khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN THỊ VÂN ANH
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ
NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN
ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2012
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN THỊ VÂN ANH
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ
NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN
ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT
CHUYÊN NGÀNH: SINH LÝ BỆNH
MÃ SỐ: 62.72.04.10
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN VĂN NGUYÊN
2. TS. NGUYỄN VIẾT TRUNG
HÀ NỘI – 2012
2
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này, tôi luôn
nhận được sự quan tâm, hỗ trợ và giúp đỡ tận tình của các Thầy, Cô giáo, các cá nhân và
các đơn vị cả về vật chất, tinh thần.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc,
Phòng Sau đại học, Bộ môn Sinh lý bệnh, Bộ môn Miễn dịch, các Labo - Học viện Quân Y

đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Huyết
học, Khoa Hóa sinh, Khoa Sản I, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Phụ sản Trung
ương; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Hóa sinh -Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Văn Nguyên - Nguyên Phó
Giám đốc Học viện Quân Y; TS. Nguyễn Viết Trung - Trưởng khoa Phụ sản, Viện Quân
Y 103, Học viện Quân Y. Những người Thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn, truyền đạt
kinh nghiệm, cung cấp tài liệu và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn
thành bản luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ chuyên ngành
Sinh lý bệnh, Miễn dịch, Huyết học, Sản phụ khoa và các chuyên ngành có liên quan đã
quan tâm giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận án.
Để hoàn thành luận án tôi còn nhận được sự quan tâm của Đảng ủy, Ban Giám hiệu,
Phòng Quản lý khoa học, Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch Trường Đại học Y Thái Bình,
Khoa Huyết học - Bệnh viện Đại học Y Thái Bình và 1120 thai phụ được điều trị tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành nhiệm vụ học
tập của mình.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Cha, Mẹ, Chồng, Con, những người thân trong gia
đình, bạn bè đồng nghiệp luôn giành cho tôi sự động viên giúp đỡ, chia sẻ cùng tôi những
thuận lợi, khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Một lần nữa tôi xin chân
thành cảm ơn !
Tác giả luận án
Trần Thị Vân Anh
3
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu được tiến hành nghiêm túc. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
một công trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2012
Tác giả luận án
Trần Thị Vân Anh


4
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BC Bạch cầu
BFU- E Burst Forming Unit Erythrocyte - Tế bào định hướng dòng hồng cầu
CFU-Ba Colony Forming Unit Basophin - Tế bào định hướng dòng bạch cầu
hạt ưa base
CFU- E Colony Forming Unit Erythrocyte - Đơn vị tạo cụm hồng cầu
CFU-Eo Colony Forming Unit Eosinophin - Tế bào định hướng dòng bạch
cầu hạt ưa acid.
CFU-GEMM Colony Forming Unit Granulocyte - Erythroid - Monocyte -
Megakaryocyte - Tế bào gốc định hướng dòng tuỷ
CFU-G Colony Forming Unit Granulocyte - Tế bào định hướng dòng bạch
cầu hạt trung tính
CFU-L Colony Forming Unit Lymphoid - Tế bào định hướng dòng lympho
CFU-M Colony Forming Unit Monocyte - Tế bào định hướng dòng mono
CFU-Meg Colony Forming Unit Megakaryocyte - Tế bào định hướng dòng tiểu
cầu
CFU- Colony Forming Unit - Đơn vị tạo cụm
EBV Epstein Barr Virus
EPO Erythropoietin
G-CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích tạo dòng
bạch cầu hạt
GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích
thích tạo dòng bạch cầu hạt đại thực bào

