nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, huyết học, sinh hóa máu trên bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện xanh-pôn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y
TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
.….***…
DƯƠNG VĂN LONG
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HUYẾT
HỌC, SINH HÓA MÁU TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN TẠI
BỆNH VIỆN XANH-PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2007 – 2013
HÀ NỘI – 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y
T
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
1
.….***….
DƯƠNG VĂN LONG
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HUYẾT
HỌC, SINH HÓA MÁU TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN TẠI
BỆNH VIỆN XANH-PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2007 – 2013
Người hướng dẫn: PGS.TS.NGUYỄN THANH THÚY
HÀ NỘI – 2013
ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh thường gặp trong chuyên khoa tiêu hóa ở Việt Nam
cũng như nhiều nước trên thế giới. Theo thống kê ở khoa nội bệnh viện Bạch
Mai, xơ gan chiếm 3,4% các bệnh nội khoa và chiếm tỷ lệ khá cao trong số
các bệnh gan mật. Những năm gần đây bệnh xơ gan không giảm mà còn có
khuynh hướng tăng lên. Xơ gan là bệnh lý mạn tính, tiến triển chậm qua
nhiều năm, giai đoạn sớm ( giai đoạn còn bù) triệu chứng nghèo nàn, đến khi

2
các triệu chứng rõ ràng ( giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhân mệt
mỏi, chán ăn, vàng da, dễ chảy máu… ảnh hưởng nhiều đến khả năng lao
động và đời sống sinh hoạt của người bệnh [1], vì vậy cần phát hiện bệnh
sớm và điều trị kịp thời. Diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân xơ gan giai đoạn
tiến triển thường phức tạp với nhiều biến chứng nguy hiểm như: cổ trướng ,
nhiễm trùng, ung thư hóa, hội chứng gan thận, nhiều người bệnh có xuất
huyết tiêu hóa do vỡ tĩnh mạch thưc quản, hôn mê có thể dẫn đến tử vong
[16]. Gan đóng vai trò quan trọng đối với cơ chế đông cầm máu của cơ thể,
là cơ quan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu trong huyết tương , phức
tạp. Suygan làm giảm tổng hợp nhiều yếu tố đông máu trong huyết tương:
fibrinogen, yếu tố V, VIII, XI, XII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII,
IX, X. Trong khi các xét nghiệm đông cầm máu chỉ ra rằng những rối loạn
trên gây ra hậu quả chảy máu ở các cơ quan, nhưng với những bằng chứng
tích lũy được từ những nghiên cứu cả trên lâm sàng cũng như cận lâm sàng lại
cho thấy vấn đề trên phức tạp hơn nhiều [12]. Thông thường một bệnh nhân
xơ gan co thể ở không có biểu hiện vể rối loạn đông cầm máu, mặc dù kết quả
xét nghiệm có thời gian đông máu bất thường. Tuy vậy tình trạng cân bằng
này rất dễ bị phá vỡ và có thể xuất hiện các tình trạng tăng đông máu ( tắc
mạch), giảm đông máu ( chảy máu) [7]. Rối loạn các yếu tố tham gia vào
quá trình đông cầm máu, rối loạn công thức máu, và liên quan giữa biểu hiện
lâm sàng với xét nghiệm trên bệnh xơ gan đã được ghi nhận ở một số công
trình nghiên cứu trong và ngoài nước [8] với nhiều kết quả khác biệt, chưa
thống nhất. Vì vậy, để tìm hiểu rõ thêm về sự thay đổi các yếutố đông cầm
máu và ảnh hưởng của chúng đến biểu hiện lâm sàng của bệnh lý xơ gan,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu “ một số rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân
xơ gan tại bệnh viện đa khoa XanhPon ” nhằm không những giúp các thầy
3
thuốc lâm sàng theo dõi , tiên lượng bệnh mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịp
thời cho bệnh nhân.

