nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN
LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP
Chuyên ngành: Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
Mã số: NK- DƯ: 60. 72. 20
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRƠ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS Nguyễn Văn Đoàn
HÀ NỘI - 2012
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG : TỔNG QUA 3
1. Dịch tễ học 3
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào 7
ng thể 11
2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế 11
y bệnh 11
2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di 11
15
2.4.2 Yếu tố môi t 15
sis 16
2.4.3 Cơ chế gây bệnh của tự khán 16
g 17
2.5 . Xét nghim h uyết thanh 17
MCT 18
2.5 .1. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies 18
5 ) 20
Hình 1. 5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bện 20
tự iễn 20

2.5 .2. Kháng thể khá 20
ot ein 21
3. Đặc điểm lâm sàng và cận 21
g 1. 1: 23
Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan 23
rng MCTD 24
3 .1.Triệu chứng s 24
][54] 25
25
25] 26
26
3 .3. Tổn thương hệ cơx 26
64 .3 .4 . Tổn thương da và n 27
3 5 . Tổn thương ph 27
Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp 28
3.5.1. Tổn thương phổi kẽ 28
Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong 30
3.5.2. Tổn thương màng phổi 30
3.5.3. Xuất huyết phế nang 31
3.6. Tổn thương tim mạch 32
Hình 19 : ình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viê 33
au: 33
Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch 33
Hì h 1. 10 : Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổ 35
uđiu trị 36
3 .7 . Tổ 36
3],64] 37
37
3 .8 . Tổn thương 37
r [25] 37

37
3 .9 . Tổn 37
ih noại vi 38
3 .10 . Tổn th 38
g giảm. 39
4. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mô 39
sau 41
[25],[42] 41
: 41
Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Aarcn 41
ovia vàVillareal (1 987 ) 41
Bảng 1. 5: Tiêu ch 41
đoán MTD của Kahn (1991) 42
Bảng 1. 6 Tiêu chu 42
AWA (1987) 44
Bảng 1.7: 44
D của Shap (1986) 46
CHƯƠN 46
: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN 47
a vào nghiên cứu thì chỉ bng số l 48
mô tả cắt ngang theo dõi trên lâm 49
mẫu: bệnh nhân bệnh mô liên kết hỗn hợp 49
2.3. Các biến 49
gồm các biến số sau : 51
xạ do đkhông bị tách rời với kít 54
54
Hình 2. 1 : Một bộ kít gồm 96 54
hể khácnau trong huyết thanh người bệnh 55
Hình 2. 2 : 55
l, bình thường 22-28 57

oán thống kê y học sử dụng phần 57
58
- Sai số hệ thống ( do 58
chối nghiêcứu 59
CHƯƠNG III : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59
Đặc 59
iể m lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nh 59
MTD 59
11. Đặc điểm lâm sàng của bệnh n 59
à 37,42 ± 12,82 60
- Tỷ lệ nam/ 60
1/10 60
Biểu đồ 3.1 : Tỷ l 60
hân mắc bệnh > 10 năm gặp ít nhất với 61
: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh 62
Bả 62
ầu tiên là lupus ban đỏ hệ thống ( 63
3,3% 63
Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban 63
hứng thần kinh (26,7%), sưng phù bàn t 65
đ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng 66
1. 2. Đặc điểm cận lâm sàn 66
rị l ýthuyết không có sự khác biệt với 67
bình thường có ý nghĩa thống kê với p< 0,05 68
ờng có ý nghĩa thống kê với p< 0,001 69
Bả 69
i kháng thể khác Ds-DNA (42,2%), Scl-70 (8,9%) 70
Biểu đồ 3.5: 70
kháng th gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợ 70
tổn thương cơ thấy trên điện cơ chiếm 71,1% 71

