phân tích tác dụng không mong muốn của phác đồ tdf+ 3tc+ nvpefv tại phòng khám ngoại trú bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
CỦA PHÁC ĐỒ TDF +3TC+ NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405
Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Trâm
TS. Nguyễn Văn Kính
HÀ NỘI 2013
LỜI CẢM
ƠN
Sau thời gian nỗ lực học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài, hôm nay là
thời điểm hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin phép được bày tỏ lòng biết
ơn chân thành và sâu sắc của mình đến những người đã dạy bảo, hướng dẫn,
quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

- TS. Vũ Thị Trâm, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý Trường
Đại học Dược Hà Nội, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn
tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này.
- TS. Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội,
người Thầy đã tận tình dạy bảo và luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi
được học tập, làm việc và nghiên cứu.
- TS. Nguyễn Hoàng Anh, Phó giám đốc Trung tâm Quốc gia về
Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc người Thầy đã quan
tâm, chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện
luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và các Thầy,
Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trường.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa phòng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung ương đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, làm việc và hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp đặc biệt là các anh chị
em Khoa Dược, Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập, làm việc và thực hiện luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc
gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã giúp đỡ và
tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè,
những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc
để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 2 năm học qua.
Hà Nội, ngày 30 tháng 9 năm 2013
Khuất Thị Oanh

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN 4
MỤC LỤC 6
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 9
DANH MỤC CÁC BẢNG 11
DANH MỤC CÁC HÌNH 13
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV 3
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam 4
1.2. Lịch sử điều trị HIV/AIDS 6
1.3. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 7
1.3.1. Mục đích điều trị [4] 7
1.3.2. Nguyên tắc điều trị [4] 7
1.3.3. Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV 8
1.3.4. Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam 11
1.3.5. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS 12
1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV 13
1.4.1. Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39],
[48], [49] 13
1.4.2. Tác dụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ 13
1.4.3. Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc
trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4] 14
1.5. Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 17
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1 Đối tượng nghiên cứu 20
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 21
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu 21
2.2.2. Thời gian nghiên cứu 21

2.3. Phương pháp nghiên cứu 21
2.4. Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá 21
2.5. Các chỉ số nghiên cứu 22
2.6. Xử lý số liệu 23
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25
3.1.1. Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 25
3.1.2. Tỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25
3.1.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 26
3.1.4.Giai đoạn lâm sàng 26
3.1.5. Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ
TDF+ 3TC+ NVP/EFV 27
3.1.6. Nhiễm trùng cơ hội 27
3.1.7. Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 28
3.1.8. Phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu 28
3.1.9. Các thuốc dùng đồng thời 30
3.1.10. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 31
3.2. Phân tích các ADE của thuốc ARV gặp trong sử dụng phác đồ
TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32
3.2.1. Đặc điểm ADE trong mẫu nghiên cứu 32
3.2.2. Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 38
Chương 4. BÀN LUẬN 46
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 46
4.1.1 Về tuổi và giới của bệnh nhân 46
4.1.2.Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 47
4.1.3. Giai đoạn lâm sàng 49
4.1.4. Nhiễm trùng cơ hội 49
4.1.5. Đồng nhiễm HBV, HCV 49
4.1.6. Phác đồ sử dụng trước nghiên cứu và phác đồ nghiên cứu 50

4.1.7. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 51
4.2. ADE của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh
nhân trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.1. Đặc điểm của ADE trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.2. Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 55
4.2.3. Xử trí và hậu quả các ADE thường gặp 57
KẾT LUẬN 59
KIẾN NGHỊ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
TẮT
Chữ viết tắt Giải thích
3TC Lamivudine
ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
ADN Acid desoxyribonucleic
ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(Acquired Immuno Deficiency Syndrome)
ALT Alanin aminotransferase
ARV Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral)
AZT Azido Thymidine (Zidovudine)
CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4
D4T Stavudin
EFV Efaviren
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(Highly Active Anti Retroviral Therapy)
Hb Hemoglobin
HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus)

HCV Vi rút viêm gan C (Hepatitis C virus)
HIV Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người
(Human Immunodeficiency Virus)
LPV/r Lopinavir/ritonavir
NNRTIs Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược non–
nucleoside
(Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)
NRTIs Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside
(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
NVP Nevirapine
Phác đồ 1e Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
Phác đồ 1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
PIs Thuốc ức chế enzyme protease (Protease inhibitor)
TDF Tenofovir
UNAIDS Cơ quan Liên hợp quốc về HIV/AIDS (The Joint
United Nations on HIV/AIDS)
WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4] 12
Bảng 1.2. Tác dụng KMM của các thuốc ARV 13
Bảng 1.3. Các tác dụng không mong muốn thường gặp
của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV 13
Bảng 1.4. Xử trí tác dụng phụ chung các thuốc trong
các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14
Bảng 1.5. Xử trí tác dụng phụ thường gặp
của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14
Bảng 1.6. Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP 16
Bảng 1.7. Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP 17
Bảng 3.1. Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 25