Mục tiêu nghiên cứu:
1. Nghiên cứu đặc điểm các rối loạn công thức máu, nhóm máu và
đông máu ở bệnh nhân xơ gan.
2. Đánh giá mối liên quan giữa một số rối loạn đông máu với mức
độ suy gan của bệnh nhân trên lâm sàng.
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng và cận lâm sàng
1.1.1. Định nghĩa.
Người ta định nghĩa bệnh xơ gan dựa trên các tổn thương giải phẫu
bệnh của gan. Tổn thương đặc trưng cho xơ gan là một quá trình tổn thương
mạn tính, không hồi phục của xơ gan kèm theo sự xơ hóa lan tỏa kết hợp với
sự thành lập các nốt nhu mô gan tái sinh [14]. Các tổn thương nầy đưa đến
hoại tử tế bào gan, làm xẹp khung lưới nâng đỡ của gan từ đó dẫn đến sự lắng
đọng của các tổ chức liên kết, các sàn mạch máu trong gan trở nên ngoằn
ngoèo khúc khủyu, các nhu mô gan còn sót lại phát sinh thành từng nốt. Tổn
thương nầy là hậu quả của tổn thương gan mạn tính do nhiều nguyên nhân
khác nhau.
1.1.2. Dịch tễ.
Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỉ lệ xơ gan năm
1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% là xơ gan
do rượu, xếp thứ 11 trong các nguyên nhân gây tử vong. Ở Pháp, tần suất xơ
gan có triệu chứng là 3000/1 triệu dân, trong đó do rượu vang chiếm đa số.
(nam: 90%-95%; nữ: 70%-80%). Tỷ lệ tử vong do xơ gan:300 người/1 triệu
dân/năm [16].
Ở Đông nam Á, vùng Sahara châu Phi, khoảng 15% dân chúng nhiễm
virus viêm gan B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi, trong đó 25% dẫn đến xơ gan.

Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam và thế
giới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trong
5
các bệnh gan mật. Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng
cao, theo tài liệu của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do xơ gan
ở các nước đang phát triển là 10-20/10.000 dân, ước tính mỗi năm có khoảng
800.000 người chết vì xơ gan. Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ
8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn
nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu [9], [14]. Một số nghiên cứu gần đây ở
nước ta cho thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổi trung bình của bệnh nhân ở
nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59; tuổi trung bình ở nước ta
sớm hơn ở các nước châu Âu.
1.1.3. Nguyên nhân.
Có nhiều nguyên nhân gây xơ gan, tuy nhiên vẫn còn một số nguyên
nhân chưa biết rõ.
- Xơ gan rượu.
- Xơ gan do viêm gan virus mạn tính: HBV, HCV, HDV…
- Xơ gan do viêm gan tự miễn.
- Xơ gan tim: suy tim, viêm tắc tĩnh mạch trên gan, bệnh hồng cầu
hình liềm…
- Xơ gan do ứ mật kéo dài: ứ mật nguyên phát ( HC Hanot), ứ mật thứ
phát ( sỏi mật, viêm chít đường mật, giun chui ống mật).
- Xơ gan do nhiễm độc hóa chất và do thuốc: DDT. Urethan,
Methotrexat, INH, Sulfamid, Aspirin…
- Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Hemochromatosis, Wilson, RLCH
porphyrin…
- Xơ gan do rối loạn di truyền: thiếu Alpha 1-antitrypsin, 1 phosphate-
aldolase…
- Xơ gan lách to kiểu Banti.
- Xơ gan do suy dinh dưỡng.