HC Hồng cầu
HCL Hồng cầu lưới
HCT Hematocrite
HGB Hemoglobin
HAĐM Huyết áp động mạch
HAĐMTB Huyết áp động mạch trung bình
5
HELLP Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelets count
IL-4 Interleukin 4
IL-6 Interleukin 6
IL-10 Interleukin 10
KTM Không thiếu máu
LPS Lipopolysacharid
MCH Mean Copuscular Hemoglobin - Lượng hemoglobin trung bình hồng
cầu
MCHC Mean Copuscular Hemoglobin Concentration - Nồng độ hemoglobin
trung bình hồng cầu
MCV Mean Copuscular Volum - Thể tích trung bình hồng cầu
PG Prostaglandin
PGI2 Prostacyclin
PNCT Phụ nữ có thai
PMA Phorbol Myristate Acetat
TC Tiểu cầu
TGF-β Tranforming Growth Factor Beta - Yếu tố tăng trưởng β
TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha - Yếu tố hoại tử khối u α
TXA2 Thromboxan A2
TMTĐ Thiếu máu tương đối
TMTS Thiếu máu thực sự
TSG Tiền sản giật
6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sức khoẻ của phụ nữ nói chung và phụ nữ có thai nói riêng luôn là vấn
đề được cả xã hội quan tâm. Sức khoẻ của người mẹ lúc mang thai có ảnh
hưởng lớn đến sức khoẻ của thai nhi. Đặc biệt ở 3 tháng cuối thai kỳ, nhiều
phụ nữ có thai xuất hiện thiếu máu và tiền sản giật.
Thiếu máu là một hội chứng bệnh lý tương đối phổ biến ở phụ nữ có
thai, đặc biệt ở các nước đang phát triển [33], [56], [72]. Tỷ lệ thiếu máu ở
các nước đang phát triển là 50 - 70%, các nước phát triển là 5 - 20% [138],
[151]. Tại Việt Nam (1996) nghiên cứu ở 53 tỉnh, thành cho thấy có 52,3%
phụ nữ có thai bị thiếu máu [42], [55]. Thiếu máu ở phụ nữ mang thai có thể
do nhiều nguyên nhân trong đó thiếu các yếu tố tạo máu là nguyên nhân
quan trọng và hay gặp [8], [17], [33], [50], [104]. Một số nguyên nhân khác
gây thiếu máu ở phụ nữ có thai cũng được quan tâm trong thời gian gần đây:
nhiễm độc nội sinh gây ức chế tuỷ xương và đặc biệt là thay đổi các yếu tố
miễn dịch. Khi mang thai, người phụ nữ có sự thay đổi ở hệ miễn dịch để
đảm bảo cho sự tồn tại và phát triển của thai [129], [133] như thay đổi một
số cytokin liên quan đến tạo máu [38], [132]. Thiếu máu làm cho người mẹ
dễ bị tai biến trong quá trình mang thai và trong khi đẻ đồng thời có thể làm
thai nhi kém phát triển, giảm cân nặng, ảnh hưởng đến sự phát triển thể lực và
trí lực của trẻ sơ sinh [4], [17], [102].
Trong quá trình mang thai, ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với hiện tượng
thiếu máu phổ biến người mẹ còn có thể bị tiền sản giật. Tỷ lệ tiền sản giật
thay đổi theo từng khu vực trên thế giới: tại Hoa Kỳ là 5 - 6% [136], tại Pháp
là 5% [156], tại Việt Nam từ 3 - 10% [7], [12]. Nguyên nhân gây bệnh và cơ
chế bệnh sinh của tiền sản giật hiện nay chưa được chứng minh và hiểu biết
đầy đủ nhưng giả thuyết về miễn dịch với sự xuất hiện của các globulin miễn
7
dịch, các cytokin, chất độc thai nghén cũng được đề cập. Tiền sản giật gây
ra nhiều biến chứng nặng nề cho mẹ và con, thậm chí có thể gây tử vong [47].
Khi phụ nữ có thai thiếu máu nếu bị tiền sản giật sẽ làm gia tăng các

