nghiên cứu hiệu quả của phương pháp ttton cho – nhận noãn tại bệnh viện phụ sản trung ương

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế
Trờng đại học y Hà Nội
&
vũ minh ngọc
Nghiên cứu hiệu quả của phơng pháp
thụ tinh trong ống nghiệm cho nhận noãn
tại bệnh viện Phụ sản Trung ơng
luận án tiến sỹ y học
Hà Nội - 2012
Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế
Trờng đại học y Hà Nội
&
vũ minh ngọc
nghiên cứu hiệu quả của phơng pháp
thụ tinh trong ống nghiệm cho nhận noãn
tại bệnh viện Phụ sản Trung ơng
Chuyên ngành : Phụ khoa
Mã số : 62.72.13. 05
luận án tiến sỹ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Viết Tiến
TS. Phạm Thị Hoa Hồng
Hà Nội - 2012
Các chữ viết tắt
AH : Assited hatching (Hỗ trợ phôi thoát màng)
BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối lợng cơ thể)
BT : Buồng trứng
BTĐN : Buồng trứng đa nang
BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ Sản Trung ơng
BVBMVTSS : Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh
CKKN : Chu kỳ kinh nguyệt

CNTC : Chửa ngoài tử cung
CS : Cộng sự
E2 : Estradiol
FSH : Follicle Stimulating Hormone
GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
GnRHa : GnRH agonist (đồng vận)
GnRHant : GnRH antagonist (đối vận)
hCG : human Chorionic Gonadotropin
HA : Huyết áp
HTSS : Hỗ trợ sinh sản
ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection
IU : International unit - Đơn vị quốc tế
IVF : In - Vitro Fertilization
KTBT : Kích thích buồng trứng
LH : Luteinizing Hormone
NMTC : Niêm mạc tử cung
NST : Nhiễm sắc thể
NXB : Nhà xuất bản
PTTK : Phẫu thuật tiểu khung
QKBT : Quá kích buồng trứng
TC : Tử cung
TTTON : Thụ tinh trong ống nghiệm
Đặt vấn đề
Lịch sử loài ngời đợc tiếp nối, xã hội loài ngời đợc tồn tại là nhờ có sự
sinh sản. Những cặp vợ chồng không thể sinh con đợc thờng phải chịu nhiều
áp lực của xã hội cũng nh gia đình, dòng họ nên loài ngời từ những buổi sơ
khai đã quan tâm tìm kiếm phơng pháp hữu hiệu để điều trị vô sinh và có thể
sinh con để "nối dõi tông đờng".
Sự ra đời của Louise Brown - em bé thụ tinh trong ống nghiệm
(TTTON) đầu tiên trên thế giới tại Anh năm 1978 thực sự là một phép nhiệm

mầu kỳ diệu mang lại niềm hạnh phúc lớn lao đợc làm cha, làm mẹ cho các
cặp vợ chồng vô sinh tởng chừng nh hoàn toàn vô vọng.
Cùng với sự phát triển không ngừng của các kỹ thuật TTTON, sự thành
công của TTTON với noãn ngời cho và em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật này
năm 1984 tại Monash, úc là mốc son rực rỡ đánh dấu sự tiến bộ vợt bậc trong
lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, thỏa mãn niềm mong ớc đợc làm mẹ cho hàng triệu
phụ nữ bất hạnh không thể có con bằng chính noãn của mình [11], [127]. Với
tính nhân văn sâu sắc, thể hiện sự tơng thân tơng ái, chia sẻ niềm hạnh phúc đợc
làm mẹ của những ngời phụ nữ trong cộng đồng, kỹ thuật đã ngày càng đợc
phát triển rộng rãi và trở thành một phơng pháp điều trị thờng quy ở các trung
tâm TTTON với tỷ lệ có thai từ 22 - 67% [14], [26], [32], [55], [105].
Tiến kịp với các tiến bộ trong lĩnh vực điều trị vô sinh trên thế giới, Việt
Nam cho đến hiện nay đã có 15 trung tâm TTTON để đáp ứng nhu cầu điều trị
vô sinh cho hàng triệu cặp vợ chồng. Việc áp dụng kỹ thuật TTTON cho nhận
noãn sẽ giải quyết nhu cầu rất lớn từ bệnh nhân và từng bớc theo kịp các tiến bộ
trên thế giới trong lĩnh vực này hiện nay.
Ngày 25/9/1998, Bộ Y tế đã có công văn số 6680/YT BVBMTE cho
phép Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ tiến hành trờng hợp TTTON cho - nhận noãn
đầu tiên. Em bé đầu tiên ở Việt Nam đợc ra đời bằng phơng pháp này tại Bệnh
viện Phụ sản Từ Dũ đầu năm 2000 đã đánh dấu bớc đột phá trong lĩnh vực HTSS
ở Việt Nam [11]. Tiếp theo đó, Bệnh viện Phụ sản Trung ơng - trung tâm
TTTON lớn nhất miền Bắc đã thực hiện thành công TTTON cho - nhận noãn
vào năm 2002 [26]. Tuy nhiên, cho đến nay ở Việt Nam cha có một nghiên
cứu nào đánh giá một cách toàn diện kết quả của phơng pháp này. Để không
ngừng nâng cao chất lợng phục vụ bệnh nhân, để tìm hiểu kết quả và các yếu
1
tố ảnh hởng lên kết quả của phơng pháp TTTON cho nhận noãn từ đó rút ra
kinh nghiệm, nâng tỷ lệ thành công của phơng pháp và mở rộng kỹ thuật này
cho các trung tâm TTTON khác ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài
"Nghiên cứu hiệu quả của phơng pháp TTTON cho nhận noãn tại bệnh