- Xơ gan do ký sinh trùng: sán máng, sán lá gan.
1.1.4. Triệu chứng của xơ gan.
Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng [13]: chuyển hoá các acid
amin, cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá các
6
protein và glucoprotein(các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon,
khử độc…; vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện
trên lâm sàng và cận lâm sàng.
1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng.
Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan rất đa dạng, phụ thuộc vào bệnh căn
gây xơ gan, các giai đoạn của xơ gan.
Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù.
 Giai đoạn còn bù: có rất ít triệu chứng cơ năng và thực thể, phát hiện
nhờ khám điều tra sức khỏe, theo dõi những người có nguy cơ.
- Cơ năng: mệt mỏi, ăn kém ngon, gày sút, rối loạn tiêu hóa
- Thực thể: Gan to bờ sắc, mặt nhẵn chắc không đau, lách lớn, không
có cổ trướng, có giãn mạch ở gò má, nốt giãn mạch hình sao, hồng ban lòng
bàn tay. Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gan.
 Giai đoạn mất bù: biểu hiện qua 2 hội chứng:
- Hội chứng suy tế bào gan:
+ Rối loạn tiêu hóa, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng…
+ Phù hai chi dưới, phù mềm, ấn lõm.
+ Chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu dưới da…
+ Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son).
+ Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên
hợp được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.
+ Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có
cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí
nhớ giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn
mê gan.

+ Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u.
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Cổ trướng tự do, dịch thấm.
+ Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm số
lượng và độ tập trung tiểu cầu.
7
+ Tuần hoàn bàng hệ kiểu cửa chủ, kiểu gánh chủ, đặc biệt gây giãn
tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây chảy máu ồ ạt dễ dẫn
đến tử vong do mất máu và hôn mê gan.
1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng.
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+Đo áp lực tĩnh mạch cửa: Bình thường: 10-15cm nước, tăng
khi>25cm nước; áp lực tĩnh mạch lách tăng, thời gian lách cửa kéo dài.
+ Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách: bình thường 8-11mm, khi
có tăng áp cửa thì đường kính lớn hơn 13mm, đường kính tĩnh mạch lách >
11mm (đo bằng siêu âm).
+ Nội soi ổ bụng: giản tĩnh mạch phúc mạc, mạc treo, tĩnh mạch rốn,
hoặc soi thực quản dạ dày thấy có giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày.
- Hội chứng suy tế bào gan:
+ Protid máu Giảm, nhất là albumin, gama- globulin tăng, A/G đảo ngược.
+ Tỷ prothrombin Giảm, đây là 1 yếu tố tiên lượng nặng.
+ Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
+ Cholesterol máu: Giảm, nhất là loại ester hóa.
+ Các xét nghiệm chức năng gan đặc hiệu: nghiệm pháp Galactose niệu
+ Thanh thải caffein (+).
+ Rối loạn điện giải:Natri máu tăng hoặc giảm, kali máu giảm, natri niệu
giảm (natri niệu < 25 mEq/ 24 giờ).
+ NH
3

máu tăng.
- Hội chứng viêm:
+ Fibrinogen máu: tăng >4g/l.
+ LDH>250đv, CRP>20mg/l, VS: tăng (khi có xơ tiến triển).
- Hội chứng hủy tế bào gan:
+ Biểu hiện khi có viêm trong xơ gan tiến triển với tăng ALAT, ASAT.
- Hội chứng thiếu máu: đẳng sắc, hoặc giảm 3 dòng tế bào máu khi có
cường lách.
- Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh:
+ Siêu âm gan: gan nhỏ, bờ không đều, hình răng cưa, dạng nốt, tĩnh
mạchcửa, tĩnh mạch lách giãn, tái lập tĩnh mạch rốn, thuyên tắc tĩnh cửa [5].
+ Chụp cắt lớp vi tính: cho hình ảnh tương tự.
- Sinh thiết gan:
8
+ Là xét nghiệm quyết định trong chẩn đoán xơ gan, góp phần chẩn
đoán nguyên nhân và phân loại xơ gan. Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi
chưa có chẩn đoán chính xác hay cần chẩn đoán phân biệt với K gan hoặc
viêm gan mạn tính. Ngoài ra còn một số phương pháp đo độ đàn hồi của gan:
một phương pháp mới không xâm nhập để định lượng xơ hoá gan hoặc phát
hiện bệnh nhân nhiễm vius viêm gan B bằng kỹ thuật Seminested
Polymenase Chain Reaction có thể cung cấp thêm tư liệu liên quan cho
các vấn đề sâu hơn khi nghiên cứu về xơ gan.
1.2. Các biến chứng xơ gan
1.2.1. XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày:
Đây là một biến chứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vong
cao.Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hội
nội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến [1], [14].
- Độ 0: không giãn.
- Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng.
- Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khi

