trình bày cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
HÀ NỘI - 2013
2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
Chuyên ngành: Nhi
Mã số: 62.72.16.25
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Văn Đô
3
HÀ NỘI - 2013
4
ẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN – Juvenile Idiopathic Arthritis)
là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp ở trẻ em. Đây là một bệnh khớp

mạn tính với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch và nguyên nhân của
bệnh vẫn chưa được biết. VKTPTN gồm một nhóm các rối loạn không đồng
nhất của bệnh khớp mạn tính ở trẻ em dưới 16 tuổi, với tình trạng viêm khớp
kéo dài trên 6 tuần. Bệnh đã từng được biết đến với các tên gọi khác nhau như
viêm khớp mạn tính thiếu niên (Juvenile chronic arthritis) hay viêm khớp dạng
thấp thiếu niên (Juvenile rheumatoid arthritis). Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 300
000 trẻ mắc bệnh VKTPTN, trong đó khoảng 50% là thể viêm ít khớp, 40% là
thể viêm nhiều khớp và 10% là thể viêm khớp hệ thống. Tỷ lệ mới mắc bệnh
khoảng 10/100 000 trẻ em mỗi năm ở nước này [1], trong khi ở Singapore tỷ lệ
này là 80- 90/100 000 [2]. Bệnh có thể gây ra những tổn thương khớp không thể
phục hồi (cứng khớp, biến dạng khớp, phá hủy khớp), ảnh hưởng đến chiều cao
của trẻ, loãng xương, giảm thị lực, cuối cùng gây tàn tật, ảnh hưởng đến khả
năng học hành cũng như sức khỏe tâm thần của trẻ [2], [3].
Hai mươi năm trước, người ta tin rằng VKTPTN có thểgiảm dần ở tuổi
trưởng thành nhưng báo cáo gần đây đã chỉ ra chỉ có một số ít bệnh nhân
VKTPTN có khả năng thoái lui bệnh và ít nhất 50% trẻ em VKTPTN sẽ bước
sang tuổi trưởng thành với căn bệnh vẫn diễn biến liên tục và hoạt động [4].
Trong 5 năm gần đây, người ta đã hiểu biết hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh,
định nghĩa về kiểm soát bệnh, cũng như những bước tiến điều trị “đích” theo
cơ chế bệnh sinh - điều trị sinh học. Nhiều yếu tố môi trường và yếu tố di
truyền có liên quan với sự khởi phát bệnh và/hoặc làm cho bệnh nặng hơn bao
gồm yếu tố chu sinh, virút, vi khuẩn, nhiễm trùng, yếu tố di truyền, suy dinh
dưỡng. Tuy nhiên, cho đến nay chưa xác định được một yếu tố duy nhất nào
5
có khả năng gây bệnh [4]. Hiểu biết của chúng ta về mạng lưới phức tạp của
các tế bào miễn dịch, về các cytokin viêm đã được cải thiện, về các tác nhân
sinh học đã được phát triển để giúp cho sự điều chỉnh quá trình viêm và một
số tác nhân sinh học được chứng minh là có hiệu quả ngăn chặn những tổn
thương xương khớp do phá hủy khớp. Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về cơ
chế bệnh sinh mới được bổ sung của bệnh VKTN, phục vụ cho luận án

“Nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại,
tiên lựợng bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên” chúng tôi thực hiện chuyên đề
tìm hiểu cơ chế bệnh sinh bệnh VKTN với 2 mục tiêu:
1. Trình bày được cơ chế viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên
2. Trình bày được cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên.
6
1. CƠ CHẾ VIÊM CỦA BỆNH VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN
* Những hiểu biết cơ bản về viêm
Viêm được biểu hiện lâm sàng bởi sưng, nóng, đỏ và đau. Phản ứng
viêm được xem là có lợi cho cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng còn
trong các bệnh tự miễn nó lại là có hại. Có nhiều loại tế bào và hóa chất trung
gian tham gia vào phản ứng viêm, bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn
nhân, tế bào mast, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), interleukin (IL) -1, và IL-12,
chúng thường đóng vai trò quan trọng trong những giai đoạn đầu của viêm.
Những tế bào này sẽ tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc
hiệu với các kháng nguyên lạ mà không cần có sự kích thích sinh ra kháng thể
đặc hiệu. Viêm mạn tính thường đồng hành cùng những tế bào và các hóa
chất trung gian của hệ thống miễn dịch đặc hiệu như các tế bào T, tế bào B,
IL-2, IL-4, và interferon.
Trong phản ứng viêm, sự phân biệt giữa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không phải là tuyệt đối, viêm cần có sự truyền đạt
thông tin phức tạp giữa tế bào với tế bào ở tất cả các giai đoạn. Mặc dù một số
các hóa chất trung gian gây viêm trong giai đoạn đầu đã được biết đến trong
nhiều thập kỷ, nhưng phản ứng phức tạp do chúng gây ra chỉ mới được đánh
giá cao gần đây. Việc duy trì một đáp ứng miễn dịch và bắt đầu của một phản
ứng viêm tự miễn dịch khác với đáp ứng miễn dịch thông thường đòi hỏi sự
tham gia của các tế bào của cả hai hệ thống đáp ứng miễn dịch tự nhiên và
đáp ứng miễn dịch thu được.
1.1. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên
Hầu hết các yếu tố tham gia vào đáp ứng viêm đều được gây ra do tổn