viện Phụ sản Trung ơng với các mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc trng cá nhân của ngời cho và ngời nhận trong các
trờng hợp TTTON cho nhận noãn.
2. Đánh giá kết quả của phơng pháp TTTON cho nhận noãn tại
Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.
3. Phân tích một số yếu tố tiên lợng liên quan đến kết quả của phơng
pháp TTTON cho nhận noãn.
2
Chơng 1
Tổng quan
1.1. Định nghĩa các kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm
- Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF - In vitro fertilization): là chọc hút
một hay nhiều noãn đã trởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng
(đã đợc lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi,
chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi
[5], [27], [127].
- Tiêm tinh trùng vào bào tơng noãn (ICSI - Intracytoplasmic Sperm
Injection): kỹ thuật ICSI đợc tiến hành nh một trờng hợp TTTON thông thờng
nhng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ 01 tinh trùng đợc tiêm trực tiếp vào bào tơng của
noãn dới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [5], [90], [127].
- Thụ tinh trong ống nghiệm cho - nhận noãn (TTTON cho nhận
noãn): là chọc hút noãn đã trởng thành từ buồng trứng của ngời cho, sau đó
cho thụ tinh với tinh trùng (đã đợc lọc rửa) của chồng ngời nhận trong ống
nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng
tử cung của ngời nhận (đã đợc chuẩn bị niêm mạc tử cung) để phôi làm tổ và phát
triển thành thai nhi [13], [127].
Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [22].
1.2. tóm tắt Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm cho nhận
noãn
1.2.1. Sơ lợc tình hình thực hiện TTTON cho nhận noãn

1.2.1.1. Trên thế giới
3
- Các nớc Châu Âu: thực hiện TTTON cho nhận noãn từ cuối thập
niên 80. Đối tợng cho noãn thờng trẻ 35 tuổi, nhận noãn 50 tuổi. Ngời cho
và ngời nhận không cần phải bí mật và có thể biết thông tin về nhau. Có thực
hiện chia noãn giữa những ngời làm IVF. Tỷ lệ có thai của xin noãn dao động
từ 30 - 60%, tuỳ từng trung tâm. Thông thờng ngời xin noãn phải tự chi trả
mọi phí tổn. Riêng ở Pháp thì nhà nớc chi trả cho bệnh nhân, noãn xin phải thụ
tinh với tinh trùng tạo phôi để đông phôi 6 tháng sau đó xét nghiệm lại HIV
âm tính thì phôi đó mới đợc chuyển cho ngời nhận [2], [32], [55].
- Các nớc Châu Mỹ: một số nớc TTTON cho nhận noãn phải đảm bảo
vô danh và ngời cho noãn đợc trả chi phí khoảng 2500 đô la Mỹ. Ngời xin
noãn đợc tìm hiểu một số chi tiết về ngời cho noãn. Ngời cho noãn có tuổi <
35 và ngời nhận có khi đến > 60 tuổi (ở Mỹ trờng hợp có thai xin noãn đến 63
tuổi). Tỷ lệ có thai khoảng 40 - 65% tuỳ từng trung tâm [2], [105], [122].
1.2.1.2. Việt Nam
Thủ tục pháp lý: theo nghị định 12 của chính phủ về sinh con theo ph-
ơng pháp khoa học tháng 2/2003 và Thông t hớng dẫn của Bộ Y tế tháng
6/2003: ngời cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết trên nguyên tắc tự
nguyện cho và nhận noãn [21]. ở Việt Nam trờng hợp TTTON cho nhận
noãn thành công đầu tiên năm 1999 và em bé đầu tiên đã ra đời đầu năm 2000
tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ [11] .
1.2.2. Chỉ định TTTON cho nhận noãn
Phụ nữ có chỉ định xin noãn thuộc 2 nhóm nguyên nhân: do buồng
trứng và không do buồng trứng
1.2.2.1. Nguyên nhân do buồng trứng
a. Suy buồng trứng: đợc xác định buồng trứng không còn chức năng với
triệu chứng vô kinh và xét nghiệm FSH máu > 40 IU/l [16], [31].
- Suy buồng trứng sớm: các triệu chứng trên xuất hiện trớc 40 tuổi [31], [49].
- Suy buồng trứng sau các phẫu thuật trên buồng trứng hoặc ở vùng tiểu