2 6: Tỷ lệ tổn tương cơ trên điện cơ 72
Tổn t 72
ơng phổ ,TALĐMP và một số thông số liên quan 72
Bảng 3. 1 72
Tỷlệ tổ tương phổi màng phổi trên X-quang 73
Bả ng 3. 11 73
hân số tống máu EF giảm gặp 21,4% trường hợp 74
Bi 74
lệ tổn thương tim trên siêu âm tim 75
Bảng 3.12: Mối 75
thương iê phổi kẽ của bệnh nhân với p> 0,05 75
Bảng 3. 75
mức độ nặng gặp ít hơn với 17,9% trường hợp 76
B 76
đồ 3.9: T lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim 76
Bảng 3.14 : M 76
ất phải cabệnh nhân với p< 0,05 77
Bảng 3.15 : . Thay đổi các 77
Biểu đồ .10: Tỷ lệ các chỉ số thông khí phổi 78
Bảng 3.16 : Các c 78
ểu đồ.11Tỷ lệ các chỉ số khí máu động mạch 79
Bảng 3 79
ổn thươngviêm phổi k 80
y TALĐMP với p> 0,05 81
CHƯƠNG IV : 81
N LUẬN 81
1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ 81
ợp với xơ cứng da vì vậy c 85
ận hay rối loạn chuyển hóa kèm theo. Cần nghiên 89
ứu thêm các chỉ số liên quan bệnh mô liên kết hỗn 89

ợp 89
2. TỔN THƯƠNG PHỔI VÀ TALĐMP VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ 89
2.1. Tổn 89
c tc giả còn liên quan đến sự khác biệt c 91
âmsàngay XQ phổi, tỷ lệ gặp bệnh 93
ới thay đổi về chức năng hô hấp. Giá trị HCO3- là 25,39± 3, 94
khc biệt với giá trị bình thường với p< 0,001 94
g mu EF và đường kính thất phải. Tăng đường kính thất 96
hin sớm các tổn thương phổi và tă 97
ảo đánh iá tổn thư 99
Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên 45 100
phổi trên XQ thường và trê CT ngực tỷ lệ tràn dị 101
g P hay RV1+SV5 gặp ở các tổn thương viêm phổi kẽ và tăng áp 103
106
Bệnh nh 106
linical 114
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan trong MCTD. .Error: Reference source not
found
Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp Error: Reference
source not found
Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch phổi Error: Reference source not found
Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Alarcon-Segovia và Villareal Error:
Reference source not found
Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Kahn (1991). Error: Reference source
not found
Bảng 1.6: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của KASUKAWA (1987) Error:
Reference source not found
Bảng 1.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Sharp (1986) Error: Reference source
not found

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Error: Reference source not found
Bảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh Error: Reference source not found
Bảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân Error: Reference source not
found
Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng Error: Reference source not found
Bảng 3.5: Các chỉ số huyết học Error: Reference source not found
Bảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa Error: Reference source not found
Bảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu.Error: Reference source not found
Bảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch Error: Reference source not
found
Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not found
Bảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang Error: Reference source
not found
Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim Error: Reference source
not found
Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ Error:
Reference source not found
Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi Error: Reference source
not found
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa đường kính thất phải và TALĐMP Error: Reference
source not found
Bảng 3.15:. Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ.Error:
Reference source not found
Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi Error:
Reference source not found
Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim Error: Reference source not
found
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh Error: Reference source not found

Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban đầu Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ kháng thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp. .Error: Reference
source not found
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quangError: Reference source
not found
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim Error: Reference source not
found
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim Error: Reference source not
found
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang………………… 58
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim………………………… 59
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào Error: Reference source not
found
Hình 1.2: Sự hình thành tự kháng thể…………………………………………… 10
Hình 1.3: A. cấu trúc spliceosome, B. Cấu trúc U1-snRNP. Error: Reference source
not found
Hình 1.4: Biểu đồ phát triển kháng thể theo số năm Error: Reference source not
found
Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễnError: Reference source not found
Hình 1.6: Cấu trúc ribonucleoprotein…………………………………………… 18
Hình 1.7: Hình ảnh hội chứng Raynaud………………………………………… 21
Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong Error: Reference source not found
Hình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm Error:
Reference source not found
Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD. .Error:
Reference source not found
Hình 2.1: Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA Error:

Reference source not found
Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA Error: Reference
source not found
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô liên kết hỗn hợp (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) là
một bệnh tự miễn dịch, được mô tả lần đầu tiên bởi Sharp vào năm 1972 [56 .
Bệnh gây tổn thương tại nhiều cơ quan với biểu hiện lâm sàng chồng chéo các đặc
điểm lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus –
SLE), xơ cứng bì hệ thống ystemic sclerosis - SSc), viêm đa cơ ( olymyositis –
PM). Bệnh MCTD cũng như các bệnh mô liên kết khác còn nhiều điều chưa biết về
cơ chế sinh bệnh học. Nhiều giả thuyết trước đây được đặt ra như do tác động của
tự kháng nguyên và/hoặc do tác nhân nhiễm trùng
[5
Với nhiều ý kiến phản bác về đặc điểm lâm sàng của MCTD không khác
những bệnh nhân có kháng thể kháng kháng nguyên nhân (U1 Ribonucleo-protein
– U1RNP) dương tính và hầu hết bệnh nhân MCTD tiến triển tới xơ cứng bì trong
thời gian dài. Tuy nhiên với sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học MCTD
được công nhận là một bệnh có đặc tính lâm sàng hỗn hợp đặc trưng của bệnh mô
liên kết, có tự kháng thể kháng U1-RNP và kháng thể kháng nhân (Antinuclear
antibodies – ANAs) với hiệu giá cao.
Dự có đặc điểm lâm sàng là biểu hiện chồng chéo các bệnh SLE, viêm đa cơ,
xơ cứng bì hệ thống nhưng MCTD vẫn có đặc trưng riêng, các biểu hiện lâm sàng
không xuất hiện cùng một thời điểm mà nó thay đổi theo thời gian, cũng như các
xét nghiệm miễn dịch khác của họ kháng thể kháng nhân như kháng thể kháng
chuỗi kép (Ds- DNA) có thể dương tính thoảng qua trong một giai đoạn của bệnh
[34
[6
1
Ở bệnh nhân SLE tổn thương thận chiếm 60- 80% tùy từng nghiên cứu và là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE [4 , còn với bệnh mô liên kết

hỗn hợp tổn thương phổi chiếm 75%
[2
, nó thường không có triệu chứng trong giai đoạn đầu và tăng áp động mạch
phổi( pulmonary hypertension artery- PHA) là nguyên nhân hàng đầu gây tử von
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết thanh học và
tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân MCTD như: Sharp,
Hoffman, Crestani [19],[50],[54
Việt Nam nhờ sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học mà chúng ta mới
biết đến bệnh mô liên kết hỗn hợp tồn tại là một bệnh độc lập với các đặc tính lâm
sàng chồng chéo nhiều bệnh mô liên kết như SLE, SSc, PM và đặc tính huyết thanh
học có kháng thể kháng U1-RNP dương tính với hiệu giá cao. Cho đến nay chưa có
công trình nào nghiên cứu về bệnh mô liên kết hỗn hợp tại ViệtNam . Để có một
cái nhìn chung ban đầu về bệnh mô liên kết hỗn hợp chúng tôi tiến hành đề tài:
Nghiên cứu đặc điểm lâm sà g và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp” với các
mục tiêu sau
1.
Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân bệnh mô liên kết hỗn hợp
2.
Mô tả đặc điểm tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi trên bệnh nhân bệnh mô
liên kết hỗn hợp
2
CHƯƠNG : TỔNG QUA
Cho ến nay cơ chế sinh bệnh học của bệnh mô liên kết hỗn hợp vẫn chưa
được biết rõ ràng, cũng như các bệnh mô liên kết khác. Tuy nhiên, chức năng phản
ứng kháng thể U1snRNP đã được làm rõ bởi Lemer và St itz ( 1979) là liên kết tiền
th n của mRNA. Năm 2002 Murakami đã chứng minh một epitop có cấu tạo bởi sự
ràng uộc các protein 70kDa và U1 RNA với kháng thể kháng U1-RNP
[2 . Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh mô liên kết hỗn hợp liên quan
với kháng thể kháng U1-RNP đã được khẳng định.T uy nhiên nhiều nghiên cứu cho
thấy cơ chế bệnh sinh liên quan đến các cơ chế sinh bệnh của tự kháng tể , yếu tố di