thương mô, dẫn đến hoạt hóa hệ kinin mà cuối cùng gây sản xuất bradykinin.
Bradykinin chịu trách nhiệm gây đau và gây tăng tính thấm của các mạch
7
máu, do đó gây hấp dẫn ồ ạt của một loạt các protein gây viêm từ trong huyết
tương đến các vị trí của tổn thương mô. Những protein này bao gồm (các
protein bổ thể, các yếu tố đông máu, và các kháng thể) làm khuếch đại phản
ứng viêm và thực hiện giám sát đối với tác nhân gây bệnh.
Chấn thương làm hoạt hóa yếu tố Hageman, đó là động lực thúc đẩy sự
hoạt động của dòng thác đông máu, sản xuất bradykinin, và hoạt hóa hệ thống
bổ thể. Vì vậy tất cả các đặc điểm của viêm có thể bị gây ra chỉ đơn giản là do
chấn thương và tất cả các hóa chất trung gian bị hoạt hóa bởi yếu tố
Hageman. Quá trình viêm cơ bản này xuất hiệntrong các khớp bị viêm và có
biểu hiện là sưng, nóng, đỏ và đau.
Thực tế tăng kininogen và kallikrein trong các khớp viêm đã được chứng
minh [6].
8
Hình 1. Các chất trung gian hóa học đầu tiên của phản ứng viêm.
Tiếp theo là dòng thác đông máu, hoạt hóa của hệ thống bổ thể, sản xuất
bradykinin, và tiểu cầu hình thành nên cục máu đông tại nơi bị chấn thương.
Ngoài ra sản xuất TNFα tại chỗ gây hoạt hóa các tế bào nội mạc mạch máu,
từ đó gây kích hoạt yếu tố mô gây lắng đọng thrombin và fibrin bám dính vào
các tế bào nội mô mạch máu gây hoạt hóa tiểu cầu giải phóng ra các
chemokin CCL5 và CXCR4. Các chemokin này tạo điều kiện thuận lợi làm
thâm nhập bạch cầu trung tính, và bạch cầu đơn nhân tới vị trí viêm [7].
Trong phản ứng phức tạp này, tiểu cầu cũng giải phóng phospholipase A2 gây
sản xuất axit arachidonic và thromboxan A2. Các tế bào mast trong khu vực
này cũng có thể được kích hoạt nhưng thường xảy ra sau khi có sự giải phóng
của các protease của mô hoặc sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Tế bào mast
chính là những tế bào làm giải phóng ra các hóa chất trung gian từ trước như
histamin và leukotrien. Khi được kích hoạt, nó cũng giải phóng đáng kể các

hóa chất khác như TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 và IL-8. TNFα, và IL-8 là các chất
trung gian quan trọng gây thâm nhập các bạch cầu trung tính tới mô.
9
Leukotrien và các chất chuyển hóa khác của axit arachidonic là các hóa
chất trung gian gây viêm thường bị lãng quên. Các chất này thực sự có vai trò
quan trọng, và là cơ sở của liệu pháp điều trị bởi các thuốc kháng viêm không
steroid (NSAIDs), đồng thời khẳng định tầm quan trọng của các chất gây
viêm này. Người ta ít khi thảo luận về các hóa chất trung gian gây viêm đó vì
rất khó để định lượng được chúng do thời gian bán hủy ngắn. Tuy nhiên, các
tác nhân này có tiềm năng hoạt động tiền viêm và thường được coi là các hóa
chất trung gian cuối cùng của phản ứng viêm. Sự giãn mạch, tăng tính thấm
thành mạch, hình thành cục máu đông, và tình trạng co cơ nhẹ, tất cả đều dẫn
đến làm chậm lưu lượng tuần hoàn và tạo điều kiện tối ưu cho sự di chuyển
của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân từ máu đến các mô viêm. Giai
đoạn phụ thuộc tế bào của quá trình viêm dựa trên sự di chuyển đã được định
hướng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân đến các mô bị tổn
thương. Sự di chuyển của các tế bào được tác động bởi các sản phẩm của hệ
thống bổ thể đặc biệt là C5a, cũng như leukotrien, IL-8, và yếu tố hoạt hóa
tiểu cầu được sản xuất tại chỗ. Các tế bào mast giải phóng ra TNFα dẫn đến
hình thành nhiều phân tử kết dính với tế bào nội mô, làm cuộn tròn tế bào
bạch cầu trung tính [8, 9], bước tiếp theo là dẫn đến sự xuyên mạch của bạch
cầu trung tính và hóa hướng động tới mô tổn thương.
Trong đáp ứng với các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn là tác nhân cung cấp
tín hiệu nguy hiểm để báo cho các tế bào miễn dịch nhận diện, còn trong viêm
khớp, tín hiệu này do các tế bào T hoạt hóa và tế bào mô đệm tạo ra. Ngoài
các tế bào trên, sự tham gia của mô đệm và các nút thần kinh cũng rất quan
trọng. Lidocain ức chế hoạt hóa tiểu cầu và sự xuyên mạch của bạch cầu trung
tính làm giảm phản ứng viêm sớm. Các nhà thấp khớp học còn nhận ra rằng ở
người lớn viêm khớp dạng thấp không biểu hiện ở các chi bị liệt. Do đó thuốc
giảm đau thích hợp không chỉ đơn giản giúp bệnh nhân giảm đau mà còn ảnh