khung [58], [62]. Suy buồng trứng sau điều trị hoá chất, tia xạ [132].
- Mãn kinh sinh lý: là tình trạng thôi hành kinh vĩnh viễn, là một vô kinh
thứ phát bị suy giảm tự nhiên hoạt động của buồng trứng và không hồi phục
[16], [91], [93], [107], [127].
b. Không quan sát đợc buồng trứng trên siêu âm đầu dò âm đạo [58], [62].
c. Dự trữ buồng trứng giảm
4
- Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: xảy ra ở 15 20% các chu
kỳ có kích thích buồng trứng trong TTTON [8], [22], [78].
- Tuổi tiền mãn kinh: là giai đoạn chuyển tiếp từ thời kỳ hoạt động sinh
sản với thời kỳ mãn kinh thật sự kéo dài khoảng 5 năm, có thể bệnh nhân vẫn
còn kinh nhng kinh nguyệt có rối loạn, xét nghiệm nội tiết cho thấy dự trữ
buồng trứng giảm (FSH > 10 IU/l). ở lứa tuổi này muốn có thai biện pháp tối -
u là xin noãn làm TTTON [17], [81], [106], [133].
1.2.2.2. Không do buồng trứng
a. Phụ nữ có bất thờng di truyền: đột biến nhiễm sắc thể (NST),
chuyển đoạn NST, hội chứng Turner(những phụ nữ có tử cung để có thể
mang thai đợc) [13], [38], [127], [129].
b. Thất bại nhiều chu kỳ TTTON: TTTON xin noãn cải thiện cơ hội có
thai cho các chu kỳ TTTON thất bại nhiều lần [13], [45], [81].
1.2.3. Tiêu chuẩn ngời cho noãn
Hầu hết các trung tâm TTTON trên toàn thế giới áp dụng các tiêu chuẩn
sau khi lựa chọn ngời cho noãn:
- Tuổi 18 - 35.
- Phụ nữ có ít nhất một con bình thờng khoẻ mạnh. Con nhỏ nhất lớn hơn
12 tháng. Không đang cho con bú.
- Không mắc bệnh lý nội ngoại khoa, bệnh lây truyền qua đờng tình dục,
bệnh lý di truyền.
- Xét nghiệm nội tiết đánh giá chức năng buồng trứng bình thờng.
- Không có tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng. Không có khối u buồng

trứng [2], [13], [35].
1.2.4. Tiêu chuẩn ngời nhận noãn
- Đa số các trung tâm TTTON trên thế giới quy định tuổi ngời nhận noãn
từ 18 - 50, có một số trung tâm TTTON ở Châu Mỹ vẫn áp dụng TTTON xin
noãn cho một số phụ nữ trên 50 tuổi [93].
- Có 1 trong các chỉ định xin noãn ở trên.
- Buồng tử cung có thể mang thai đợc [2], [13], [35].
1.2.5. Quy trình thực hiện
5
Quy trình TTTON cho - nhận noãn thực hiện chuyển phôi tơi xin noãn
Hình 1.2. Quy trình TTTON cho - nhận noãn [13]
- Thủ tục pháp lý: ngời cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết trên
nguyên tắc tự nguyện và đúng pháp luật.
- Khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm để đảm bảo ngời cho và
nhận noãn đúng tiêu chuẩn.
- Sử dụng nội tiết để điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt của ngời cho và ngời
nhận noãn.
- Kích thích buồng trứng của ngời cho noãn song song với chuẩn bị niêm
mạc tử cung của ngời nhận noãn bằng nội tiết.
- Chọc hút lấy noãn của ngời cho.
- Tinh trùng của chồng ngời nhận đợc lấy vào ngày ngời cho chọc hút noãn.
- Thụ tinh trong ống nghiệm noãn ngời cho với tinh trùng chồng ngời
nhận.
- Chuyển phôi vào buồng tử cung ngời nhận. Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể.
- Thử thai và hỗ trợ nội tiết thai kỳ nếu có thai [2], [13], [35].
1.2.6. Lợi ích của kỹ thuật TTTON cho nhận noãn
- Số lợng noãn có đợc nhiều và chất lợng noãn tốt hơn do noãn đợc lấy từ
ngời trẻ tuổi.
- Khả năng noãn lấy bị bất thờng nhiễm sắc thể thấp hơn do noãn đợc lấy
từ ngời trẻ tuổi, do đó tỷ lệ trẻ sinh ra bị dị tật thấp hơn.