bơm hơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lành
giữa các búi giãn.
- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản,
hầu như không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn.
- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc
lở loét.
Bệnh khởi phát đột ngột với nôn máu nhưng không có triệu chứng báo
trước. Tình trạng chảy máu có khi rất nặng với biểu hiện choáng do mất máu,
đe doạ tính mạng, tỷ lệ chảy máu tái phát khá cao (51%), thường sau mỗi lần
chảy máu bệnh thêm nặng nề và việc điều trị trở nên khó khăn hơn.
1.2.2. Hôn mê gan
9
Là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứng quan
trọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng. Hôn mê gan
cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong. Hôn mê gan có thể xảy
ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi như
xuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy, ăn nhiều đạm
Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đi
vào hôn mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì không xảy ra hôn mê
gan nhưng nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hôn mê.
Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hôn mê gan, trong
đó xuất huyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăng
NH3 trong máu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển
và tăng tạo ra NH3.
Các giai đoạn của hôn mê gan (theo tiêu chuẩn West Haven):
Giai đoạn 1: vắng ý thức không đáng kể, lo âu, giảm tập trung chú ý,
cộng trừ chậm, ngủ lịm, mất ngủ hoặc rối loạn mất ngủ.
Giai đoạn 2: ngủ lịm hoặc thờ ơ xác định bởi mất phương hướng,
hành vi không phù hợp, nói líu nhíu, loạn giữ tư thế rõ rệt.
Giai đoạn 3: mất định hướng nặng, hành vi kỳ quặc, ngủ gà, nhưng

vẫn đáp ứng với kích thích lời nói.
Giai đoạn 4: hôn mê.
1.2.3. Nhiễm khuẩn
Bệnh nhân rất dễ bị nhiễm khuẩn như: nhiễm trùng dịch cổ trướng,
viêm phổi, lao phổi, nhiễm khuẩn đường ruột gây ỉa chảy. Khi bị nhiễm
khuẩn làm cho tình trạng xơ gan nặng hơn.
1.2.4. Ung thư hóa
Có đến 70-80% bệnh nhân ung thư gan trên nền xơ gan. Thường gặp
sau xơ gan ngoại trừ xơ gan do tim và xơ gan do ứ mật.
10
Xơ gan là một bệnh nặng nếu được theo dõi, điều trị có thể kéo dài
cuộc sống được 10-15 năm, xơ gan to tốt hơn xơ gan teo, có cổ trướng và
vàng da kéo dài là những dấu hiệu xấu [11].
11
1.2.5. Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child - Pugh
1 điểm 2 điểm 3điểm
Bệnh não gan không lú lẫn hôn mê
Cổ chướng không kín đáo vừa phải
Bilirubin huyết thanh < 35 µmol/l 35-50 µmol/l > 50 µmol/l
Albumin huyết thanh > 35 g/l 28-35 g/l < 28 g/l
Tỷ Prothrombin > 50 % 40-50 % < 40 %
Theo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ý nghĩa
tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:
- Child A: 5 hay 6 điểm ( mức độ nhẹ )
- Child B: 7-9 điểm ( mức độ vừa )
- Child C : 10-15 điểm ( mức độ nặng )
1.3. Sinh lý quá trình cầm máu.
1.3.1. Quá trình cầm máu
Cầm máu là một quá trình sinh lý, sinh hóa tổng hợp nhằm chấm dứt
hoặc ngăn cản sự mất máu của cơ thể khi mạch máu bị tổn thương hoặc bị