Bảng 3.2. Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu 25
Bảng 3.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 26
Bảng 3.4. Giai đoạn lâm sàng 26
Bảng 3.5. Giai đoạn miễn dịch
tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 27
Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội 27
Bảng 3.7. Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 28
Bảng 3.8. Phác đồ sử dụng trước khi chuyển 29
Bảng 3.9. Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 29
Bảng 3.10. Các thuốc dùng đồng thời 30
Bảng 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 31
Bảng 3.12. Lý do bệnh nhân phải đổi phác đồ 31
Bảng 3.13. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE 32
Bảng 3.14. Tỷ lệ gặp các tác dụng KMM theo hệ cơ quan 34
Bảng 3.15. Xử trí và hậu quả các ADE 38
Bảng 3.16. Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp 43
Bảng 3.17. Xử trí và hậu quả với ADE thường gặp 43
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1] 8
Hình 3.1. Xác suất gặp biến cố đầu tiên theo thời gian điều trị 33
Hình 3.2. Tỷ lệ gặp các ADE thường gặp trong mẫn nghiên cứu 37
Hình 3.3. Xác suất gặp 3 ADE chính: ban dị ứng, suy thận,
tổn thương gan theo thời gian điều trị 39
Hình 3.4. Xác suất gặp biến cố tổn thương gan theo thời gian điều trị 41
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIV
trên thế giới, thuốc kháng retrovirus (anti retroviral drugs- ARV) đầu tiên có
hoạt tính ức chế virus HIV đã được đưa vào sử dụng trong điều trị cho người
bệnh nhiễm HIV/AIDS. Từ năm 1997, với mục đích nâng cao hiệu quả điều
trị các phác đồ điều trị kháng virus có hoạt tính cao (HAART- Highly Active

Anti Retroviral Therapy) kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã được áp dụng. Các
phác đồ đã đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS, làm kéo dài và
nâng cao chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong liên
quan đến HIV/AIDS [18],[22],[40],[54]. Bên cạnh đó điều trị bằng thuốc
ARV cũng đứng trước nhiều thách thức bao gồm các tác dụng không mong
muốn của thuốc, kháng thuốc và thất bại điều trị.
Tại Việt Nam, từ năm 2005, Bộ Y tế đã triển khai chương trình chăm sóc
và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên toàn quốc. Dựa theo các khuyến
cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các phác đồ điều trị kháng virus
HAART đã được áp dụng tại Việt Nam [3],[4],[39],[50],[51]. Trong hơn 8
năm triển khai điều trị các phác đồ ARV tại Việt Nam nhiều tác dụng không
mong muốn nghiêm trọng, không hồi phục như rối loạn phân bố mỡ, tăng
lipid máu, tăng glucose máu, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân đã được ghi nhận. Vì vậy, từ tháng 11 năm 2011 Bộ Y tế Việt Nam đã
sửa đổi hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS. Theo đó, khuyến cáo dần
dần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+
3TC+ NVP/EFV. Với 2 phác đồ này việc ghi nhận các tác dụng không mong
muốn trở nên cần thiết, đặc biệt với 2 thuốc ARV mới là TDF và EFV lần đầu
tiên được sử dụng rộng rãi trong điều trị cho bệnh nhân.
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương là bệnh viện đầu ngành truyền
nhiễm, cũng là cơ sở đầu nghành về chăm sóc điều trị HIV/AIDS tại Việt
1
Nam. Phòng khám ngoại trú của Bệnh viện bắt đầu điều trị bệnh nhân từ
tháng 5/2005, hiện đang theo dõi điều trị khoảng 1600 bệnh nhân và tiếp nhận
trung bình 30-40 bệnh nhân mới hàng tháng. Từ tháng 11/2011, phòng khám
đang thực hiện tích cực chỉ đạo của Bộ Y tế chuyển đổi phác đồ cũ sang phác
đồ mới cho bệnh nhân.
Với mục đích tăng cường hoạt động giám sát tác dụng không mong muốn
trong quá trình điều trị, cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của các phác đồ
mới theo hướng dẫn của Bộ Y tế chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích tác