- Số lợng phôi nhiều hơn, chất lợng phôi tốt hơn do số noãn chất lợng tốt
nhiều hơn.
- Có phôi d đợc trữ lạnh để sử dụng sau này làm tăng khả năng có thai
cho một lần xin noãn.
6
Cho
noãn
Vợ -
nhận
noãn
Chồng ng ời
nhận noãn
KTBT + chọc hút noãn
- Chi phí thấp hơn do số thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng của ng-
ời cho noãn ít hơn.
- Tỷ lệ có thai cao hơn, có thể đến 50% hoặc cao hơn [2], [13], [35], [111].
1.3. Quy trình chuẩn bị noãn ở ngời cho noãn
Quy trình chuẩn bị noãn ở ngời cho noãn là quá trình kích thích buồng
trứng để có thể thu đợc nhiều noãn có chất lợng tốt. Để có thuốc và phác đồ
kích thích phù hợp với sinh lý của ngời phụ nữ, các nhà khoa học đã dựa trên
nguyên lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ, sinh lý sự phát triển nang noãn
và noãn của buồng trứng trong chu kỳ kinh nguyệt.
7
1.3.1. Sinh lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ
Sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ là do trục dới đồi tuyến yên
buồng trứng.
1.3.1.1. Vùng dới đồi
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) đợc bài tiết từ các nơron của
vùng dới đồi. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trớc tuyến yên bài
tiết cả FSH và LH. Vắng mặt GnRH hoặc nếu đa GnRH liên tục vào máu đến

tuyến yên thì cả FSH và LH đều không đợc bài tiết [7], [10], [15], [56].
1.3.1.2. Tuyến yên
Thuỳ trớc tuyến yên đợc cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết
nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hớng sinh
dục FSH và LH, trực tiếp điều hoà quá trình bài tiết hormon sinh dục.
- FSH: kích thích các nang noãn phát triển đặc biệt là kích thích tăng sinh
lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang noãn.
- LH
+ Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới chín và gây hiện t-
ợng phóng noãn.
+ Kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể.
+ Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết Estrogen
và Progesteron [7], [10], [15], [56].
1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn bào
Vào tuần thứ 8 của thời kỳ phôi thai, buồng trứng đợc hình thành do quá
trình biệt hoá của tuyến sinh dục trung tính. Các nang noãn nguyên thuỷ đợc
hình thành từ các dây sinh dục vỏ của tuyến sinh dục trung tính. Mỗi nang
noãn nguyên thủy gồm có noãn bào 1 đang ngừng ở cuối giai đoạn tiền kỳ I và
một hàng tế bào nang dẹt vây xung quanh. Buồng trứng có rất nhiều nang
noãn nguyên thuỷ, số lợng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian. ở
tuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang noãn
nguyên thuỷ, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 40.000 nang. Trong suốt thời kỳ
sinh sản (30 năm) chỉ có khoảng 400 500 nang này phát triển tới chín và
phóng noãn hàng tháng. Số còn lại bị thoái hoá [1], [3], [10], [18].
1.3.2.1. Sự hình thành và phát triển của dòng noãn
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trởng thành của noãn.
Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh
của ngời phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:
8
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
- Sự gia tăng số lợng các tế bào mầm bằng gián phân.
- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân.
- Sự trởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn.
Những noãn chứa trong các nang noãn là những tế bào sinh dục gọi là
dòng noãn. Từ đầu dòng đến cuối dòng có: noãn nguyên bào, noãn bào 1, noãn
bào 2 và noãn chín [1], [3].
Hình 1.3. Sơ đồ quá trình tạo noãn [1]
1.3.2.2. Sinh lý sự phát triển nang noãn
9
Hình 1.4. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [10]
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách
có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang
noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vợt trội của một
nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng
noãn (ovulation) [7], [10], [18], [56].
Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy
(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),
nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trớc phóng noãn (Graafian follicle
hay preovulatory follicle) [7], [10], [18], [56].
a. Sự huy động các nang noãn
Có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy đợc huy động vào nhóm
nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai
đoạn trởng thành và phóng noãn. Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn
nguyên thủy đợc huy động phụ thuộc vào hormon ở cuối chu kỳ kinh nguyệt.
Sự thoái hoá của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trớc
khi bắt đầu chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang
noãn. Khi các nang noãn thứ cấp đã đợc huy động, các nang này sẽ phát triển
về kích thớc và chức năng chế tiết hormon. Các tế bào hạt và các tế bào vỏ
nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lợng và có sự tạo khoang chứa dịch

bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dỡng cho sự phát triển
của noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ huyết tơng
vào. Vì vậy, mỗi noãn đợc bao quanh bởi một môi trờng đồng nhất. Song song
với sự phát triển về kích thớc, chức năng chế tiết hormon của các nang noãn
cũng đợc phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi LH tác
10
Các lớp tế bào hạt
Noãn
Các lớp tế bào hạt quanh noãn
Khoang chứa dịch
Màng đáy
Tế bào vỏ trong
Tế bào vỏ ngoài
(Nang
noãn đặc)
(Nang noãn
có hốc)
dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt. LH gắn vào thụ thể
của nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất Androgen (chủ yếu là
Androstenedion và Testosteron) từ Cholesterole. Androgen đợc sản xuất từ tế
bào vỏ đợc hấp thu vào dịch nang và sau đó đợc tế bào hạt chuyển hoá thành
Estradiol (E2) [7], [10], [18], [56].
b. Sự chọn lọc nang noãn
Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noãn đợc tiến hành.
Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ đợc chọn lọc để chuẩn bị cho
sự phóng noãn sau này. Các nang noãn này thờng là các nang đáp ứng tốt với tác
dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt và chế tiết nhiều
Estradiol [7], [10], [18], [56].
c. Sự vợt trội của một nang noãn
Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã đợc chọn lọc sẽ vợt

trội hơn những nang khác đó là do Estradiol tăng sẽ hạn chế giải phóng FSH từ
tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất Estradiol. Bằng cách này, Estradiol đã
tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự phát triển của
các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển với
nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lợng các thụ cảm với FSH [7],
[10], [18], [56].
d. Sự thoái hoá của nang noãn
Trong nang noãn vợt trội, hoạt động chế tiết ra Estradiol tăng rất nhanh,
đồng thời dới tác dụng của FSH, nang noãn vợt trội tiết ra Inhibin. Inhibin ức
chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm
giảm khả năng chế tiết Estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy của
Androgen và thoái hoá của các nang khác [7], [10], [18], [56].
e. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn
Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lợng Estradiol tăng liên tục. Sau
đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lợng Estradiol trong máu
tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến yên
thay đổi thành hồi tác dơng tính Estradiol không còn hạn chế đợc sự giải
phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết LH. Do vậy, xung lợng LH cũng tăng
lên cả về tần số và biên độ, sự giải phóng LH tăng lên dẫn đến hiện tợng phân
bào giảm nhiễm (sự trởng thành noãn). Dới tác dụng của LH, nang noãn càng
chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài.
Sự phóng noãn bắt đầu khoảng 34 - 36 giờ sau mức LH bắt đầu tăng. Sau khi
LH đạt tới mức cao nhất, lợng LH tụt nhanh xuống ngang với mức LH ở thời
điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [7], [10], [18], [56].
11
1.3.3. Kích thích buồng trứng (KTBT) ở ngời cho noãn
1.3.3.1. Mục đích của kích thích buồng trứng
Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong chu
kỳ điều trị TTTON cho nhận noãn, số noãn và số phôi thu đợc sẽ nhiều
hơn. Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi và có cơ hội

để chọn lựa đợc nhiều phôi chất lợng tốt, có khả năng làm tổ cao. Hơn nữa,
số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau
này, góp phần gia tăng khả năng có thai cho ngời nhận noãn với một lần xin
noãn [10], [23], [25], [44], [127].
1.3.3.2. Nguyên lý của sự KTBT
- Gia tăng số lợng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trởng thành.
- Vợt qua giai đoạn chọn lọc và vợt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát
triển đến giai đoạn trởng thành [10], [25], [44], [127].
12
1.3.3.3. Các thuốc đợc sử dụng trong các phác đồ KTBT của chu kỳ cho noãn.
a. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa)
Hình 1.5. Cấu trúc GnRHa [56]
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid
gồm 10 acid amin, tơng tự nh GnRH trong cơ thể ngời. Tuy nhiên, ngời ta thay
thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời
gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể. GnRHa khi
tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH trong một thời
gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm dần các chức năng
và số lợng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp
ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợp
với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độ
cao đến sự phát triển các nang noãn [27], [50], [56], [126].
GnRHa thờng đợc đóng dới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóng
thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lợng sử dụng tùy thuộc vào hoạt tính
sinh học của từng loại [27], [50], [56], [126].
Có ba cách sử dụng GnRHa: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy
nhất). Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG. Sử dụng chế
phẩm dới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho ngời bệnh nhng ít đợc a
chuộng vì liều thuốc đa vào không ổn định. Các chế phẩm GnRHa hiện có:

Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6 ml, Diphereline 0,1
mg [4], [27], [56], [126].
* Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhợc, khô âm đạo, nguy cơ
loãng xơng khi dùng kéo dài [4].
b. Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHant)
13
Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tơng tự với GnRH, nhng nhiều
vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các chất đối vận GnRH không làm tăng tiết
FSH và LH, ngợc lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ức chế tức thì
hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong vòng 6 8 giờ sau tiêm
thuốc. Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị
ức chế lập tức. Điều này giúp ta kiểm soát đợc LH cơ thể khi KTBT. Khi phối
hợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận GnRH chỉ cần đợc tiêm
quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh [29], [50], [56], [125].
GnRH antagonist đợc sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng trứng
hiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix (Cetrotide
của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba đợc đa vào sử dụng trong khoảng
vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp. Liều sử dụng hiện nay
thờng là 0,25 mg mỗi ngày tiêm dới da [4], [29], [56], [125].
c. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)
Hình 1.6. Cấu trúc 3 chiều và cấu trúc hoá học của FSH [56]
Nớc tiểu ngời thờng chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đợc hoàn
toàn trong quá trình chiết xuất. Ngời ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong nớc
tiểu ngời trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins. Đồng
thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngày
càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết đợc tổng hợp bằng công nghệ
tái tổ hợp đã đợc giới thiệu và đa vào sử dụng KTBT [4], [29], [56], [87].
FSHr đợc sản xuất dới dạng ống, dùng tiêm dới da, với liều lợng rất đa
dạng từ 50 IU (đơn vị quốc tế) đến 600 IU dới các tên biệt dợc: Puregon (của
Organon), Gonal - F (của Serono). Ngoài ra, gần đây còn có dạng đóng ống

lớn đến 1200 IU [4], [29], [56].
14
Sử dụng FSH tái tổ hợp có tác dụng: kích thích phát triển các nang noãn,
tránh đợc LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh đợc hiện tợng
hoàng thể hóa sớm, cải thiện đợc chất lợng noãn [4], [29], [56].
Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi, chức năng của BT và
cân nặng của bệnh nhân [4], [29], [56].
* Chống chỉ định:
- U buồng trứng, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dới đồi.
- Phụ nữ có thai, cho con bú.
- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
- Dị ứng thành phần của thuốc.
- Suy buồng trứng nguyên phát.
- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thờng không phải do buồng
trứng đa nang.
- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [4].
* Tác dụng không mong muốn:
- Hội chứng quá kích buồng trứng.
- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sng, ngứa [4].
d. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
Hình 1.7. Cấu trúc hoá học và cấu trúc 3 chiều của hCG [56]
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa
chuỗi hoàn toàn tơng tự nh LH, nên có thể gây đáp ứng tơng tự LH lên nang
noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và
thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thờng đợc sử dụng thay thế LH để kích
15
thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn. HCG thờng đợc cho vào thời
điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thờng
5.000 hoặc 10.000 IU. Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của Organon),
Profasi (của Serono) [4], [29], [56], [87].

* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.
* Thận trọng: Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu. Đa
phóng noãn. Hội chứng quá kích buồng trứng [4].
* Tác dụng không mong muốn: Giữ nớc và muối. Nổi sẩn ngoài da [4].
1.3.3.4. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong chu kỳ cho noãn.
Có rất nhiều phác đồ KTBT trong hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, trong chu
kỳ cho noãn chủ yếu dùng 3 phác đồ sau để KTBT tuỳ thuộc từng đối tợng cho
noãn để thu đợc đủ số noãn chất lợng tốt dùng cho ngời xin noãn mà giảm tối
đa tác dụng phụ đối với ngời cho noãn.
16
a. Phác đồ dài
GnRHa đợc sử dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trớc. Phác
đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa [50].
u:
+ Phác đồ dài đã hạn chế gần nh hoàn toàn hiện tợng phóng noãn hoàng
thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngng do phóng noãn sớm,
tăng số noãn thu đợc trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trởng thành cao. Điều này
giúp làm tăng số phôi có đợc trong một lần KTBT [9], [22], [24], [29].
+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chơng trình và sắp xếp bệnh nhân.
Nh ợc:
+ Do ức chế gần nh hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lợng FSH ngoại
sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [9], [22], [24], [29].
+ Thời gian dùng thuốc dài trung bình khoảng 23 ngày, số mũi tiêm trung
bình khoảng 34 mũi [22].
Chỉ định: trẻ tuổi, chức năng buồng trứng tốt, BTĐN [22], [25].
Hình 1.8. Sơ đồ phác đồ dài [22]
Cách dùng thuốc
+ Bắt đầu từ ngày 21 (hoặc ngày 1) chu kỳ dùng GnRHa để ức chế tuyến
yên, thời gian thờng 12 14 ngày.
+ Từ ngày 12 dùng thuốc, xét nghiệm E2 và LH, khi E2 < 50 pg/ml và