10
hưởng trực tiếp đến quá trình viêm. Để có thể phân biệt được các hình thức
khác nhau của viêm chúng ta dựa vào tác nhân kích thích, đặc điểm xâm nhập
của các tế bào. Trong VKTPTN, cả hai loại tế bào lympho và các tế bào tủy
xương đều được phát hiện dễ dàng trong dịch khớp. Bạch cầu trung tính luôn
luôn là tế bào chiếm ưu thế, do đó có thể nói viêm phần lớn được gây ra bởi
các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Bởi vì bạch cầu trung tính được
hoạt hóa để bài tiết ra các protease, có tác dụng phá hủy bởi TNFα, IL-1, IL-6,
và lipoxin, và bằng chứng của sự hoạt hóa của bạch cầu trung tính là phổ biến
trong VKTPTN
Trong bao hoạt dịch, các tế bào lympho T là loại phổ biến thứ hai, chúng
được hoạt hóa và trở thành các tế bào T nhớ (TCD4+, TCD8+) và tế bào
TCD4+ chiếm ưu thế hơn tế bào TCD8+. Người ta thấy, ở các thể lâm sàng
khác nhau, có sự khác nhau về quần thể TCD4+ và quần thể tế bào TCD8+.
Sự thâm nhiễm của tế bào T chủ yếu là Th1. Mô hoạt dịch trở nên bị ứ máu
với nhiều loại mạch máu mới, tăng sự di chuyển của các tế bào viêm đến
khoang khớp và mô hoạt dịch. Đôi khi còn quan sát thấy tập hợp các tế bào B
- đây là đặc điểm phổ biến hơn trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn.
1.2. Vai trò của hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong viêm khớp
thiếu niên.
Sự di chuyển của các tế bào được kiểm soát dựa trên sự biểu hiện của
các phân tử bám dính khác nhau trên một cơ quan cụ thể hoặc là phân tử bám
dính chung. Các tế bào T, sau đó là bạch cầu trung tính di chuyển vào các
khớp bị viêm, phản ứng qua lại với các tự kháng nguyên, và quá trình này tồn
tại mãi sẽ trở thành như là các tế bào lympho tự phản ứng nhằm cung cấp
thêm tín hiệu viêm. Cả hai tế bào T và tế bào B đều tham gia vào quá trình
viêm. Trong VKTN, vai trò cụ thể của các tế bào T được hiểu rõ hơn vai trò
11
của các tế bào B. Bất thường của tế bào T là ở chỗ chúng chỉ có thể nhận ra
kháng nguyên được gắn lên phân tử MHC trên bề mặt các tế bào trình diện

kháng nguyên. Không phải tất cả các tế bào đều có thẩm quyền trình diện
kháng nguyên lớp II, tế bào đuôi gai và đại thực bào đều thực hiện chức năng
đó. Điều quan trọng đầu tiên là phải phân biệt giữa MHC lớp I và MHC lớp
II. Kháng nguyên MHC lớp I trình diện peptid có nguồn gốc từ các protein
nội bào. Ví dụ, kháng nguyên virut được trình diện cho tế bào Tc bởi phức
hợp MHC lớp I nằm trên bề mặt tế bào trình diện. Ngược lại, các phân tử
MHC lớp II trình diện các peptid là các kháng nguyên ngoại bào, các kháng
nguyên này có thể bao gồm vi khuẩn và các tự kháng nguyên.
Hình 2. Phân tử MHC
trình diện kháng nguyên.
Các thụ thể tế bào T không thể phát hiện được kháng nguyên, trừ khi nó
được trình diện trong một phức hợp của phân tử MHC. Các kháng nguyên nội
bào lúc đầu đều được trình diện với các tế bào TCD8+ có gắn với phức hợp
12
MHC lớp I. Kháng nguyên ngoại bào được trình diện chủ yếu với các tế bào
TCD4+ trong phức hợp MHC lớp II. Phân tử CD4 hoạt động như một đồng
thụ thể với các thụ thể tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC
lớp II. Phân tử CD8 thực hiện một chức năng tương tự như các thụ thể của tế
bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp I. Trong trường hợp
không có phân tử tín hiệu thông báo cho các tế bào T về các kháng nguyên
trong môi trường viêm, thì các tế bào T sẽ không phản ứng. Thực tế thì các tế
bào T thường chết hoặc trở nên bất hoạt. Khi kháng nguyên được đưa đến môi
trường viêm, các tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ phân tử đồng kích
thích hướng dẫn để các tế bào T trở thành được hoạt hóa.
Các dữ liệu ban đầu cho thấy các tế bào T có liên quan đến cơ chế bệnh
sinh của viêm khớp thiếu niên đã phát hiện ra rằng một số loại HLA nhất định
có liên quan đến bệnh. Liên quan với các HLA khác nhau, có khả năng là
những yếu tố khởi phát khác nhau cho các thể lâm sàng khác nhau của viêm
khớp thiếu niên. Từng nhóm HLA trình diện từng kháng nguyên riêng biệt. Do
đó, người ta tin rằng liên quan của viêm khớp thiếu niên với các kháng nguyên

