nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại bệnh viện phụ sản hà nội

CHỮ VIẾT TẮT
ADP : Adenosine diphosphate
APTT
: (Activated Partial Thromboplastin Time – APTT): Thời gian
thromboplastin từng phần hoạt hóa
ATP
: Adenosine triphosphate
AT III
: Antithrombin III
ĐMCB
: Đông máu cơ bản
ĐMVĐ
: Đông máu vòng đầu
G/l
: Giga/lít
GPIb
: Glycoprotein Ib
GPIIa/IIIa
: Glycoprotein IIa/IIIb
GTC
: Giảm tiểu cầu
HH-TM
: Huyết học – Truyền máu
HMWK
: (Hight molecular weigh kininogen): Kininogen trọng lượng
phân tử cao
HN
: Hà Nội
INR
: International Normalized Ratio: Chỉ số bình thường hóa quốc tế
ISI

: International Sensitivity Index: Chỉ số độ nhạy quốc tế
KĐSL
: Kháng đông sinh lý
KHC
: Khối hồng cầu
KTC
: Khối tiểu cầu
NC
: Nghiên cứu
OR
: Odd ratio: tỷ suất chênh
PT
: (Prothrombin time - PT): Thời gian prothrombin
Q
: Tuổi thai tính theo quý
SLTC
: Số lượng tiểu cầu
TB
: Trung bình
TFPI
: Tissue factor pathway inhibitor: Chất ức chế con đường yếu tố
tổ chức
TL
: Tỷ lệ
TSG
: Tiền sản giật
XH
: Xuất huyết
XHDD
: Xuất huyết dưới da

XN
: Xét nghiệm
1
YTĐM
: Yếu tố đông máu
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong suốt quá trình mang thai, người phụ nữ có những thay đổi về nội
tiết, sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai và phần phụ
của thai gây ra [8], [15]. Một số cơ quan nói chung và hệ thống đông cầm
máu nói riêng cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa, phát triển của
người mẹ và thai nhi.
Hệ thống đông cầm máu thay đổi trong quá trình mang thai nhằm mục
đích duy trì chức năng của rau thai trong khi mang thai, dự phòng mất máu
trong và sau khi sinh.
Hiện nay, một số bệnh viện đã áp dụng thực hiện bộ xét nghiệm tiền
phẫu (APTT, PT, fibrinogen và số lượng tiểu cầu) cho sản phụ nhưng vẫn còn
tập trung vào 3 tháng cuối để chuẩn bị cho quản lý thai nghén, hoặc xét nghiệm
trước thủ thuật, phẫu thuật. Để đánh giá tình trạng đông máu cho thai phụ trước
thủ thuật, phẫu thuật, các bác sĩ thường so sánh kết quả xét nghiệm với chỉ số ở
người bình thường nói chung chưa có các chỉ số ở phụ nữ mang thai. Đồng thời
trong thời kì thai nghén của phụ nữ cũng là giai đoạn có nhiều nguy cơ chảy
máu. Cuộc đẻ là một trong những thời điểm có thể xẩy ra những tai biến trong
đó có tai biến chảy máu [3]. Tuy nhiên cho đến nay chưa có các nghiên cứu
những thay đổi đông cầm máu ở phụ nữ mang thai ở Việt Nam.
Bệnh viện Phụ sản Hà Nội là bệnh viện tuyến cuối về sản khoa của thủ
đô Hà Nội, hàng năm có hàng ngàn lượt thai phụ đến đăng ký khám và sinh nở,
có hàng ngàn thai phụ phải thực hiện các thủ thuật, phẫu thuật sản phụ khoa.
Việc phòng ngừa những tai biến chảy máu là việc hết sức cần thiết.
Vì vậy, để xác định thay đổi chỉ số một số xét nghiệm đông cầm máu ở

phụ nữ mang thai, góp phần phòng ngừa những hậu quả chảy máu đáng tiếc
3
cho thai phụ trong quá trình mang thai và sinh đẻ, khoa HH-TM Bệnh viện
Bạch Mai đã phối hợp với BV Phụ Sản HN tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại Bệnh
viện Phụ sản Hà Nội” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai đến
khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội.
2. Xác định mối liên quan giữa bất thường đông máu với một số tai biến
sản khoa.
4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sinh lý đông cầm máu
Đông cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý. Cầm máu và đông máu liên
quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng
nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín
chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [8], [13], [15].
1.1.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu
1.1.1.1. Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm
máu ban đầu bao gồm các yếu tố sau:
- Yếu tố co mạch: được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch.
Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất
angiotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin hoặc
thromboxan A2 là những chất gây co mạch [8], [15].
-Yếu tố thành mạch:
+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyl, mà trong
đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết
khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là
một chất ức chế rất mạnh các enzym đông máu [28], [39], [44].