dụng không mong muốn của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại phòng
khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân đang nhiễm HIV/AIDS đang sử dụng
phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu.
2. Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) gặp trong sử dụng phác
đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV ghi nhận được trên bệnh nhân đang điều trị
tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện.
2
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV.
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới
Sau các báo cáo về những ca AIDS đầu tiên vào năm 1981, đến tháng
07/1987, FDA đã phê duyệt sử dụng AZT, thuốc ARV đầu tiên trong điều trị
HIV/AIDS. Tiếp đó, nhiều thuốc ARV khác đã được phát triển, nhiều phác
đồ phối hợp thuốc ARV cũng được nghiên cứu và ứng dụng vào điều trị.
Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2
thuốc ARV, tuy nhiên cho hiệu quả rất kém. Do vậy, từ năm 1997, hướng
dẫn của WHO áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(HAART), sử dụng phối hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã nâng coa đáng kể hiệu
quả điều trị [36].
Năm 2005, có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV/AIDS cần điều trị trên
toàn cầu tuy nhiên chỉ có khoảng 15% trong số người được tiếp cận với thuốc
ARV. Năm 2007, số trường hợp nhiễm HIV/AIDS được tiếp cận với thuốc
ARV tăng lên đến 35% và đến năm 2008, con số này đã là 42% với khoảng
4,7 triệu người). Như vậy vẫn còn hơn một nửa số người nhiễm
HIV/AIDS cần được điều trị nhưng chưa được điều trị . Ở các nước phát
triển (Mỹ, Anh, Pháp, Nhật, …), nơi có nguồn lực dồi dào với đầy đủ các
biện pháp kỹ thuật để chẩn đoán, đếm tải lượng virus, giải trình tự gen khả
năng tiếp cận với các thuốc ARV trong đó cả với nhiều loại thuốc mới rất
cao, nên đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụng

không mong muốn và tình trạng kháng thuốc. Ngược lại, ở các nước thu nhập
thấp và trung bình do nguồn lực hạn chế, nguồn thuốc phụ thuộc vào tài trợ
của nước ngoài nên tiếp cận điều trị ARV được triển khai theo hướng cộng
3
đồng, điều trị theo hướng dẫn của WHO phù hợp với từng quốc gia chủ yếu
sử dụng các phác đồ ARV bậc 1 số bệnh nhân được tiếp cận với thuốc ARV
còn hạn chế, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn cao [44, 55].
Theo thông báo của UNAIDS, Vào cuối năm 2010, ước tính có khoảng
34 triệu người nhiễm virus HIV trên toàn cầu, bao gồm cả trẻ em dưới 15 tuổi.
Trong đó đã có 2,7 triệu người mới nhiễm HIV trong năm 2010 với 390.000 trẻ
em. Số người chết do các nguyên nhân liên quan đến AIDS trên toàn thế giới là
đều đặn giảm từ mức đỉnh điểm 2,2 triệu người năm 2005 lên khoảng giảm
xuống còn 1,8 triệu người trong năm 2010. Số người chết do các nguyên nhân
liên quan đến AIDS bắt đầu giảm trong năm 2005-2006 ở vùng cận Sahara
châu Phi, Nam và Đông Nam Châu Á, vùng biển Caribbean. Số người tử vong
do các nguyên nhân liên quan đến AIDS giảm 20% so với năm 2005 [44].
1.1.2. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam
Tháng 12/1990, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được ở Việt Nam phát
hiện tại thành phố Hồ Chí Minh. Dịch HIV/AIDS thật sự bùng nổ ở nước ta
năm 1993 với số ca nhiễm mới tăng vọt. Đến tháng 10/2001, HIV/AIDS đã
lan ra khắp các tỉnh, thành phố trong cả nước. Lây nhiễm chủ yếu vẫn thông
qua đường tiêm chích ma túy, nhưng có xu hướng trẻ hóa (lứa tuổi 20-29
chiếm 29% năm 1997 tăng lên 60,4% vào năm 2002) và lan sang nhóm có
nguy cơ thấp như sản phụ (tăng từ 0,08% vào năm 1999 lên đến 0,2% vào
năm 2000, 0,39% năm 2002), thanh niên đi khám tuyển nghĩa vụ quân sự
(0,04% vào năm 1996, 0,15% vào năm 1998, 1,31% vào năm 2001).
Tính đến ngày 30/11/2012, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là
208.866 trường hợp, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184
trường hợp đã tử vong do AIDS [5]. Riêng trong 11 tháng đầu năm 2012, cả
nước đã phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân AIDS và