của MHC lớp II ủng hộ giả thuyết cho rằng các kháng nguyên kích thích là một
kháng nguyên ngoại sinh. Nhưng ngoài ra còn có liên quan giữa viêm khớp thiếu
niên và MHC lớp I, và ngoài MHC còn có có thể gây ảnh hưởng đến đáp ứng
miễn dịch trong trường hợp không có trình bày kháng nguyên.
Cơ sở ủng hộ vai trò của các loại MHC cụ thể liên quan đến VKTN cũng
như liên quan đến kháng nguyên xuất phát từ nghiên cứu về sự xâm nhập của
các tế bào T vào khoang hoạt dịch. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng các tế
bào T xâm nhập vào khoang khớp đều là 1 dòng tế bào T cụ thể được gây ra
bởi một kháng nguyên đặc hiệu. Mặc dù các kháng nguyên trong từng trường
hợp vẫn còn là bí ẩn, nhưng rõ ràng là các tế bào T của bao hoạt dịch chủ yếu
13
là tế bào T nhớ, và mỗi thể lâm sàng của VKTN có một đáp ứng riêng biệt
của một quần thể tế bào T.
Các tế bào T đã thu hút sự tăng sinh của các kháng nguyên và giải phóng
ra các cytokin. Một lần nữa, mỗi thể lâm sàng của VKTN có liên quan với
một cách đáp ứng khác nhau của các tế bào T.
Bảng sau mô tả các cytokin được giải phóng trong dịch khớp của bệnh
nhân VKTN với các thể lâm sàng khác nhau.
14
Bảng 1: Các cytokin và chemokin trong bao hoạt dịch của bệnh nhân VKTN
Các thể lâm sàng
VKTN
Các hóa chất
trung gian
Các type tế bào
sản xuất
Tác động
Thể viêm ít khớp TNFα Các tế bào T, đại
thực bào, tế bào
nội mô

Đáp ứng trong
pha cấp, sốt,
phân tử kết dính,
chemokin,
apoptosis
γIFN
IL-1α / β
Các tế bào T, tế
bào NK
Đại thực bào
Hoạt hóa đại
thực bào, protein
pha cấp, các
phân tử kết dính,
sốt, hoạt hóa
chemokin.
IL- 6 Đại thực bào, các
tế bào T, các tế
bào nội mô, tế bào
mô đệm
Các protein pha
cấp, trưởng
thành tế bào B
IL-8/ MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động,
hoạt hóa bạch
cầu trung tính,
tăng tạo các
mạch máu
Bệnh lý khớp cột
sống/ viêm khớp

liên quan viêm
điểm bám gân
IL-2 Các tế bào T đã
hoạt hóa
Các tế bào T
chết theo
chương trình
TNF α / β Các tế bào T, đại
thực bào, tế bào
nội mô
Kích thích đáp
ứng pha cấp, sốt,
phân tử kết dính,
hóa ứng động,
chết theo
chương trình
γIFN Tế bào T, tế bào
NK
Hoạt hóa đại
thực bào
15
IL-10 Các đại thực bào,
tế bào T
ức chế đại thực
bào
Viêm đa khớp RF
(-)
TNF α Các tế bào T, đại
thực bào, tế bào
nội mô

Đáp ứng pha
cấp, sốt, phân tử
kết dính, hóa
ứng động, chết
theo chương
trình
Il-1 α Đại thực bào Protein pha cấp,
phân tử kết dính,
sốt, hóa ứng động
IL-8/MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động,
hoạt hóa bạch cầu
trung tính, tăng
tạo mạch máu.
Viêm đa khớp RF
(+)
TNF α Tế bào T, đại thực
bào, tế bào nội mô
Đáp ứng pha
cấp, sốt, phân tử
kết dính, hóa ứng
động, chết theo
chương trình
IL - 1 α Đạithực bào protein pha cấp,
phân tử kết dính,
sốt, hoạt hóa
chemokine
IL 6 đại thực bào, các tế
bào T, tế bào nội
mô, tế bào mô đệm
Protein pha cấp,