+ Dưới lớp glucocalyl còn có một màng lipit kép chứa ADPase - đây là
một enzym thúc đẩy cho sự thoái giáng adenosine diphosphate (ADP), chống
dính và ngưng tập tiểu cầu.
+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid
hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch.
5
+ Tế bào nội mạc còn chứa enzym prostacyclin synthetase, chuyển acid
arachidonic thành prostacyclin (PGI2) - có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu
rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzym adenylate-cyclase để tạo ra một
lượng lớn AMP vòng [8], [15].
+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố Von Willeband - cần
thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở dưới nội mạc.
- Yếu tố tiểu cầu: màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện
tiếp xúc; ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố
V, VIII, XIII; bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, adenosine triphosphate
(ATP), ADP, thromboxan A2 và các photpholipid tham gia vào cơ chế đông
cầm máu. Hiện nay người ta đã biết một số yếu tố tiểu cầu sau:
+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC –globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu. Yếu
tố này rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tương tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng giống
fibrinogen.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng

chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin
tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5.
6
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có
hoạt tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co
cục máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu
hấp thu được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.1.1.2. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu.
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện
tượng sau [8], [15].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những
kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải
phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch [8], [15].
Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ làm dòng
chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch, đồng thời
tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông [15].
+ Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị
tổn thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng
7
nền, vi sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho việc xảy ra hiện tượng dính

và ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu (có điện tích âm) dính vào collagen (có điện
tích dương) là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [15]:
Do lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tích âm vì có nhiều acid Sialic ở
màng đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương.
Do yếu tố Von-Willebrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết
các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vị trí dính.
Khi tổn thương thành mạch lớp tiểu cầu đầu tiên dính vào collagen, tiểu
cầu được hoạt hóa sẽ giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu
(những chất có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu) làm tiểu cầu kết tụ lại tại vị
trí tổn thương.
1.1.1.3. Hoàn thành nút cầm máu ban đầu.
Nút cầm máu đã được tạo ra ban đầu còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do
hiện tượng ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng nên tạo được nút tiểu cầu to hơn,
đồng thời nhờ hiện tượng co cục máu mà nút tiểu cầu mới trở nên chắc và ổn
định.
Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là tiểu cầu (phải lành
mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần) và huyết tương (cung cấp nhiều
thành phần tham gia vào sự co cục máu).
Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay ”nút trắng”.
Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy. Đối với các
vết thương lớn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được
thực hiện nhờ quá trình tiếp theo [8], [15].
1.1.2 Đông máu huyết tương
1.1.2.1 Các yếu tố đông máu.
Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào
quá trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng
8
các chữ số La mã. Nhưng về sau đã có sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi
(như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt
nào, nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,

HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc điểm của chúng
Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng.
Yếu tố
Nồng độ
ở huyết
tương
(mg/dl)
Chức năng Bán huỷ
Nơi
sản
xuất
Phụ
thuộc
K
Yếu tố I
(fibrinogen)
150-400
Cơ chất đông
máu
90 giờ Gan Không
Yếu tố II
(prothrombin)
10 – 15 zymogen
60 giờ
Gan Có
Yếu tố V
Proaccelerin
0,5- 1,0 Đồng yếu tố
12-36
giờ

Gan
Không
Yếu tố VII
(proconvertin)
1,0 zymogen 4- 6 giờ Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic A
factor)
<0,01 Đồng yếu tố 12 giờ Gan Không
Yếu tố IX
(Antihemophilic B
factor)
0,01 zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart
factor)
0,75 zymogen 24 giờ Gan Có
9
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2 zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman factor)
0,4 zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Yếu tố XIII
(fibrin stabiliring factor)
2,5
Chuyển