truyền và có thể chịu sự tác động của yếu tố môi trườn
1. Dịch tễ học
Bệnh gặp chủ yếu ở phụ nữ với tỷ lệ nam/nữ khoảng 1/9 [25
[6 và phần lớn các trường hợp biểu hiện bệnh ở thời kỳ trưởng thành của cơ
thể. Tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định ở những người da trắng, cho đến nay báo
cáo duy nhất về dịch tễ học bệnh mô liên kết hỗn hợp là ở Nhật Bản với độ lưu
hành khoảng 2,7/100 000. Không giống như ở SLE sự nhạy cảm ánh sáng không
được mô tả ở bệnh nhân MCTD, tương tự như vậy tiếp xúc với thuốc không liên
3
quan đến sự khởi đầu của MCTD, dự sự xuất hiện thoảng qua của kháng thể RNP
đã thấy ở điều trị procainamide. Vinyl chloride và silica là tác nhân môi trường có
liên quan với MCTD. Bệnh gây tổn thương trên nhiều cơ quan với nhiều tính năng
chống chéo nhau trong đó tổn thương phổi chiếm tỷ lệ cao khoảng 75% bệnh nhân
MCTD gây tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ỏ bệnh
nhân MCTD [25
. Cơ chế bệnh sin
.1 Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịc
Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng
nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của
cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa
là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là
hình thành các tự kháng thể
[ [47
.1.1 Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho
Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào
lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc
•
Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: giúp tế bào lympho T nhận biết các phân
tử MHC I và II ( ức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân
•

Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào trình diện kháng
nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng nguyên của bản thân.
Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không hoạt động nên được gọi là
clon cấm (forbidden clones). Sự chọn lọc này nhằm loại bỏ những dòng tế bào có
phản ứng với kháng nguyên tự thân. Quá trình này xảy ra trong tuyến ức với dòng
4
tế bào lympho T và tại tủy xương đối với dòng lympho B. Nếu cơ thể không có
phản ứng lại với kháng nguyên tự thân thì đó là sự dung nạp miễn dịch. Như vậy
trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây bệnh là do rối loạn
quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay nhiều clon cấm. Tuy nhiên
vấn đề đặt ra là tại sao lại có sự mất dung nạp ấy trong bệnh lý tự miễn thì vẫn còn
là vấn đề cần được làm sang tỏ. Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số
lượng nhỏ người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân
nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm này là
không hoàn toàn. Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa quần thể tế bào
lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là những dòng cấm nhưng
không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những nhóm quyết định kháng
nguyêncủ a bản thân. Như vậy có lẽ chỉ những nhóm quyết định kháng nguyên nào
đó được xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận mới được loại trừ trong quá trình chọn
lọc thụ động. Những kháng nguyên của bản thân không được dung nạp được gọi là
kháng nguyên kín đáo tự thân (cryptic sel
.
Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn, hoặc
trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc gián tiếp
qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể. Trong bệnh lý tự miễn
có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ng ) và Th2 (tế bào B tự phản
ứn
[47],]
2 .1.2. Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho
Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi tế bào

còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay
do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu không bị loại trừ thì
những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-
5
reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn. Rối
loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài.
2.2 Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích
Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích
của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng
kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dự kháng nguyên có tính
mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa. Đó là tình trạng vô cảm.
Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể.
Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không
có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào
vớ dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng
thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không
hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra
và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố
đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [8
[4
2.3 Rối loạn quá trình chết tế bào (Hình 1.1)
Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo
chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự
kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành
phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào
(phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự
kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông
qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [47
[3
6

Nerosis Apoptosis
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào
2.3.1 Apoptosis
Apoptosis là quá trình chết tế bào theo chương trình nhằm loại bỏ những tế
bào già, tế bào không còn chức năng hay dư thừa trong cơ thể. Trong trạng thái
bình thường, hàng ngày cơ thể mất hàng triệu tế bào thông qua quá trình apoptosis
để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể. Quá trình apoptosis có thể bị
ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh bao gồm: các loại tia
cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố hoại tử u (TNF), các
thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc đặc biệt các thuốc kích
thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn công (phức hợp tấn công
màng), NO và nhiều yếu tố khác
7
Sự phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm về
hình thái bao gồm: tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ của nhân
tế bào…
Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các mảnh vỡ
và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và các thứ khác
nữa”. Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực bào đến để dọn sạch
các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương trình của tế bào. Tuy nhiên
một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do mang các enzyme như protease,
nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn thương các mô xung quanh và kích thích
viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con đường hoại tử thứ phát. Sự làm sạch các tế bào
chết theo chương trình là một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản
ứng viêm không cần thiết trong cơ thể.
1.3.2 Quá trình hoại tử (necrosis)
Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình apoptosis.
Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ, giai đoạn đầu của
quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis” (thiếu máu tế bào).
Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là tình trạng tế bào bị phá

hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất.
Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như
không có nhiều thay đổi.
Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được
lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế
bào như: thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc
với chất độc hoặc hóa chất. Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử
thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình
apoptosis.
2.3.3 Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự
miễn dịch
8
Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự
phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý
đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ
được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào thực bào chuyên
nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo
chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên
nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng chuyển sang giai đoạn sau của
quá trình chết theo chương trình. Quá trình làm sạch này được khởi động bởi tín
hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ
thể nhận diện các tế bào chết theo chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào
(phosphatidylserine receptor, β2-glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor,
complement receptors, and tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh
như các thành phần của bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rói
rằng quá trình thực bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng
viêm không đáng có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy
hiểm đó là các yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF…[48] [36
Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế phản
ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào. Kết quả của quá trình làm sạch

này tạo ra sự trình diện các kháng nguyên nội sinh trong môi trường không viêm và
vì vậy các kháng nguyên này được dung nạp miễn dịch mặc dù có hay không có sự
thay đổi cấu trúc hay tính kháng nguyên. Tuy nhiên trong một số trường hợp nhất
định các tự kháng nguyên này cũng có thể được trình diện trong môi trường tiền
viêm và nguy cơ dẫn đến đáp ứng miễn dịch. Các trườn hợ p này hườ ng gặp khi có
sự gia tăng của tình trạng hoại tử thứ phát dẫn đến làm hạn chế hiệu quả làm sạch
các tế bào chết theo chương trình của các tế bào thực bào, làm tăng tốc độ
apoptosis, chết tế bào do nguyên nhân nhiễm trùng (cả apoptosis và necrosis) hoặc
9
có sự hiện diện của các phân tử tiền viêm trong môi trường mà có quá trình chết
theo chương trình của tế bào và quá trình làm sạch của các tế bào thự
bào.
Các tế bào chết theo chương trình không được loại bỏ một cách có hiệu quả
bằng quá trình làm sạch sẽ bị mất hoàn toàn màng tế bào chất và bị hoại tử thứ cấp(
hay còn gọi là giai đoạn sau của apoptosis, hoại tử sau apoptosis hoặc ly giải tế bào
sau apsis)
5]
.
Sự chồng chất của các tế bào trong hoại tử thứ cấp sẽ tạo thuận cho quá trình
giải phóng các tín hiệu tiền viêm làm kích thích tế bào tua trưởng thành và trình
diện các tự kháng thể nội bào do các tế bào chết tạo ra mà các tụ kháng nguyên này
đã bị thay đổi cấu trúc. Sự trình diệ này củ a tế bào tua với các tế bào T tự phản ứng
rồi thông qua tế bào lympho B tự phả ứng hình thành các tế bào sản xuất kháng thể
kháng lại kháng nguyên tự thân chính là các tự kháng thể Hì
. 2)
Hình 1. 2: Sự hình thành tự k
10
ng thể
2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế
y bệnh