tăng trưởng tế
bàoB
IL-8/MCP-1 nhiều tế bào Hóa ứng động,
hoạt hóa bạch
cầu trung tính,
tăng sinh mạch
16
\Thể hệ thống IL- 6 (rất cao) Đại thực bào, tế
bào T, tế bào biểu
mô, tế bào mô đệm
Protein pha cấp,
tăng trưởng tế
bào B
IL-8/MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng
động,hoạt hóa
bạch cầu trung
tính, tăng sinh
mạch
TNFβ (LTα) Nhiều tế bào Tạo ra chất trung
gian viêm, phân
tử kết dính, tăng
sinh nguyên bào
sợi
MÌF yếu tố ức
chế di chuyển
đại thực bào
Đại thực bào,
tuyến yên, tuyến
ức, khác
Thúc đẩy phát

triển tế bào T
Th1, ức chế phát
triển tế bào tạo
máu, chống lại
hiệu quả của
steroid
Hậu quả của sự hoạt hóa các tế bào T đã được xác định. Các cytokin
dòng tủy và các tế bào dòng tủy chiếm ưu thế trong dịch khớp, nhưng các tế
bào T được cho là gắn liền với quá trình này vì nhiều lý do. Tế bào B thường
không có khả năng sản xuất kháng thể IgG vì không có sự giúp đỡ của tế bào
T. Ngoài ra, các tế bào T hoạt hóa có thể cung cấp tín hiệu cho các tế bào
trình diện kháng nguyên để thay đổi chức năng của chúng, cụ thể là kích hoạt
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các nguyên bào sợi hoạt dịch. Những tế
bào này sau đó giải phóng ra IL-1, IL-6, và TNFα. Các trung gian gây viêm
làm biểu hiện mạnh mẽ các phân tử bám dính để thu hút thêm các tế bào, kích
thích mạng lưới metalloproteinase, làm phá hủy sụn, và gây ra biểu hiện
17
chemokin và tất cả đều gây thu hút các tế bào và hoạt hóa các tế bào. Protease
của bạch cầu trung tính cũng đóng một vai trò quan trọng gây phá hủy sụn.
Các tế bào T hiện diện ở khớp sẽ hoạt động trên hủy cốt bào thông qua
osteoprotegerin để kích thích tiêu xương. Biểu hiện chung của viêm khớp là
sự tham gia của tế bào T thể hiện trong Hình 3.
Hình 3: nhiều hoạt động tương tác giữa các tế bào tăng lên trong khớp viêm
Quá trình viêm này liên quan đến tất cả các cấu trúc của khớp, bao gồm
cả các tế bào của bao hoạt dịch, tế bào nội mô, mà bình thường chỉ được coi
là những cấu trúc đơn thuần. Những tế bào này đóng một vai trò trong viêm
18
thông qua quá trình điều hòa sự di chuyển của các tế bào, tạo ra các chất trung
gian gây viêm, và sản xuất của protease.
Tế bào B gần đây đã được chứng minh là thành viên tham gia tích cực

trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn. Vai trò của tế bào B trong viêm khớp
thiếu niên thì chưa rõ ràng, tuy nhiên những báo cáo sinh thiết bao hoạt dịch
của bệnh nhân VKTN đã cho thấy có tập hợp các tế bào B trong màng hoạt
dịch tương tự như những gì gặp trong viêm khớp dạng thấp người lớn. Phát
hiện này cho thấy rằng các tế bào B được điều khiển bởi sản xuất tại chỗ của
lymphotoxina (TNFb), gây hấp dẫn hóa học lympho bào B, và tạo tín hiệu với
các tế bào T từ đó tạo ra tập hợp các tế bào B [12].
Biểu hiện viêm hệ thống rõ rệt nhất trong viêm khớp thiếu niên thể hệ
thống. Rối loạn này khác so với các thể lâm sàng khác của VKTN. Trong thể
này ít có vai trò của tế bào T và vai trò của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với
kháng nguyên, và rất nhiều các biểu hiện lâm sàng gây ra bởi sự dư thừa IL-6
[13]. Tình trạng này trái ngược với VKTN thể viêm đa khớp và viêm ít khớp,
trong đó hầu hết các biểu hiện được cho là do TNFα. Nhiều bệnh nhân với
viêm khớp thiếu niên thể hệ thống JIA có thể tự giới hạn chỉ cần điều trị trong
một thời gian tương đối ngắn. Một số ít bệnh nhân viêm khớp thể hệ thống có
những rối loạn đáng lo ngại. Sốt gây hại cho trẻ. Bằng chứng về sự hoạt hóa
của dòng tủy chiếm ưu thế. Gan lách to, viêm hạch, phát ban, và thiếu máu
thường xuyên. Những bệnh nhân này hiếm khi đáp ứng đầy đủ với kháng
TNFα, và liều steroid cần thiết để kiểm soát căn bệnh này là thường không ổn
định trong thời gian dài. Số ít của những bệnh nhân này có thể phát triển thoái
hóa dạng tinh bột amyloidosis là kết quả của tình trạng viêm mãn tính. Ngoài
amyloidosis, có thể gây tử vong, một số trẻ em phát triển hội chứng hoạt hóa
đại thực bào hoặc, đúng hơn là HLH “hemophagocytic lymphohistiocytosis''
19
hội chứng thực bào tế bào máu. Các biểu hiện bệnh là do sự bài tiết các
cytokin gây viêm. Các cytokin này hoạt hóa các đại thực bào toàn thân, sẽ gây
thực bào các tế bào tạo máu và gây ra giảm các tế bào máu nhanh chóng.
Quản lý tốt viêm khớp thiếu niên thể khởi phát hệ thống thường đòi hỏi tích
cực sử dụng các thuốc chống viêm và giám sát HLH. Methotrexat hoặc kháng
TNFα không có hiệu quả ở những bệnh nhân viêm khớp hệ thống chứ không