đứt. Cầm máu được thực hiện nhờ các cơ chế: co mạch, sự hình thành nút tiểu
cầu, đông máu, co cục máu, tan cục máu đông và sự phát triển mô xơ trong
cục máu đông để đóng kín vết thương [4].
Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu.
Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:
- Co mạch
- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc
- Hoạt hoá quá trình đông máu
Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai trò
của thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều
hơn,phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng
12
quá trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa
vững chắc. Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi
fibrin sinh ra trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên
chắc và ổn định hơn. Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu
lưu hành trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương. Giai
đoạn này khi xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất
thường tạo ra hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch.
1.3.1.1. Co mạch
Ngay sau khi mạch bị tổn thương, mạch máu bị co lại do tính đàn hồi
của thành mạch. Co mạch còn được thực hiện nhờ cơ chế thần kinh và thần
kinh-thể dịch. Những kích thích gây đau từ nơi tổn thương, những chất trung
gian hoá học được giải phóng khi đau gây phản xạ co cơ trơn thành mạch.
Đồng thời lúc này tại nơi tổn thương, tiểu cầu bị vỡ ra, giải phóng
thromboxan A2 gây co mạch tại chỗ.
Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết
Thromboxan A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình
thành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu
kính thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua

nơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin
và collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoá
tiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của các
protein kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những
glycoprotein trên bề mặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy ra
thuận lợi. Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu
ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ. Còn nếu ở những
mạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít. Mặt khác các phản xạ thần kinh, chất
13
Angiotensin II ; sẽ mau chóng bị yếu dần, nếu không có những cơ chế khác
nữa thì sẽ không thể nào cầm được máu.
14
Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu.
15
1.3.1.2. Sự hình thành nút tiểu cầu
Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với các
sợi collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,
hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì. Các protein co của tiểu cầu co
rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động. Tiểu cầu trở nên dễ
kết dính và dính vào các sợi collagen. Các tiểu cầu này bài tiết một lượng
lớn ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần,
làm cho chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết
tụ tiểu cầu.
Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầu
tại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạm thời ngừng chảy và
cục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểu cầu để bịt kín vết
thương thành mạch. Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò quan trọng trong
việc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy ra mỗi ngày.
1.3.1.3. Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.
16

Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng và
trong 1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ. Những chất hoạt hoá do thành mạch bị
tổn thương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi động
quá trình đông máu. Nếu vết thương không quá rộng trong vòng 3-6 phút cục
máu đông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông co
lại do tác dụng của tiểu cầu.
1.3.1.4. Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ
Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu đông
bị tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ xâm nhập
vào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng 1-2 tuần.
Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu.
1.3.2. Điều hòa quá trình cầm máu
Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh. Quá trình cầm máu
thông qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con
đường đông máu để tạo ra cục máu đông. Tuy nhiên các hoạt động cầm
máu chỉ được phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại. nếu
không sẽ xảy ra những hậu quả không kém phần nghiêm trọng. Để đảm bảo
được hiện tượng đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu. Quá
trình điều hoà cầm máu nhờ:
-Vai trò của huyết tương
-Vai trò của thành mạch
-Vai trò của các tế bào máu
-Vai trò của quá trình tiêu fibrin
17
1.4. Sinh lý quá trình đông máu.
Người ta đã tìm ra trong máu và trong các mô có chứa khoảng 50 chất có
ảnh hưởng tới quá trình đông máu. Các chất kích thích quá trình gây đông
máu gọi là các chất gây đông máu. Các chất lại ức chế quá trình gây đông
máu gọi là các chất chống đông máu. Máu có đông hay không đông là phụ
thuộc vào sự cân bằng giữa các chất gây đông máu và các chất chống đông