amydase
3-5 ngày Gan Không
Prekallikrein
(fletcher factor)
0,3 zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Kininogen trọng
lượng phân tử cao
(HMWK**)
2,5 Đồng yếu tố 6,5 ngày Gan Có
*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tương.
**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao.
1.1.2.2. Các con đường đông máu huyết tương
* Con đường đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội
sinh. Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố
XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII tạo thành yếu tố XII hoạt hóa (XIIa), tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu
protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vai trò chung gian của
HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều hơn
[15]. Cơ chế đông máu huyết tương được thể hiện ở sơ đồ 1.1.
10
Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).
- TF: tissue factor (yếu tố tổ chức).
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.1. Cơ chế đông máu huyết tương [13]
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng

của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa lại
cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và phospholipid
(yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến giai đoạn
này còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin.
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ
phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion calci và phospholipid). Thrombin
có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá trình đông
máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va.
11
* Con đường đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu tố tổ
chức (tissue factor=TF).
+ Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố
VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thì TF và
VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion calci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành
Xa. Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion calci và phospholipid sẽ
hoạt hóa II và IIa (thrombin) [15].
* Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin được tạo ra (qua con đường ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.
+ Cũng dưới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để
tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này được tăng cường khi có ion calci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạo
các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra
mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó
mà cục máu đông vững chắc hơn. Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ

thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trình đông cầm
máu. Sự tạo thành fibrin được thể hiện ở sơ đồ 1.2.
12
Fibrinnogen
Fibrin monomer
Fibrin polymer (hoµ tan)
Fibrin kh«ng hoµ tan
Fibrinopeptid A/B
IIa
XIII
XIIIa
Sơ đồ 1.2. Sự tạo thành fibrin [15]
1.1.3 Tiêu fibrin
1.1.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptokinase…đều thực hiện
việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua
mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-
PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin.
13
1.1.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin
không hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp,
hòa tan. Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai
đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D
và E [6], [8], [10], [15].
Sơ đồ 1.3. Quá trình tiêu fibrin [15]
1.1.4. Một số xét nghiệm thăm dò đông cầm máu
Nhiều xét nghiệm thăm dò các giai đoạn khác nhau của quá trình đông

cầm máu, mỗi xét nghiệm thăm dò một hay một số giai đoạn khác nhau, chưa
có xét nghiệm nào có thể đánh giá được toàn bộ quá trình đông cầm máu. Các
xét nghiệm đông cầm máu cũng có mức độ phức tạp, độ nhạy, độ đặc hiệu
khác nhau. Căn cứ độ phức tạp, tính đặc hiệu trong phát hiện các rối loạn
đông cầm máu, tại hội nghị đông máu toàn quốc năm 2011 đã đề xuất bộ xét
nghiệm đông máu tiền phẫu gồm đếm số lượng tiểu cầu, PT, APTT, nồng độ
fibrinogen. Tuy nhiên đây cũng là các xét nghiêm sàng lọc, nếu có bất thường
phải thực hiện tiếp theo các xét nghiệm tùy từng trường hợp. Một số trường
hợp cần định lượng hoạt tính một số yếu tố đông máu. Chúng tôi xin trình bày
14
Mảnh E+D
Mảnh Y+D
Mảnh X
Fibrin
Streptokinase
PlasminPlasminogen
Hoạt hóa nội sinh
XIIa
Kallikrein
Hoạt hóa ngoại sinh
tPA
Urokinase
các xét nghiệm sàng lọc đông cầm máu tiền phẫu và nguyên lí định lượng yếu
tố đông máu.
- Đếm số lượng tiểu cầu: Hiện nay chủ yếu sử dụng máy tự động, căn
cứ vào thể tích các hạt trong máu, máy tự động phân biệt và cho kết quả là số
lượng tiểu cầu trong một đơn vị thể tích máu, thường dùng là G/l (10
9
/l).
- PT: prothrombin time: Là thời gian đông của huyết tương khi bổ sung

