm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động ri đƣợc
bài tiết bởi thận.
Paracetamol đƣợc hp thụ nhanh chng và hầu nhƣ hoàn toàn qua đƣng
tiêu hóa. Nng độ đạt đỉnh trong huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 pht với
liều điều tr. Paracetamol phân bố đng đều và nhanh chng trong phần lớn các
mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein của
huyết tƣơng.
Quá trình chuyển ha: Paracetamol đƣợc chuyển ha ở gan và bài tiết ở thận.
Thi gian bán hủy là 1,25 đến 3 gi, c thể ko dài với liều gây độc hoặc
ngƣi bệnh c tổn thƣơng gan.
Sau liều điều tr c thể tìm thy 90% đến 100% thuốc trong nƣớc tiểu ở
ngày thứ nht, chủ yếu là liên hợp trong gan với axit glucuronic (60%) và axit
sunfuric (35%) hoặc cystein (3%).
Ngoài ra còn có các sản phẩm hydroxyl ha, kh axetyl và N-axetyl-
benzoquinonimin.
Uống paracetamol liều cao dài ngày c thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đông của coumarin và dẫn xut indandion.
Cần phải ch ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣi bệnh dùng
đng thi phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Các thuốc chống giật nhƣ: phenytoin, babiturat, cacbamazepin gây cảm
ứng enzym ở microsom thể gan, c thể làm tăng tính độc hại gan của
paracetamol do tăng chuyển ha thuốc thành những cht độc hại với gan. Ngoài
ra, dùng đng thi isoniazit với paracetamol cũng c thể dẫn đến tăng nguy cơ
độc tính với gan, nhƣng chƣa xác đnh đƣợc cơ chế chính xác của tƣơng tác này.
Nguy cơ paracetamol là m độc tính gan gia tăng đáng kể ở ngƣi bệnh uống liều
paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật.
Thƣng không cần giảm liều đố i vớ i ngƣi bệnh dùng đng thi paracetamol và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
thuốc chống co giật, tuy vậy ngƣi bệnh phải hạn chế dùng paracetamol khi đang
dùng thuốc chống co giật.
Sơ đồ chuyể n hó a paracetamol trong cơ thể :

Ở liều thông thƣng, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hƣởng đông máu, không ảnh hƣởng chức năng thận. Tuy nhiên, một
số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) c thể làm
tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.