máu. Bình thường máu trong cơ thể không đông là do chất chống đông máu
chiếm ưu thế. Khi máu, mạch máu bị tổn thương, khi máu lấy ra ngoài cơ thể,
các chất gây đông máu được hoạt hoá và trở nên ưu thế, đông máu được thực
hiện.
 Cơ chế đông máu (các giai đoạn của quá trình đông máu).
Đông máu được diễn ra theo một cơ chế rất phức tạp. Đây là một quá
trình hoạt hoá và hoạt động của các enzym với mục đích là tạo ra fibrin.
Thông thường người ta chia quá trình đông máu ra làm ba giai đoạn:
- Giai đoạn hình thành phức hợp prothrombinase.
- Giai đoạn hình thành thrombin.
- Giai đoạn hình thành fibrin.
1.4.1. Sự hình thành phức hợp prothrombinase.
Khởi động cho cơ chế đông máu là sự hình thành phức hợp
prothrombinase. Đây là một cơ chế rất phức tạp (có lẽ là phức tạp nhất ) và
kéo dài nhất của quá trình đông máu. Quá trình được xảy ra khi có chấn
thương thành mạch và mô, khi có chấn thương máu, khi có sự tiếp xúc của
máu với tế bào nội mạc tổn thương hoặc với sợi collagen của mạch máu, với
các mô khác ngoài nội mạc hoặc với bất kỳ vật lạ nào.
Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo hai cơ chế ngoại sinh và
nội sinh. Cơ chế ngoại sinh xuất hiện nếu có chấn thương thành mạch hoặc
các mô kế cận. Cơ chế nội sinh xuất hiện nếu có chấn thương máu hoặc máu
lấy ra ngoài cơ thể từ lòng mạch. Trong cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh
18
có một loạt protein huyết tương (đặc biệt là a
2
-globulin) đóng vai trò rất quan
trọng, đó là các yếu tố gây đông máu của huyết tương. Hầu hết các yếu tố này
là các enzym ở dạng không hoạt động. Khi chuyển thành hoạt động, chúng
gây ra các phản ứng hoá sinh liên tiếp nhau của quá trình đông máu. Các yếu
tố này được ký hiệu bằng chữ số Lamã để phân biệt với các yếu tố của tiểu

cầu được ký hiệu bằng chữ số Ảrập.
- Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo cơ chế ngoại sinh.
Mô bị tổn thương giải phóng yếu tố III, phospholipid từ màng tế bào mô. Yếu
tố X được hoạt hoá (X
a
) nhờ yếu tố III, yếu tố VII
a
(yếu tố VII được hoạt hoá
nhờ yếu tố III), ion Ca
++
và phospholipid. Sự hình thành phức hợp
prothrombinase từ yếu tố X
a
có sự tham gia của yếu tố V
a
(yếu tố V được hoạt
hoá nhờ thrombin), ion Ca
++
và phospholipid. Yếu tố V
a
làm tăng hoạt tính
của yếu tố X
a
. Phospholipid đóng vai trò là chất nền còn ion Ca
++
làm cầu nối
giữa các yếu tố. Thrombin trong trường hợp này có tác dụng điều hoà.
- Sự hình thànhphức hợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh.
Máu bị chấn thương, máu tiếp xúc với collagen hoặc bề mặt vật lạ thì làm
hoạt hoá yếu tố XII và giải phóng phospholipid tiểu cầu. Yếu tố XII

a
chuyển
yếu tố XI thành yếu tố XI
a
(có sự tham gia của yếu tố Fletcher và Fitzgerald).
Yếu tố XI
a
chuyển yếu IX thành yếu tố IX
a
(có sự tham gia của yếu tố tiểu
cầu). Yếu tố X được hoạt hoá có sự tham gia của yếu tố VIII
a
(yếu tố VIII
được hoạt nhờ thrombin), yếu tố IX
a
, ion Ca
++
và phospholipid. Sự hình thành
phức hợp prothrombinase từ yếu tố X
a
có sự tham gia của phospholipid, yếu
tố V
a
(yếu tố V được hoạt hoá nhờ thrombin) và ion Ca
++
. Sự hình thành phức
hợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh chậm hơn rất nhiều (1-6 phút) so với
cơ chế ngoại sinh (15 giây).
Prothrombinase được hình thành từ cơ chế nội sinh hoặc ngoại sinh hoặc
đồng thời cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh. Điều này chứng tỏ hoạt tính