thừa canxi và thromboplastin vào huyết tương citrat. PT phản ảnh đông máu
ngoại sinh. Có ba thông số thể hiện kết quả xét nghiệm PT là:
PT%: tỷ lệ % phức hợp prothrombin (gồm các yếu tố tạo thành
prothrombinase đường ngoại sinh: yếu tố V, VII, X) so với huyết tương
chứng bình thường.
PTs (PTgiây): là kết quả thời gian tính bằng giây.
INR: là tỉ lệ giữa PT bệnh so với chứng có tính đến loại hóa chất sử dụng
nhằm đưa về giá trị chung: INR càng cao, thể hiện giảm đông càng nhiều.
- APTT: Là xét nghiệm thăm dò đông máu nội sinh, là thời gian đông
của huyết tương citrat khi cho thêm canxi và cephalin kaolin (có tác dụng như
chất tiếp xúc hoạt háo đông máu và yếu tố 3 tiểu cầu); kết quả tính theo giây
từ khi bắt đầu cho tiếp xúc đến khi xuất hiện đông huyết tương hay là tỉ số
rAPTT là tỉ số giữa APTT bệnh nhân với APTT của huyết tương chứng.
- Nồng độ fibrinogen là kết quả tính ra g/l của fibrinogen có hoạt tính.
Thực hiện xét nghiệm bằng cách cho các nồng độ thrombin vào huyết tương
citrat rồi tính thời gian đông, suy ra lượng fibrinogen trong huyết tương.
- Nguyên tắc định lượng yếu tố đông máu: cho huyết tương cần thử
vào thuốc thử thiếu yếu tố cần thử, xác định thời gian đông rồi tính nồng độ
yếu tố.
15
1.2. Đông cầm máu ở phụ nữ có thai
Khi có thai, cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh
lý và sinh hóa.
Khối lượng máu tăng cao nhất vào tháng thứ 7 thai nghén, sau đó khối
lượng máu hằng định trong những tuần lễ cuối của thai nghén. Sau đẻ, khối
lượng máu giảm nhanh và dần dần trở lại bình thường. Do khối lượng huyết
tương tăng nhiều hơn huyết cầu nên số lượng hồng cầu trong máu hơi giảm.
Tỷ lệ huyết sắc tố giảm, hematocrit giảm. Độ nhớt của máu cũng giảm, máu
có xu hướng loãng làm cho máu thiếu máu nhược sắc và giảm áp lực thẩm
thấu [17], [22], [23], [27], [29], [37], [42]. Các mạch máu mềm, dài và to ra,

dễ giãn, do đó huyết áp động mạch không tăng. Thông thường huyết áp hơi
giảm trong 3 tháng giữa và giai đoạn đầu của 3 tháng cuối [17]. Ngược lại,
huyết áp tĩnh mạch ở nửa dưới của cơ thể tăng lên do tĩnh mạch chủ bụng bị
tử cung chèn ép.
Phụ nữ mang thai có sự thay đổi hệ thống đông cầm máu theo hướng
tăng đông để giảm thiểu nguy cơ chảy máu trong thời gian mang thai và đặc
biệt trong lúc chuyển dạ, đồng thời cũng có thể có những thay đổi làm tăng
nguy cơ chảy máu như giảm tiểu cầu…Các thay đổi hệ thống đông cầm máu
bao gồm:
- Tiểu cầu.
- Các yếu tố đông máu, yếu tố kháng đông sinh lý.
1.2.1. Tiểu cầu
Phụ nữ mang thai có hiện tượng giảm tiểu cầu do thai. Nguyên nhân
có thể do các yếu tố pha loãng máu hoặc tăng dung nạp tiểu cầu [31], [32],
[41], [43].
16
Thời gian máu chảy không thay đổi do số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm
nhẹ, xét nghiệm thời gian máu chảy không đủ nhạy để phát hiện.
Tăng hoạt hoá tiểu cầu giải phóng β –Tromboglobulin (β- Tg), yếu tố 4
tiểu cầu: cả hai tăng khoảng 50% trong 3 tháng cuối và báo hiệu tăng ngưng
tập tiểu cầu [19], [21], [24].
Giảm tiểu cầu do thai (Gestational Thrombocytopenia)
- Tần suất: là nguyên nhân thường gặp nhất của giảm tiểu cầu (GTC)
trong thai kỳ, chiếm 6-10% phụ nữ mang thai, chiếm hơn 70% các trường hợp
GTC đi kèm thai.
- Giảm tiểu cầu do thai hay còn gọi là giảm tiểu cầu sinh lý trên thai kỳ
bình thường, xảy ra trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, không đi kèm với các
biến chứng liên quan đến thai và không làm giảm tiểu cầu ở con lúc mới sinh.
SLTC thường giảm, thường < 150G/l nhưng thường > 80G/l.
- Chẩn đoán:chẩn đoán loại trừ có các tính chất:

+ Giảm tiểu cầu nhẹ, không có triệu chứng.
+ Không có tiền sử GTC trước khi có thai.
+ Không có tiền sử chảy máu, xuất huyết
+ Xảy ra ở quý 2, 3 thai kỳ, không kèm theo tăng huyết áp (HA) và
protein niệu
+ Không có phối hợp GTC bào thai.
+ SLTC trở về bình thường 2 đến 12 tuần sau sinh.
XHGTC miễn dịch (ITP: idiophathic thrombocytopaenic purpura)
- Tần suất: ITP chiếm 1% thai kỳ và chiếm 5% GTC đi kèm với thai.
- Là nguyên nhân thường gặp nhất của GTC trong quý 1 thai kỳ
- Nguyên nhân: do sự có mặt của kháng thể kháng tiểu cầu dẫn đến tiểu
cầu bị hệ thống lưới nội mô nhận ra và bị tiêu huỷ ở lách.
17
- GTC thường rất nặng nề trong thai kỳ và có nguy cơ làm GTC con lúc
mới sinh ra do kháng thể kháng tiểu cầu của mẹ truyền cho con qua rau thai.
- Chẩn đoán: khó, biểu hiện giống GTC do thai nhưng có lưu ý:
+ Thường có SLTC < 80 G/l
+ Có tiền sử GTC trước khi có thai hoặc trong 3 tháng đầu thai kỳ.
+ Không kèm theo tăng HA và protein niệu
+ SLTC không hồi phục sau sinh.
1.2.2 Thay đổi yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý
Các yếu tố đông máu
Hầu hết nồng độ các yếu tố đông máu đều tăng trong thời kỳ mang thai.
Yếu tố VII có thể tăng gấp 10 lần, yếu tố VIII tăng đáng kể trong quá trình
thai nghén.
Yếu tố von Willerbrand, yếu tố mang yếu tố VIII và đóng vai trò quan
trọng trong sự dính tiểu cầu cũng tăng lên trong quá trình thai nghén bình
thường [29]. Mức độ tăng yếu tố Willebrand trong quá trình thai kỳ phản ánh
sự tăng tổng hợp protein của nhau thai giàu mạch máu. Trên lâm sàng, tăng
cao bất thường của yếu tố von Willebrand giúp dự báo biến chứng sản khoa

như tăng huyết áp thai kỳ hoặc nhiễm độc thai nghén, đó là bằng chứng của
tổn thương nội mạc mạch máu. Thật vậy, định lượng yếu tố von Winllebrand
thuộc vào bilan sinh học theo dõi thai nghén có nguy cơ.
Yếu tố II, V, IX, X, XII đều tăng trong quá trình thai nghén. Yếu tố XIII,
yếu tố ổn định sợi huyết tăng rất sớm trong quý đầu thai kỳ, nhưng sau đó lại
giảm và ổn định ở mức bình thường. Yếu tố XI là yếu tố duy nhất có nồng độ
giảm. Điều này có thể giải thích là trong thai nghén bình thường, sự giảm yếu
tố XI để cân bằng với sự tăng các yếu tố đông máu khác [29].
18
Fibrinogen bình thường 2-4g/l, khi có thai tăng khoảng 50% (3-6g/l).
Nồng độ fibrinogen tăng lên góp phần làm cho tốc độ máu lắng khi có thai
tăng lên.
Sự thay đổi nồng độ các yếu tố đông máu có thể được giải thích do sự
thay đổi nồng độ các hormon, đặc biệt là sự tăng nồng độ estrogen trong thời
kỳ mang thai.Vì vậy, hiểu biết về sự thay đổi nồng độ các yếu tố trong thời kỳ
mang thai giúp cho việc đánh giá chính xác tình trạng đông cầm máu của
bệnh nhân.
Các chất kháng đông sinh lý
Nồng độ AT III giảm ít trong quá trình thai nghén, khoảng 10- 20%.
Hoạt tính protein C không thay đổi trong kỳ thai nghén nhưng nồng độ
kháng nguyên protein C có xu hướng tăng ở quý 2 và giảm trở lại vào quý
3 thai kỳ. Protein S toàn phần giảm khoảng 30% và protein S tự do giảm
hơn 50%. Nguyên nhân giảm protein S tự do có thể là do tăng gắn với C4
[29], [35], [36].
Heparin cofactor II, chất ức chế đông máu tự nhiên cũng giảm trong thời
kỳ mang thai.
Thrombomodulin, chất chịu trách nhiệm hoạt hoá protein C bởi
thrombin, và thrombomodulin hoà tan tăng trong suốt thời kỳ thai nghén [35].
Nồng độ TFPI, chất ức chế con đường đông máu ngoại sinh tăng [35].
Chỉ số nhạy cảm của APC giảm. Theo nghiên cứu của Benjamin Brenner