961 trường hợp tử vong do AIDS. So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp
4
nhiễm HIV phát hiện và báo cáo giảm 26%, số trường hợp tử vong giảm 53%,
tuy nhiên số liệu tử vong từ tuyến xã phường thống kê chậm nên con số tử
vong vẫn còn chưa thống kê đầy đủ. Về địa bàn dịch HIV/AIDS, đã có 79,1%
số xã/phường/thị trấn trên toàn quốc ghi nhận có người nhiễm. Về hình thái
dịch, đã tiếp tục ghi nhận có sự thay đổi với 31,5% người nhiễm là nữ giới
(cao hơn 0,5% so với năm 2011), đường lây nhiễm qua quan hệ tình dục cao
hơn lây truyền qua tiêm chích ma túy (45,5% so với 42,1. Tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm nghiện chích ma túy theo dõi qua giám sát trọng điểm tiếp tục
giảm từ 13,4% năm 2011 xuống 11,% năm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm
phụ nữ bán dâm năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm 2011, tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm đồng tính 2,3% so với 5% năm 2011 [5].
Điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt đầu thực hiện từ
năm 1995, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc, với số lượng
bệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (50 bệnh nhân được tiếp cận điều
trị/năm). Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình chăm sóc và điều trị
cho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với hỗ trợ của các tổ
chức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị đã tăng lên. Năm
2005 và 2006, lần lượt có 3.000 bệnh nhân có 5.000 bệnh nhân HIV/AIDS
được điều trị bằng thuốc ARV. Con số này đã tăng lên 69.882 bệnh nhân
(66.167 người lớn và 3.715 trẻ em) vào cuối năm 2012. Tỷ lệ bệnh nhân
đuwocj điều trị bằng phác đồ bậc 1, bậc 2 và phác đồ khác tương ứng là
96,82%, 3,05% và 0,13% [5]. Thuốc ARV chủ yếu được cung cấp miễn phí
cho bệnh nhân, do chương trình mục tiêu Quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS,
chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton tài trợ. Trong
đó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng, Quỹ Toàn cầu,
chương trình mục tiêu quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS cung cấp tương ứng
5

15%, 8% số lượng thuốc trong điều trị. Ngân sách quốc gia dành cho điều trị
HIV/AIDS còn ở mức rất thấp [2],[13].
1.2. Lịch sử điều trị HIV/AIDS
Sau những báo cáo đầu tiên về những bệnh nhân HIV/AIDS năm 1981 ở
San Francisco và New York, giới y học đã đẩy mạnh nghiên cứu tìm căn
nguyên gây bệnh và các thuốc điều trị [21],[28]. Đến năm 1983, tác nhân gây
bệnh đã tìm ra được là virus HIV. Tháng 03/1987, FDA đã phê duyệt thuốc
ARV đầu tiên là AZT trong điều trị HIV/AIDS [24]. Đánh giá hiệu quả của
AZT đã cho thấy, AZT đem lại lợi ích lâm sàng và miễn dịch ở những bệnh
nhân nhiễm HIV nhưng những lợi ích này chỉ có tính chất thoáng qua.
Những thử nghiệm lâm sàng sử dụng đơn trị liệu các chất tương tự nucleosid
khác cùng cho kết quả thất vọng tương tự AZT [18], [26], [36].
Trong lĩnh vực hóa dược, sự phát triển của các thuốc nhóm ức chế
enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs) như didanosin, zalcitabin, stavudin
thúc đẩy việc sử dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc (FDA chấp thuận cho việc
sử dụng zalcitabin phối hợp với AZT để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV
người lớn năm 1992). Kết quả cho thấy việc phối hợp hai thuốc đem lại lợi
ích vượt trội hơn so với đơn trị liệu [24],[29].
Sau đó, cùng với sự phát triển của các kỹ thuật xác định nồng độ
virus trong máu và sự phát triển các thuốc nhóm ức chế protease (PIs)
(saquinavir được FDA phê duyệt năm 1995), phác đồ phối hợp 3 thuốc đã
được sử dụng trong các nghiên cứu so sánh với điều trị phối hợp 2 thuốc dựa
trên đánh giá về lâm sàng, miễn dịch và ức chế bền vững sự nhân lên của
virus HIV. Hiệu quả điều trị phối hợp 3 thuốc (2 thuốc NRTIs phối hợp
với một thuốc nhóm PIs) vượt trội hơn phối hợp 2 thuốc nhóm NRTIs trên cả
khả năng giảm biến chứng liên quan đến AIDS và tỷ lệ tử vong [17],[30].
Đầu năm 1996, UNAIDS được thành lập với sự tham gia của 6 tổ chức
6
quốc tế bao gồm WHO, UNDP, UNICEF, UNFPA, UNESCO và World
Bank với mục đích hỗ trợ hiệu quả hoạt động phòng chống HIV/AIDS. Liệu