LH < 5 IU/l chuyển thuốc KTBT: GnRHa giảm liều đi còn 1/2 kết hợp cho
FSH để KTBT. Liều FSH phụ thuộc vào tuổi, xét nghiệm nội tiết (XNNT),
nang cơ sở buồng trứng (BT), tiền sử KTBT. Thông thờng liều khởi đầu của
phác đồ dài là 150 IU/ngày [22], [25], [29], [127].
b. Phác đồ ngắn
GnRHa đợc cho từ đầu chu kỳ kinh nguyệt kết hợp với FSH.
17
N1/N21 chu kỳ
kinh nguyệt
hCG
LH < 5 IU/l
E2 < 50 pg/ml
GnRHa
FSH
1 tháng
Ưu: ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng ít hơn
phác đồ dài.
Nh ợc: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn sớm
và hoàng thể hoá cao hơn phác đồ dài, thu đợc ít noãn hơn.
Chỉ định: lớn tuổi, chức năng buồng trứng không đợc tốt.
Cách dùng thuốc: bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa. Từ ngày 3
chu kỳ liều GnRHa giảm đi 1/2 kết hợp FSH. Liều FSH ban đầu đợc cho dựa
vào tuổi, XNNT, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng với KTBT của BT
Thông thờng liều khởi đầu của phác đồ ngắn là từ 150 200 IU/ngày [9],
[24], [25], [29], [127].
Hình 1.9. Sơ đồ phác đồ ngắn
c. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận (antagonist)
KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 - 3 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt
đầu quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh.
Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng ít hơn, số noãn thu đợc, tỷ lệ

noãn thụ tinh và số phôi tơng đơng phác đồ dài. Kiểm soát đợc đỉnh LH do
vậy tỷ lệ quá kích BT (QKBT) thấp hơn so với phác đồ dài [42], [59], [63].
Nh ợc: tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng, thai tiến triển giảm nhẹ so với phác đồ
dài trong các chu kỳ IVF [42], [59], [63].
Chỉ định: khá rộng rãi. Vì vậy phác đồ sử dụng antagonist hiện nay đợc
dùng khá nhiều trong chu kỳ cho noãn.
Cách dùng thuốc:
18
GnRHa
FSH
N2CK
N6- SÂ, XN hCG
8 - 10 ngày
Chọc hút
noãn
Chuyển
phôi
+ Bắt đầu từ ngày 2 hoặc ngày 3 chu kỳ dùng FSH. Liều FSH ban đầu đ-
ợc cho dựa vào tuổi, xét nghiệm nội tiết, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng
với KTBT của BT
+ GnRH antagonist đợc cho từ ngày 5 - 6 dùng FSH hoặc khi có ít nhất 1
nang kích thớc 14 mm. Liều GnRHant thông thờng 0,25 mg/ngày [25], [29],
[125], [127].
+ Khi có ít nhất 1 nang kích thớc 18 mm hoặc 2 nang kích thớc từ 17
mm thì tiêm hCG để trởng thành noãn. Liều hCG thờng 5.000 10.000IU.
Trong một số trờng hợp nguy cơ QKBT có thể thay thế hCG bằng GnRH
agonist để trởng thành noãn, liều thông thờng 0,2 mg tiêm cách GnRH
antagonist tối thiểu 12 giờ [41], [42], [59], [63], [67].
19
Hình 1.10. Sơ đồ phác đồ sử dụng GnRH antagonist.