45% thai phụ có chỉ số nhạy cảm của APC giảm dưới 95% so với phụ nữ
mang thai cùng độ tuổi [35].
Protein Z là một protein huyết tương phụ thuộc vitamin K, ức chế hoạt
hoá yếu tố X. Nồng độ protein Z tăng lên theo tuổi thai, giảm về mức bình
thường trong vòng 6 đến 12 tuần hậu sản. Sự tăng nồng độ protein Z trong
19
thời kỳ mang thai cân bằng với sự tăng nồng độ các yếu tố đông máu để giảm
nguy cơ huyết khối thai phụ.
1.3. Các nghiên cứu về rối loạn đông máu ở phụ nữ có thai
1.3.1. Nghiên cứu trên thế giới
Nghiên cứu của V.A. Holmes và cộng sự (2005) [39] cho thấy, ở phụ
nữ mang thai bình thường, có rất nhiều thay đổi của hệ thống đông máu theo
xu hướng tăng đông, tuy nhiên sự cân bằng về đông máu vẫn được duy trì ít
nhất là nhờ sự tăng lên của hệ thông tiêu sợi huyết. Thế nhưng tỷ lệ huyết
khối tĩnh mạch và huyết khối tĩnh mạch sâu ở phụ nữ mang thai vẫn khá cao,
và có liên quan đến tuổi mẹ, cân nặng, mang đa thai, tình trạng bệnh lý khi
mang thai, tiền sản giật và sinh mổ. Điều này có thể dẫn đến nguy cơ không
đảm bảo tuần hoàn mẹ - con và gây ra một số biến chứng sản khoa như thai
kém phát triển, tiền sản giật.
Nhóm nghiên cứu của Domenico (2005) [28] cũng ghi nhận biến đổi
của hệ thống đông máu trong thời kỳ mang thai bao gồm giảm tiểu cầu, tăng
các yếu tố đông máu, giảm nồng độ protein S, giảm đáng kể protein C hoạt
hóa và ức chế tiêu sợi huyết. Những thay đổi này có ý nghĩa tích cực giúp làm
giảm nguy cơ mất máu khi sinh nở, nhưng cũng làm tăng nguy cơ huyết khối
ở thời kỳ có thai và chuyển dạ. Tác giả cho thấy sự giảm tiểu cầu là thay đổi
hay gặp nhất, khoảng 10% phụ nữ mang thai giai đoạn cuối có giảm số lượng
tiểu cầu, tiểu cầu giảm là do pha loãng máu hoặc do tăng tiêu thụ tiểu cầu.
Nồng độ fibrinogen, yếu tố VII, IX, X, XII tăng, yếu tố XI giảm, yếu tố XIII
tăng sau đó lại giảm dần.
Liu XH, Jiang YM, Shi H và cộng sự nghiên cứu 232 phụ nữ mang thai

thấy PT(s), INR, APTT(s), r APTT giảm, SLTC giảm dần trong thời kỳ mang
thai. Ngược lại, các sản phẩm thoái giáng của fibrin huyết tương tăng lên
đáng kể trong thời kỳ thai nghén [34].
20
Mehmet A. Osmana ao lu (2005) xác định vai trò của các chất ức chế
đông máu trong cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật thông qua việc nghiên cứu
20 trường hợp nhẹ, 25 trường hợp nặng và 45 phụ nữ mang thai có huyết áp
bình thường. Kết quả là Protein S, Protein C và nồng độ Fibrinogen thay đổi
không có giá trị nhưng sự giảm AT III và số lượng tiểu cầu dường như có ý
nghĩa trong việc dự đoán tiền sản giật [36].
Savelia G.M., Efimove V.S. và cộng sự (1994) nghiên cứu sự biến đổi
quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ tiền sản giật cho thấy bất
thường trong hoạt động của AT III là điểm đánh dấu của sự tăng đông và bắt
đầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các dấu hiệu lâm sàng của tiền sản giật.
Một nghiên cứu khác của Kam P.C., Thompson S.A. cho thấy nguyên
nhân giảm tiểu cầu do thai là thường gặp nhất, chiếm trên 75% các trường
hợp giảm tiểu cầu trong thai kỳ [30]. Đánh giá chức năng tiểu cầu, Lurie S và
cộng sự [33] ghi nhận chức năng tiểu cầu tăng cao nhất ở pha đầu của chuyển
dạ, ở mức cao trong suốt quá trình sinh nở và còn duy trì trong 24 giờ sau khi
sinh. Tác giả cũng cho thấy trong thời gian này, chỉ có hoạt tính tiểu cầu tăng
còn thể tích và số lượng tiểu cầu thay đổi không có ý nghĩa thống kê.
Nhóm tác giả Jefrey (2002) cho thấy giảm số lượng tiểu cầu gặp ở 6%
đến 10% phụ nữ mang thai nhưng 75% chỉ là giảm tiểu cầu do thai. Nguyên
nhân của hiện tượng này chưa rõ nhưng được cho là liên quan đến pha loãng
máu, giảm sản tiểu cầu hoặc tăng tiêu thụ tiểu cầu. Ở nhiều người, số lượng
tiểu cầu có thể giảm thấp dưới mức bình thường, mặc dù chưa có một hệ
thống số liệu về giá trị bình thường của số lượng tiểu cầu ở phụ nữ mang thai
nhưng nhiều chuyên gia cân nhắc giá trị cận dưới của chỉ số này là 70G/l.
Giảm tiểu cầu thường xuất hiện vào thai kỳ thứ hai và thứ ba [30].
Trong khi hầu hết các nghiên cứu đều báo cáo trạng thái giảm số lượng