như ở những bệnh nhân viêm khớp thiếu niên thể đa khớp. Thử nghiệm ban
đầu với một chất ức chế IL-6 đang rất hứa hẹn, cho thấy IL-6 tham gia vào
quá trình bệnh lý [13, 14]. Bệnh nhân với viêm khớp thiếu niên thể hệ thống
tiến triển gần như phải gánh chịu tất cả những hậu quả của tình trạng viêm
kéo dài. Bệnh nhân thường có loãng xương, chậm phát triển, thiếu máu, chán
ăn. Nếu kéo dài sẽ có nguy cơ bị thoái hóa dạng tinh bột.
Tóm lại, phản ứng viêm trong VKTN là kết quả từ sự tương tác của các
tế bào dòng tủy, dòng lympho và các tế bào mô đệm. Những tế bào này và các
cytokin cũng như các chất hóa học trung gian được giải phóng sẽ gây phá hủy
sụn, xói mòn xương, và suy nhược cơ thể.
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VKTPTN
Đối với một hệ thống miễn dịch khỏe mạnh, cơ chế hoạt động và điều
hòa miễn dịch được giữ ở trạng thái cân bằng, duy trì một đáp ứng miễn dịch
đặc hiệu phù hợp để chống lại sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh, do đó
ngăn ngừa thiệt hại không cho phép cho mỗi cá thể và bảo vệ dung nạp miễn
dịch. Để đạt được cân bằng này, phải có tương tác chặt chẽ của cả hệ thống
miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Cũng tương tự hầu hết bệnh tự miễn ở người,
nguyên nhân của VKTN được giả định là do nhiều yếu tố. Một cá thể mang
yếu tố di truyền nhạy cảm có thể phát triển một đáp ứng miễn dịch có hại và
không kiểm soát với một tự kháng nguyên khi tiếp xúc với một yếu tố môi
20
trường nào đó. Đáp ứng này gây ra một vòng lặp lại tự duy trì kích hoạt cả hai
hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đặc hiệu và gây ra tổn thương mô [15].
Hình 4: Cân bằng giữa dung nạp miễn dịch và viêm trong VKTN
Ở cá thể mang tính di truyền nhạy cảm, một kích thích môi trường gây
tổn thương mô, trình diện các tự kháng nguyên (như HSP), và viêm, gây hoạt
hóa hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch đặc hiệu gây giảm các đáp ứng
MD điều hòa và thúc đẩy viêm tại chỗ. DMARPs= damage-associated
molecular pattern molecules. HSP= heat-shock protein. TGF=tumour growth
factor [15].

Đáp ứng miễn dịch tự phản ứng trong VKTN được giả định bước đầu là
bị kích hoạt bởi một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (của tế bào T hoặc tế bào B)
phản ứng đối với một tự kháng nguyên. Giả định này được nhấn mạnh bởi
21
một thực tế là trong VKTN đặc trưng bởi sự tích lũy có chọn lọc các tế bào T
nhớ đã hoạt hóa trong màng hoạt dịch, tập hợp thành nhóm xung quanh các tế
bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai). Tuy nhiên, ngay sau khi tổn
thương tự phản ứng được khởi phát, gần như tất cả hệ thống miễn dịch đều
tham gia vào các phản ứng miễn dịch (Hình 4). Vì vậy, câu hỏi về cái gì lúc
đầu kích hoạt gây khởi phát bệnh này không còn quan trọng. Thậm chí cả khi
bệnh nhân có nguyên nhân gây bệnh như vậy có thể xác định được, tại thời
điểm mà bệnh nhân đã phát triển bệnh VKTN, thì quá trình viêm đã lan rộng,
cả hệ thống miễn dịch tự nhiên và hệ thống miễn dịch đặc hiệu đã được hoạt
hóa [15].
Nghiên cứu về di truyền đã phát hiện ra các cơ chế miễn dịch ở các thể
lâm sàng khác nhau của bệnh, và có thể giúp xác định lại tiêu chí phân loại
bệnh. Hơn nữa, các nghiên cứu miễn dịch học còn cho thấy VKTN thể hệ
thống là một bệnh tự viêm mắc phải, và đã nghiên cứu thành công hai loại
thuốc kháng interleukin-1 và interleukin-6. Trong khi các thể lâm sàng khác
của bệnh, viêm bao hoạt dịch là hậu quả của sự mất cân bằng giữa các tế bào
tác động tiền viêm (như tế bào T-helper-17), và các tế bào điều hòa chống
viêm (như các tế bào T điều hòa FOXP3 (+). Hơn nữa, các dấu ấn sinh học
hòa tan đặc hiệu (protein S100) có thể hướng dẫn điều trị cụ thể. Những phát
triển mới này về mặt di truyền, miễn dịch học, và hình ảnh là những công cụ
để xác định rõ hơn phân loại bệnh, điều trị bệnh nhân VKTPTN.
Một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất khi nghiên cứu các bệnh tự miễn
dịch của người là cái gì xác định kiểu hình và cơ quan nào là tổn thương đặc
hiệu của bệnh. Ví dụ, trong VKTPTN, viêm màng bồ đào có liên quan với
những yếu tố nguy cơ rõ ràng, chẳng hạn như tuổi khởi phát bệnh, giới tính,
sự có mặt của tự kháng thể kháng ANA, khác với các thể lâm sàng khác của