19
của prothrombinase là phụ thuộc vào sự hoạt hoá của các yếu tố tham gia vào
quá trình này [15].
Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu
1.4.2. Sự hình thành thrombin
Prothrombin là a
2
-globulin, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử
68700, nồng độ trong máu bình thường là 15mg/100ml máu. Khi phức hợp
prothrombinase hình thành nó sẽ chuyển prothrombin thành thrombin. Giai
đoạn này cũng cần sự có mặt của ion Ca
++
. Sự hình thành thrombin từ
prothrombin là rất nhanh, được tính bằng vài giây.
1.4.3. Sự hình thành fibrin.
20
Fibrinogen là một protein do gan sản xuất, trọng lượng phân tử 340000,
nồng độ trong máu bình thường là 100-700mg/100ml máu. Bình thường
fibrinogen rất khó vào dịch kẽ. Khi thành mạch tăng tính thấm (mô bị viêm)
thì fibrinogen vào dịch kẽ và bị đông lại do các yếu tố gây đông máu cùng
vào dịch kẽ.
Thrombin sau khi được hình thành đã chuyển fibrinogen thành fibrin đơn
phân. Các fibrin đơn phân tự trùng hợp thành fibrin ở dạng sợi. Một mạng
lưới fibrin đã hình thành và được ổn định nhờ yếu tố XIII. Giai đoạn này cũng
có sự tham gia của ion Ca
++
. Các tế bào máu được giữ lại trên lưới fibrin và
tạo nên cục máu đông. Chính mạng lưới này dính vào vị trí tổn thương của
thành mạch để ngăn cản sự chảy máu.
Bản chất của máu đông là hình thành lưới fibrin từ fibrinogen nhờ

thrombin. Chính vì vậy các nhà ngoại khoa đã sử dụng thrombin (dạng tấm, gạc
hoặc bột ) để cầm máu khi phẫu thuật, đặc biệt là cầm máu các xương xốp.
1.4.4. Điều hoà đông máu trong sinh lý
21
Quá trình đông máu được điều hoà hết sức nghiêm ngặt và chính xác sao
cho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạt động
được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thể
hình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương. Sự điều hoà này rất quan trọng, vì
mỗi 1ml máu có đủ khả năng làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trong
vòng 10 đến 15 giây. Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng
máu chảy, bản thân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá
trình đông máu, bởi sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự
có mặt của hàng loạt các chất ức chế trong huyết tương. Antithrombin, protein
C, protein S và chất ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathway
inhibitor) là những chất ức chế quan trọng nhất. Ngoài ra người ta còn nói đến
vai trò của serpin trong điều hoà đông máu. Một khi thiếu PC và/hoặc PS
dù chỉ là ở mức độ vừa phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu
tố V trở nên đề kháng với tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ
huyết khối tĩnh mạch.
Hiện nay người ta thấy rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản
ứng xảy ra ở mức độ cần thiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợp
bao gồm chất nền, enzym và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipid
được “bung” ra mặt ngoài làm dễ cho các phức hợp thành lập một cách có
hiệu quả hơn. Một khi tất cả các thành phần cần thiết được tập hợp lại, chất
nền trở nên bị hoạt hoá bởi hiện tượng tiêu phibrin giới hạn khi đó tạo 1 phức
hợp bên trong nó là các enzym và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh
ra 1 loạt các phức hợp đại phân tử. Việc hiểu biết thế nào các phức hợp
FVIIIa- FXa và FVa-FXa được thành lập là cơ sở cho sự hiểu biết của chúng
ta về sự tiến triển đông máu sảy ra như thế nào trên in vivo. Đồng thời với
việc sinh Thrombin dẫn đến sự hoạt hoá tiểu cầu và tạo cục máu đông Fibrin,