tiểu cầu thì một nghiên cứu trên thai phụ Nigeria lại cho kết quả là số lượng
21
tiểu cầu, PT, aPTT và fibrinogen đều tăng, và tuổi có thai trên 40 có thể là
nguy cơ của tình trạng tăng đông ở phụ nữ mang thai [29].
Lain K.Y., Robert J.M. (2002) nhận thấy tiền sản giật và hội chứng
HELLP là nguyên nhân gây giảm tiểu cầu trong thai kỳ, chiếm 21% các
trường hợp. Theo Cunningham số lượng tiểu cầu sẽ về bình thường 3 - 5 ngày
sau sinh [33].
1.3.2. Nghiên cứu trong nước
Đoàn Thị Bé Hùng [4] nghiên cứu tỷ lệ và nguyên nhân các rối loạn
đông máu thường gặp trong sản khoa tại Bệnh viện Hùng Vương cho thấy tỷ
lệ các rối loạn đông máu trước sinh qua các bất thường các xét nghiệm PT,
APTT, Fibrinogen, số lượng tiểu cầu theo thứ tự 31,8%, 13,6%, 17,3%,
46,4%. Tỷ lệ nguyên nhân gây rối loạn đông máu thường gặp ở sản phụ trước
sinh là bệnh lý giảm tiểu cầu (46,4%), bệnh lý tiền sản giật (18,2%), hội
chứng HELLP (8,2%), rau bong non (6,4%), các nguyên nhân khác (2,7%).
Trần Thị Khảm [7] đã nghiên cứu một số chỉ số hoá sinh huyết học ở
sản phụ TSG tại Bệnh viện phụ sản trung ương cho thấy SLTC, nồng độ
fibrinogen có liên quan chặt chẽ với bệnh lý tiền sản giật (TSG) nhẹ và
TSG nặng.
Phan Thị Minh Ngọc [9] nghiên cứu về các xét nghiệm đông cầm máu
ở 77 phụ nữ mang thai 3 tháng đầu cho thấy : có sự thay đổi các chỉ số về
SLTC, PT, APTT, Fibrinogen so với nhóm chứng.
Trần Thị Khảm, Ngô Văn Tài (2008) đã tiến hành nghiên cứu một số
chỉ số hoá sinh và huyết học ở sản phụ tiền sản giật tại Bệnh viện phụ sản
trung ương từ 7/2006 đến 6/2008 [7].
Ngô Văn Tài (2011) thực hiện nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng
trong nhiễm độc thai nghén [12].
22
Hoàng Hương Huyền (2010) nghiên cứu về tình trạng đông cầm máu ở