22
bệnh. Mặc dù có liên quan như vậy nhưng cơ chế miễn dịch sinh lý bệnh giải
thích cơ sở của mối liên quan giữa viêm khớp và viêm màng bồ đào thì chưa
rõ. Tuy nhiên, các nghiên cứu được thực hiện trong 5 năm qua đã cung cấp
thêm thông tin về miễn dịch sinh lý bệnh của VKTPTN, xác định viêm khớp
thể hệ thống là một thể khác biệt không giống với những thể lâm sàng khác,
với một cơ chế miễn dịch bệnh lý riêng biệt, cần được điều trị như một bệnh
tự viêm mắc phải. [15].
2.1. Tính nhạy cảm di truyền
Bệnh VKTN có liên quan với một số kháng nguyên bạch cầu người nhất
định. Hệ thống HLA nằm trên NST số 6, và rất cần thiết cho chức năng miễn
dịch. Đặc biệt kháng nguyên lớp II (HLA DR, DP, DQ) có liên quan với các
bệnh viêm trong đó có VKTN. Sự đa dạng của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu
làm thay đổi peptid gắn với peptid có liên quan về khớp để các tế bào T nhận
diện, do đó làm cho những cá thể này có khả năng mắc các bệnh tự miễn. Các
HLAcũng thay đổi để phát triển tất cả các tế bào T bệnh lý. Liên quan của các
HLA với các thể lâm sàng của VKTN cũng không đồng nhất [16, 17].
Tỷ lệ phù hợp và tương đồng về kiểu hình giữa các cặp song sinh đồng
hợp tử của bệnh này là 20-40% cũng gợi ý rằng bệnh có yếu tố di truyền rõ
ràng. Thật vậy, kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy những gen nhạy cảm
đặc biệt có thể xác định được, có thể phân chia thành hai nhóm gen là gen
HLA-và gen không HLA. Các gen không HLA bao gồm các gen cytokin và
các gen miễn dịch khác. Mối liên quan của viêm khớp thiếu niên với các gen
HLA bao gồm cả allele của HLA lớp I (HLA A-2, và HLA B27) và HLA lớp
II (HLA DRB1 và HLA DP) đã được báo cáo và chứng minh trong các
nghiên cứu khác nhau, nhấn mạnh tầm quan trọng về vai trò của tế bào T
trong quá trình diễn biến của bệnh [18, 19].
23
Người ta nhận thấy rằng thể viêm một vài khớp khởi phát sớm phù hợp
tương đối cao trong số các anh chị em ruột, tạo thành các thể bệnh hầu hết có

liên quan với các HLA riêng biệt. Tương quan với các allele HLA lớp II DR
và DP, bao gồm:
• HLA-DR8
• HLA-DR11
• HLA-DR13
Các phương pháp dựa vào trình tự ADN xác định chính xác hơn các
allele HLA liên quan với thể lâm sàng viêm một vài khớp. Từng allele cụ thể
được xác định ở mức độ huyết thanh hay mức tế bào có liên quan đặc trưng
về khả năng mắc bệnh, chẳng hạn như HLA-DRB1* 0801 của DR8 và HLA-
DPB1 * 0201 của DPw2. Mặc dù hầu hết liên quan với HLA lớp II, tuy nhiên
allele A2 của HLA lớp I đã được báo cáo ở những bệnh nhân nữ khởi phát
sớm thể viêm một vài khớp. Trái với những phát hiện này, một số allele HLA
lớp II có liên quan với tần số mắc bệnh VKTN giảm, cho thấy một tác dụng
bảo vệ như HLA-DR4 và HLA-DR7. Xác định từng HLA cụ thể bằng các
phương pháp dựa trên ADN có thể là các dấu ấn di truyền về tiên lượng của
bệnh ở bệnh nhân khởi phát thể viêm một vài khớp. Haplotyp của các allele
HLA-DRB * 0801, HLA-DRB * 1301, và HLA-DP * 0201 có nguy cơ mắc
thể viêm một vài khớp nói chung. Ngược lại, các allele khác có nguy cơ mắc
các thể lâm sàng khác.
Ví dụ:
♣ HLA-DRB1 * 1104 có nguy cơ gây tổn thương về mắt
24
♣ HLA-DQA1 * 0101 có nguy cơ tiến triển từ thể viêm một vài khớp
sang thể viêm đa khớp gây bào mòn, nhưng giảm nguy cơ gây bệnh về mắt.
♣ HLA-DRB1 * 0101 có liên quan với bệnh viêm đa khớp. Một tỷ lệ
đáng kể ở các bệnh nhân VKTN thể một vài khớp khởi phát sớm, đặc biệt
những bệnh nhân có biến chứng viêm màng bồ đào, thì phát triển của bệnh
này có liên quan với sự hiện diện của hai allele nhạy cảm (hoặc HLA-DR,
hoặc HLA- DQ). Bệnh nhân dị hợp tử HLA-DR5/HLA-DR8 có nguy cơ tăng
lên với các bệnh về mắt. Gen đồng hợp tử lớp II không tăng trong quần thể