pháp điều trị kháng virus hoạt tính cao (HAART) đã được khuyến cáo năm
1997 giúp giảm khoảng 50% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AIDS [41]. Tuy
nhiên, nhiều vấn đề tồn tại cần phải tiếp tục nghiên cứu để nâng cao hiệu
quả phòng chống và kiểm soát HIV/AIDS bao gồm:
- Tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
- Kháng thuốc và thất bại điều trị.
- Nên bắt đầu điều trị và thời điểm nào điều trị như thế nào, đặc biệt là ở
các nước có nguồn lực hạn chế và thuốc ARV không có sẵn.
- Những vấn đề lâu dài của nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV khi tuổi thọ
của bệnh nhân HIV ngày càng tăng lên.
1.3. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
1.3.1. Mục đích điều trị [4]
- Ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng virus trong máu ở
mức thấp nhất.
- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm
trùng cơ hội.
- Cải thiện chất lượng sự sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh.
1.3.2. Nguyên tắc điều trị [4]
- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ
trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
- Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú được chỉ định khi người
bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng
điều trị.
7
- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc. Điều trị
ARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm
bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng lây nhiễm virus cho người khác.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa

phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh khác nhiễm trùng cơ hội.
1.3.3. Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV
Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, các
thuốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và lần lượt được phê duyệt sử dụng
để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV. Cho đến nay, hơn 30 thuốc và phối hợp
thuốc ARV được cơ quan quản lý Dược phẩm hoa kỳ (FDA) phê duyệt để
điều trị HIV/AIDS. Dựa vào các vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâm
nhập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, các thuốc ARV được chia thành các
nhóm chính sau: [22], [25] (hình 1.1)
Hình 1.1. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1]
a) Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (NRTIs) gồm
NsRTIs và NtRTIs
8
Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sử
dụng. Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhưng các
thuốc NRTIs vẫn giữ vai trò trung tâm trong phác đồ điều trị HIV/AIDS [22].
Các thuốc nhóm này có tác dụng trên cả virus HIV-1 và HIV-2, làm gián đoạn
chu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh tranh với enzym sao chép
ngược của virus và chấm dứt chuỗi ADN [19], [47]. NRTIs có cấu trúc tương tự
như các nucleosid hoặc nucleotid cơ bản của chuỗi ADN, nên có khả năng thay
thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền virus, làm chấm dứt sự hình thành của
chuỗi ADN tiền virus [23]. Tenofovir, lamivudin và emtricitabin cũng có tác
dụng kháng virus viêm gan B (HBV), do đó thường được sử dụng trong phác đồ
điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV [22].
Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược bao gồm các thuốc: abacavir
(Ziagen, ABC), zidovudin (Retrovir, AZT), didanosin (Videx, ddI),
lamivudin (Epivir, 3TC), stavudin (Zerit, d4T), emtricitabin (Emtriva, FTC)
và zalcitabin (HIVID, ddC) (hiện nay không còn trên thị trường)
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (Nucleotid reverse
transcriptase inhibitors - NtRTIs) hiện được sử dụng trên trong điều trị là

tenofovir (Viread, TDF).
b) Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid NNRTIs.
NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với đại diện đầu tiên là
Nevirapin. Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là lựa
chọn đầu tay cho điều trị [22], [42]. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã
cho thấy etravirin cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [45].
Vị trí tác động của NNRTIs cũng là enzym sao chép ngược của virus
HIV. Enzym sao chép ngược của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51.
Các thuốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzym, liên kết không
cạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của trung tâm hoạt động và hạn chế hoạt
động của enzym [43].
9
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (Non- nucleosid
reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), bao gồm: efavirenz (Sustiva, EFV),
nevirapin (Viramune, NVP), delavirdin (Rescriptor, DLV), etravirin (Intelence)
và rilpivirin (Edurant) thuốc mới được FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị.
c) Nhóm thuốc ức chế protease (PIs).
Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995, PIs hiện là một phần quan
trọng trong điều trị HIV/AIDS [22]. Các thuốc này ức chế hoạt động của
enzym protease của virus HIV. Với cấu tạo của protein gồm 99-amino-acid,
enzym này chịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt virus mới, bằng
cách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chức
năng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chức
năng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nảy chồi từ tế bào bị
nhiễm để hình thành hạt virus mới. Các thuốc nhóm PIs đóng vai trò như
chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho enzym
không thể tiếp tục phân cắt tiếp chuỗi polypeptid. Nhóm PIs có hoạt tính với
cả 2 týp HIV-1 và HIV-2 [27].
Các PIs bao gồm các thuốc: atazanavir (Re y a t