571 thai phụ mang thai 3 tháng cuối cho thấy tỷ lệ các rối loạn đông máu ở
quý 3 thai kỳ qua các bất thường xét nghiệm PT, APTT, Fibrinogen, theo thứ
tự 5,4%, 0,85%, 83,2% ,có tình trạng giảm số lượng tiểu cầu, tăng hoạt hoá
đông máu, tăng tiêu fibrin; đông cầm máu ở thai phụ tiền sản giật: tình trạng
giảm số lượng tiểu cầu, tăng đông đường đông máu ngoại sinh nặng nề hơn
so với nhóm thai phụ không có tiền sản giật. Tồn tại mối tương quan nghịch
chặt chẽ giữa nồng độ protein niệu với nồng độ fibrinogen, tương quan
nghịch mức độ trung bình giữa nồng protein niệu với số lượng tiểu cầu ở thai
phụ có tiền sản giật [5].
Nguyễn Thị Vân Anh (2012) đã thực hiện nghiên cứu một số đặc điểm
xét nghiệm đông cầm máu và tế bào máu ngoại vi ở 166 phụ nữ mang thai 3
tháng đầu với đặc điểm nhóm nghiên cứu như: PT% giảm 3%, rAPTT và
APTTs giảm, fibrinogen tăng chiếm 28,9%, SLTC giảm chiếm 10,25% [1].
Như vậy ở Việt Nam cho tới nay chưa có nhiều nghiên cứu về tình
trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai. Vì vậy, việc nghiên cứu vấn đề này là
rất cần thiết, giúp cho công tác quản lý thai sản cũng như xử trí các tai biến
sản khoa được tốt hơn.
23
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Gồm 2700 thai phụ được khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội từ tháng 5
năm 2011 đến tháng 11 năm 2012) đủ tiêu chuẩn nghiên cứu gồm:
- 900 thai phụ mang thai 3 tháng đầu (phụ nữ có thai từ tuần thứ 1 đến
tuần thứ 13). 900 thai phụ mang thai 3 tháng giữa (phụ nữ có thai từ tuần thứ
14 đến tuần thứ 28). 900 thai phụ mang thai 3 tháng cuối (phụ nữ có thai từ
tuần thứ 29 trở đi).
- Trong đó:
+ Cả 2700 thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu được thu thập số liệu

lâm sàng, xét nghiêm đông máu vòng đầu (PT, APTT, định lượng fibrinogen),
số lượng tiểu cầu
+ 273 thai phụ được định lượng hoạt tính các yếu tố đông máu và kháng
đông sinh lý, được lấy theo số thứ tự 1, 10, 20, 30…900 dựa trên danh sách
thai phụ xét nghiệm của mỗi quí thai cho đến khi đủ cỡ mẫu nghiên cứu.
+ 201 thai phụ được theo dõi đến khi sinh gồm 101 thai phụ có đông
máu vòng đầu (ĐMVĐ) bình thường và 100 thai phụ có ĐMVĐ bất thường
được lựa chọn theo tiêu chuẩn sau:
o Các thai phụ bất thường ĐMVĐ: được lựa chọn bằng cách lấy tất
cả các thai phụ có bất thường từ khi bắt đầu cho đến khi đủ cỡ
mẫu nghiên cứu.
24
o Các thai phụ bình thường ĐMVĐ: được lựa chọn cùng ngày với
thai phụ bất thường ĐMVĐ ở số thứ tự ngay sau thai phụ có
ĐMVĐ bất thường với cùng khoảng tuổi, cùng quí thai và lần
mang thai với thai phụ có ĐMVĐ bất thường được lựa chọn, nếu
thai phụ bất thường ĐMVĐ là người cuối cùng trong ngày hay
tiếp sau cũng là thai phụ có xét nghiệm đông máu bất thường
thì lấy thai phụ có số thứ tự ngay trước (một trường hợp lấy cả
hai thai phụ có số thứ tự trước và sau thai phụ có xét nghiệm
bất thường).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu các thai phụ:
- Có các bệnh lý liên quan đến rối loạn đông cầm máu bẩm sinh,
- Những thai phụ đang điều trị các thuốc chống đông, thuốc chống ngưng
tập tiểu cầu và một số thuốc khác có ảnh hưởng đến quá trình đông cầm máu.
2.1.3 Nhóm chứng
Gồm 45 phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi sinh đẻ được chọn ngẫu nhiên
từ những người đi khám sức khỏe định kì có tuổi tương đương với tuổi của
nhóm nghiên cứu.

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu, có đối
chứng. Mỗi thai phụ có một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất.
Cỡ mẫu được tính theo công thức:
25
p(1-p) 0,1(1-0,1)
n = Z
2
1-
α
/2 =
1,96
2

= 864
(p. ε)
2
(0,1 x 0.2)
2