các con đường phản hồi âm tính và các chất ức chế đặc hiệu tham gia vào vai
22
trò điều hoà và kết thúc quá trình đông máu. Hiểu biết của chúng ta hiện nay
về đông máu dựa trên cơ sở các kiến thức về động học enzym và những minh
hoạ về các tương tác cấu trúc giữa các thành phần.
Hơn ba thập kỷ qua, ngoại trừ hai trường hợp (sự hoạt hoá yếu tố IX bởi
yếu tố XIa và sự cắt fibrinogen bởi thrombin), các bước hoạt hoá xảy ra trên
sự thành lập các phức hợp đại phân tử có liên quan đến ít nhất 3 protein và
một màng phospholipid chứa các nhóm có đỉnh tích điện âm. Nhiều thông tin
về sự thành lập các phức hợp đại phân tử bắt nguồn từ phép ghi tinh thể đồ X
quang và điện tử (X ray and electron crystallography) và cộng hưởng từ hạt
nhân (nuclear magneticresonance). Hình ảnh cấu trúc đã thể hiện rõ qua việc
áp dụng các kỹ thuật lý sinh (biophysical techniques) khác nhau để bổ sung
cho những hiểu biết về động học enzym (enzyme kinetics) [19]. Các nghiên
cứu về cấu trúc vừa được làm sáng tỏ vừa được thông tin bởi các dữ liệu hoá
sinh và đột biến, các thông tin về đột biến được cung cấp từ quá trình sinh
đột biến in vitro và các nghiên cứu di truyền lâm sàng. Quá trình đông máu
tiếp diễn và kết thúc bởi sự tạo nối tiếp các phức hợp đại phân tử: trong phần
này tập trung vào 3 phức hợp yếu tố hoạt hoá chính cóliên quan đến quá trình
sinh thrombin, nhất là về cấu trúc và chức năng của chúng. Đó là các phức
hợp yếu tố mô (TF: tissue factor), yếu tố VII hoạt hoá (FVIIa), phức hợp yếu
tố VIIIa yếu tố IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa, các phức hợp này lần lượt hoạt
hoá các yếu tố IXa và/ hoặc yếu tố Xa, yếu tố Xa và prothrombin.
23
Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu:

( />Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đông máu. Các yếu tố chống
đông có vai trò trong việc ngăn cản sự khởi phát đông máu không thích hợp
cũng như điều hoà giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương. Yếu tố ức chế con
ường yếu tố mô (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) ức chế phức

hợp khởi đầu, antithrombin (AT) ức chế trực tiếp các serinprotease hoạt
24
động, và con đường protein C hoạt hoá ức chế quá trình đông máu bằng cách
bất hoạt các đồng yếu tố V và VIII.
Các phân tử ức chế tác động vào 3 điểm chính của mạng lưới đông máu, đó
là sự ức chế phức hợp khởi phát bởi yếu tố ức chế con đường yếu tố mô
(TFPI: tissue factor pathway inhibitor), sự ức chế các serin protease bởi các
thrombin và sự chuyển đổi của các yếu tố FVIIIa và FVa thành các dạng bất hoạt
do con đường protein C hoạt hoá (APC: activated protein C).
1.5. Rối loạn cầm máu ở bệnh nhân xơ gan
1.5.1. Giảm số lượng tiểu cầu
Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu.
Khi lách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tại
đây cũng tăng lên.
Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại lách nên dẫn đến
thiếu máu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu. Ngoài ra tình trạng tăng áp lực
tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạng nhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơ
gan cũng là một nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu đã được xác định.
Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp các
yếu tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết cho quá trình
trưởng thành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu
cầu giảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trình
nghiên cứu.
1.5.2. Giảm chất lượng tiểu cầu
Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máu
ngoại vi, chất lượng tiểu cầu cũng giảm [10].
Đã có một số công trình nghiên cứu nhận thấy rằng có sự giảm độ tập
trung tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan (Ducan 1997), có thời gian thrombin kéo
dài và ảnh hưởng của huyết tương đối với tiểu cầu.
25