bệnh nhân mắc thể bệnh viêm một vài khớp, cho thấy rằng không phải tác
động của bất kỳ gen nào cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
Liên quan với các thể lâm sàng khác
Các liên quan của HLA với các thể lâm sàng khác thì ít hơn nhiều so với
thể viêm ít khớp khởi phát sớm. Ngoài các yếu tố nguy cơ đã đề cập trước đó
với thể viêm ít khớp khởi phát muộn có liên quan với HLA-B27, các liên
quan sau đây đã được báo cáo [19, 20, 21].
♣Thể khởi phát là viêm đa khớp, yếu tố dạng thấp (RF) (-) nhạy cảm với
HLA-DPw3.
♣ Thể viêm đa khớp RFdương tính, có HLA-DR4 giống như người lớn
viêm khớp dạng thấp liên quan với HLA-DRB1 * 0401 và HLA-DRB1 * 0101.
♣Thể viêm khớp hệ thống khởi phát liên quan với HLA-DR4 ở miền
bắc, nhưng không liên quan với miền nam châu Âu [22, 23].
2.2. Hiệu ứng cụ thể theo tuổi
Một bằng chứng mới cho thấy rằng một số gen có liên quan trong bệnh
VKTN xảy ra theo "cửa sổ hiệu ứng" tức là ở thời gian đó, nó có thể trở thành
nguy cơ mắc bệnh, nhưng sẽ là trung lập hoặc thậm chí có tác dụng bảo vệ ở
thời điểm khác. Ví dụ như thể viêm ít khớp, nguy cơ mắc VKTN rõ ràng liên
25
quan với các HLA khác nhau theo tuổi. 50% trẻ em mang ít nhất một trong
các allele MHC nhạy cảm thì có khởi bệnh trước 3 tuổi, cho thấy rằng thời
gian nhạy cảm để bệnh VKTN thể một vài khớp khởi phát sớm được giới hạn
trong những năm đầu của cuộc sống. Ngược lại, HLA-B27 và HLA DR4 xuất
hiện có ý nghĩa bảo vệ VKTN khởi phát sớm trong những năm đầu, nhưng
tăng nguy cơ mắc bệnh sau này đối với các thể lâm sàng khác [19, 20].
Biểu hiện lâm sàng của VKTN và kiểu hình của nó được xác định bởi
các đặc điểm "di truyền hỗn hợp" giữa các allele HLA và không HLA có khả
năng gây bệnh. Các gen không HLA liên quan với VKTN đang mở rộng
nhanh chóng. Tuy nhiên, vai trò của các gen này với nguy cơ gây bệnh VKTN ít
có ý nghĩa hơn so với các gen HLA, và tác động của chúng có thể không đặc hiệu

với VKTN. Liên quan đến khả năng mắc bệnh với một tỷ lệ odd lớn hơn được ghi
nhận với interleukin-6 (IL-6) và yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF).
Allele promoter IL-6 (-174G) liên quan đáng kể với thể viêm khớp khởi phát hệ
thống ở trẻ em > 5 tuổi, nhưng không thấy ở trẻ em nhỏ hơn.
2.3. Sự biểu lộ của toàn bộ bộ gen
Ngoài việc tìm kiếm các gen nhạy cảm, biểu lộ toàn bộ gen có thể xác
định những mẫu gen có liên quan với những thay đổi trong quá trình diễn biến
của bệnh, đưa đến việc phát hiện các dấu ấn sinh học độc nhất. Mặc dù
phương pháp này có nhược điểm (ví dụ như chi phí cao, sự phức tạp của việc
phân tích các chuỗi DNA, và phân tích các kết quả), nhưng tiềm năng của nó
được nhấn mạnh bởi các nghiên cứu khác nhau về các thể lâm sàng khác nhau
của bệnh VKTN, mặc dù không hoàn toàn sáng tỏ, mối liên quan của các gen
điều hòa IL-10 phù hợp với tất cả các thể lâm sàng của bệnh. Ngoài ra, các tế
bào đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát bệnh sẽ bộc lộ
từng gen cụ thể có liên quan với từng thể bệnh đó.