1.3.4. Theo dõi sự phát triển nang noãn chu kỳ KTBT
Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp
ứng của buồng trứng với các thuốc KTBT, phát hiện sớm nguy cơ QKBT và
quyết định tiến hành các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) đúng thời điểm. Theo
dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát triển
nang noãn một cách toàn diện hơn [6], [10], [20].
20
FSH
N2
Nang 14mm
hCG (GnRHa)
3 - 5ngày
8 - 10 ngày
Chọc hútt
noãn
Chuyển
phôi
1 2 3 4 5
FSH
GnRHanta
GnRHanta
N2 N5 - N6 FSH hCG (GnRHa)
3 - 5ngày
8 - 10 ngày
Chọc hútt
noãn
Chuyển
phôi
1.3.4.1. Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT
Số lợng nang noãn phát triển cũng nh tốc độ gia tăng kích thớc của nang

noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích đợc sử dụng.
Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau: kích
thớc nang noãn (17 - 24 mm), hình ảnh gò mầm Trong quá trình siêu âm
theo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể nhầm với nang
noãn buồng trứng: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu, các quai ruột hay ứ
dịch vòi tử cung [6]. Nang noãn đợc đo một đờng kính từ bờ trong bên này đến
bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn. Đo cả 2 đờng kính lớn nhất
rồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [10].
Hình 1.11. Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm của phác đồ dài
vào ngày tiêm hCG [22]
1.3.4.2. Theo dõi sự phát triển nang noãn qua định lợng nội tiết
a. Định l ợng Estradiol (E2)
Thờng đợc sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do có
sự tơng quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn trong
các chu kỳ tự nhiên. Tuy nhiên, sự tơng quan này ít hơn ở những chu kỳ có
KTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lợng E2 của nhiều nang đang
phát triển không phụ thuộc kích thớc của nang, do đó, nồng độ E2 chỉ phản
ánh một cách tơng đối chất lợng nang noãn. Thông thờng nồng độ E2 tăng gấp
rỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hôm trớc, dự báo nang noãn phát triển tốt.
Nếu nồng độ E2 ít tăng, có thể là chất lợng nang noãn kém, nang cơ năng hay có
thể xảy ra hiện tợng hoàng thể hoá sớm. Khi nồng độ E2 trung bình 150 200
pg/ml/nang chứng tỏ nang noãn đã trởng thành [10], [20].
b. Định l ợng LH, Progesteron
21
Giúp phát hiện đỉnh LH sớm, hiện tợng hoàng thể hoá sớm của nang
noãn làm giảm chất lợng nang noãn. Hiện tợng hoàng thể hoá đợc xác định
khi xét nghiệm thấy Progesteron > 1 ng/ml [10], [128].
1.3.5. Một số yếu tố ảnh hởng đến kết quả của KTBT
Kết quả mong muốn cuối cùng của KTBT là thu đợc nhiều noãn chất l-
ợng tốt. Điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:

1.3.5.1. Tuổi
Tuổi là một trong những yếu tố đầu tiên và rất quan trọng để đánh giá
và tiên lợng đáp ứng của buồng trứng. Tuổi càng cao thì dự trữ của buồng
trứng càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm, liều FSH tăng, số
nang noãn và số noãn thu đợc giảm [96], [97]. Trong TTTON cho noãn, để thu
đợc nhiều noãn có chất lợng tốt mà giá thành lại rẻ thì tiêu chuẩn đợc lựa chọn
đầu tiên của ngời cho noãn là tuổi 35.
1.3.5.2. Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI)
BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồng
trứng khi KTBT, đợc tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều caox
chiều cao (m
2
). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều
FSH, tăng số ngày KTBT, thu đợc ít nang noãn lớn và trung bình và là thông số
có giá trị để dự báo số nang 14 mm ngày tiêm hCG [9], [24], [72], [103].
1.3.5.3. Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung
Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểu
khung có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên BT làm mất
phần tổ chức lành của BT do đó làm dự trữ của BT bị giảm chức năng, đáp ứng
kém với KTBT do vậy sẽ thu đợc ít noãn [58], [62]. Tiền sử PTTK đặc biệt là
phẫu thuật ở BT là yếu tố ảnh hởng đến kết quả KTBT, đây cũng là một tiêu
chuẩn loại trừ đối với ngời cho noãn.
1.3.5.4. Các thăm dò về dự trữ buồng trứng
Các thăm dò về dự trữ buồng trứng bao gồm: xét nghiệm nội tiết ngày
thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt (FSH, LH, E2, Inhibin B), xét nghiệm AMH
(Anti Mullerian Hormone), đếm số nang thứ cấp 2 buồng trứng ngày 3 chu kỳ,
đo thể tích buồng trứng, đo lu lợng máu đến buồng trứng là các thăm dò có
thể đánh giá đợc dự trữ của buồng trứng từ đó có khả năng dự đoán đợc đáp
ứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt đợc kết quả khi KTBT. Tuy nhiên
ở Việt Nam dự trữ buồng trứng chủ yếu dựa vào xét nghiệm FSH cơ bản và

22