2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di
ruyền
Bằng chứng thuyết phục về tự miễn dịch thường là do kháng nguyên được
thú đẩy bở i các thành phần hạt đặc biệt ở mức dướ tế bào : spliceosomes,
nucleosome, prot
somes.
Thành phần của spliceosomes là mục tiêu của tự miễn dịchtrong b ệnh mô
liên kết. Tự kháng thể xuất hiện sau sự thay đổi miễn dịch của những thành phần
này, như rối loạn quá trình apoptosis thường liên quan đến tăng phản ứng mễn
dịch . Spliceosomes là các hạt nhân phức tạp được tạo nên từ khoảng 300 protein
hác nha u văm RN A , nó tham gia vào việc sử lý việc ghép các tiền RNA thông tin
( pre-mRNA) vào vị trí nối của RNA (ình 1.3 ). Gồm 2 tiểu đơn vị spliceosomal lớn
là kháng nguyên miễn dịch gồm: hạt nhỏ RNPs và hạt không đồng nhNPs [5
.
Hạt nhỏ RNPs chứa RNA của loài khác nhau, kích thước 80- 350 nucleotide
được kết hợp với protein. RNA này chứa hàm lượg ur idine cao do đó gọi là U-
RNA, năm U-RNA khác nhau được xác định trên cơ sở của lắng đọng miễn dịch là
U1, U2, U4, U5 à U6 . Kháng thể kháng Sm kết tủa protein với trọng lượng phân tử
28000 (B’B), 16000 (D), 13000 (E), 12000 (F), và 11000 (G), năm trong số các
polypeptide là phổ biến cho U1, U2, U4, U5 và U6 RNA. Kháng thể RNP chống
tủa protein với trọng lượng phân tử 68000 ( 70K), 33000 ( A) và 22000 (C), các
11
polypptid e kết hợp duy nhất với U1-NA ( Hnh 3 ). Điểm đặc biệt của bệnh mô liên
kết hỗn hợplà t ương quan lâm sàng liên kết đặc hiệu với 7
[22[[5
.
ìh 1. 3 : A. cấu trúc spliceosome, B. Cấu trúc U
RNP
Hạt không đồng nhất RNPs là một trong số các protein có nhiều nhất trong
nhântế ào , c hứa tiền RNA thông tin liên kết với 30 protein nhỏ là tất cả cấu trúc

12
liên quan có trọng lượng phân tử 33- 43 kD. Chín hạt nhân không đồng nhất RNP
có lõi protein cấu tạo bởi A1, A2, B1a, B1b, B1c, B2, C1, C2 và C3, gọi là kháng
thể kháng RA33, mục tiêu là RNP-A2 33kD, được tìm thấy trong huyết thanh của
khoảng 1/3 bệnh nhân RA, SLE, và MCTD, chưa từng thấy liên kết với bệnh nhân
SSc, PM hoặc chồng chéo SSc với PM. Vị trí gắn kháng nguyên trên khángthể
(epitope ) của kháng nguyên hạt nhân không đồng nhất RNP-A2 có chứa 2 RNA
liên kết với điểm kết thúc N- terminal và glycine-C ở mỗi bệnh lựa chọn vùng kết
thúc khác nhau hay cả hai khu vực. Với MCTD vị trí gắn kháng nguyên trên kháng
thể kéo dài ở cả hai khu vự, tron g hi SLE /RA lựa chọn khu vực tai
[,
5]
.
Các phản ứng kháng thể với thành phần trong cấu trúc nội bào như
spliceosome, sự hấp thu toàn bộ các thành phần bởi tế bào sản xuất kháng nguyên.
Vì vậy, tất cả các protein thành phần đều có thể sản xuất kháng nguyên, và vị trí
gắn kháng nguyên trên kháng thể có khả năng trình diện kháng nguyên với HLA
lớp II. Tùy thuộc vào tính đa hình của phân tử HLA cá thể, đáp ứng kháng thể đa
dạng với nhiều kháng nguyên hác nhau . Quá trình này được gọi là vị trí gắn kháng
nguyên trên kháng thể lan rộng, quan trọng trong các phản ứng của kháng thể được
quan sát thấy trong các bệnh mô liên kết khác nhau. Ví dụ, nó thể hiện sự đáp ứng
miễn dịch với một thành phần của một U-RNP phức tạp có thể gây ra phản ứng tự
kháng thể đa dạng vớicác thàn h phần khác của phức hợp(ình 1. 4 ). Bằng cách này
phản ứng miễn dịch thay đổi theo thời gian, và sự thay đổi này có liên quan với
những thay đổi trên l
13
[25]
[62]
1 2 3 4
Hnh 1. 4 : Biểu đồ phát triển kháng thể the

14
Tỷ lệ độ nhạy huyết thanh học