a z

, ATV), darunavir
(P r ez i st

a ), fosamprenavir (L e x

i va

, FOS-APV), ritonavir (N o

r vir

, RTV),
saquinavir (I nv i

r a se

, SQV), indinavir (Cr i x

i v

a n

, IDV), nelfinavir (V i

rac e p t

,
NFV), amprenavir (A g

e n

er a se

, APV), tipranavir (A p

t i

vu s

, TPV),
lopinavir/ritonavir (K a l

e t

r a

, LPV/r)
d) Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs):
Năm 2007, FDA đã phê duyệt rALATegravir (Isentress) thuốc IIs đầu tiên
đưa vào sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS [21]. Elvitegravir, một
thuốc IIs khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III. Enzym integrase của
virus HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền virus vào
nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [20]. Quá trình tích hợp này của tiền virus gồm
2 phản ứng: (1) tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của
10
tế bào vật chủ, (2) gắn kết ADN tiền virus vào ADN của tế bào vật chủ. Cả
raltegravir và elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng cách tạo liên
kết ion kim loại tại trung tâm hoạt động của enzym [32]

e) Nhóm thuốc ức chế hòa màng (Fusion inhibitors - FIs):
Thuốc nhóm FIs là nhóm thuốc kháng virus đầu tiên tác động vào
chu kỳ nhân lên của virus bên ngoài tế bào vật chủ. Enfuvirtid (Fuzeon)
là sản phẩm duy nhất trên thị trường của nhóm FIs, được FDA phê duyệt
năm 2003 [22],[25]. Thuốc nhóm FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngăn
chặn sự hợp nhất của virus HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụ
khác. Enfuvirtid ngăn chặn bước thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cách
liên kết với vùng HR1 của gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách,
do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thành
bước cuối cùng của quá trình hòa màng [46].
f) Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (Chemokine receptor antagonists -CRAs):
Tháng 8 năm 2007, maraviroc ( Selzentry) được FDA phê duyệt, và là
thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc kháng virus mới có tác dụng đối kháng đồng
thụ thể CCR5. Quá trình gắn của virus HIV vào tế bào CD4 sau đó hợp nhất
với tế bào vật chủ bao gồm nhiều bước phức tạp, bắt đầu bằng sự gắn kết
của phân tử protein gp120 trên bề mặt của virus với thụ thể CD4. Sự gắn kết
này gây ra sự thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120. Vòng V3
này sau đó sẽ gắn kết với một đồng thụ thể (chủ yếu là CCR5 hoặc CXCR4),
cho phép gp41 chèn chính nó vào tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của
lớp vỏ virus và màng tế bào. Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọn
lọc và thuận nghịch với đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tương tác với vòng
V3 và ức chế sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng tế bào. Maraviroc chỉ có
hoạt tính kháng CCR5 của HIV-1, mà không có hoạt tính trên CXCR4 [34].
1.3.4. Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam
11
Các thuốc ARV đang sử dụng điều trị tại Việt Nam chủ yếu từ nguồn
viện trợ trong các chương trình do vậy số lượng thuốc hạn chế, chủ yếu tập
trung một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs. Trong số các thuốc
này một số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs đã có thể sản xuất được từ các
công ty dược phẩm trong nước [1].

Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:
- Thuốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC),
zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF).
- Thuốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP).
- Thuốc nhóm PIs: hiện có duy nhất phối hợp lopinavir/ritonavir (Aluvia).
1.3.5. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS
Các phác đồ điều trị HIV/AIDS thực hiện theo Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế được trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009 [4]
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV
TDF + 3TC (+ AZT)
hoặc ddI + ABC
+ LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV
ddI + ABC hoặc
AZT + 3TC
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI
Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 [3]
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC

+
LPV/r
hoặc ATV/r
AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC
Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp

atazanavir và ritonavir)
12