biến chứng nguy hiểm đối với cả người mẹ và thai nhi.
Ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với thiếu máu tăng dần thì tiền sản giật
cũng thường xuất hiện. Vậy giữa thiếu máu và tiền sản giật ở phụ nữ có thai
có mối liên quan nào không? Trên thế giới đã có những nghiên cứu nhận thấy
một số cytokin tạo máu có vai trò trong quá trình phát sinh và biểu hiện mức
độ tiền sản giật [105], [113], [117], [148] nhưng ở Việt Nam chưa thấy có
nghiên cứu về mối liên quan giữa các cytokin trong thiếu máu và tiền sản giật
ở phụ nữ có thai. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tình trạng
thiếu máu và nồng độ một số Cytokin liên quan đến tạo máu ở phụ nữ có
thai bình thường và tiền sản giật” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật
và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ.
2. Xác định nồng độ một số cytokin tạo máu và mối liên quan với mức
độ thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị
tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ.
8
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. QUÁ TRÌNH TẠO MÁU VÀ VAI TRÒ CỦA CYTOKIN TRONG
TẠO MÁU
1.1.1. Các thế hệ tế bào gốc tạo máu
Tế bào gốc tạo máu được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluri hoặc
totipotential stem cells). Dựa trên quá trình sinh sản và biệt hoá, tế bào gốc
tạo máu có thể chia ra các nhóm sau đây [35], [39], [53]:
1.1.1.1. Nhóm tế bào gốc tạo máu vạn năng (pluri hoặc totipotential
hemopoietic stem cells)
Là tế bào được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem
cells), được ký hiệu là CFU-S (colony forming unit-spleen). Chúng có số
lượng rất nhỏ, khoảng 0,01% tổng số tế bào có nhân của tuỷ xương bình
thường và khoảng 0,001% ở ngoại vi. Tế bào này có khả năng sinh sản lớn,

một tế bào gốc tạo máu vạn năng có thể tạo được 10
6
tế bào tạo máu đầu dòng
và tế bào đầu dòng trong một ngày có thể sản xuất được 10
12
tế bào hậu duệ.
1.1.1.2. Tế bào gốc tạo máu đa năng (multipotential progenitor cells)
Còn gọi là tế bào định hướng và được chia thành hai nhóm: định hướng
dòng tuỷ CFU-GEMM (myloid progenitor cells) hoặc định hướng lympho CFU-
L (lymphoid progenitor cells). Các tế bào tiền thân này không có khả năng tái
sinh ra chính mình, mà chỉ có khả năng sinh ra các tế bào gốc đầu dòng.
1.1.1.3. Tế bào gốc đơn năng (mono hoặc unipotential progenitor cells)
Tế bào này chỉ sinh ra một dòng tế bào, cho nên còn gọi là tế bào gốc đầu
dòng (precusor cells). Có các loại tế bào gốc đầu dòng sau đây: dòng hồng cầu BFU-
E (burst forming unit erythrocyte) và CFU-E (colony forming unit erythrocyte), dòng
mẫu tiểu cầu CFU-Meg (colony forming unit megakaryocyte), dòng bạch cầu hạt
9
CFU-G (colony forming unit granulocyte), dòng đơn nhân CFU-M (colony
forming unit monocyte), dòng bạch cầu ái toan CFU-Eo (colony forming unit
eosin), dòng bạch cầu ái kiềm CFU-Ba (colony forming unit basophin). Các tế
bào đầu dòng chỉ sinh ra các tế bào con, các tế bào con biệt hoá thành tế bào
chín có chức năng cụ thể. Sau đó chúng bị tiêu huỷ theo một con đường đã
định (apoptosis).
Hình 1.1. Quá trình phát triển tế bào gốc tạo máu
(Nguồn: Theo Đỗ Trung Phấn [37])
1.1.2. Quá trình tạo hồng cầu và các giai đoạn phát triển
Tế bào gốc đầu tiên của dòng hồng cầu là BFU-E, BFU-E phân bào liên
tiếp tạo ra CFU-E. Sau đó các tế bào dòng hồng cầu trải qua các giai đoạn sau
đây [37], [53].
10

Hình 1.2. Các giai đoạn của quá trình sinh hồng cầu
(Nguồn: Theo Nguyễn Ngọc Lanh, Đỗ Trung Phấn [28], [37])
1.1.3. Các nguyên liệu cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu
Để tạo hồng cầu (HC) cơ thể có 2 quá trình song song: sự tạo thành tế
bào HC và sự tổng hợp HGB. Đây là một quá trình rất phức tạp đòi hỏi nhiều
nguyên liệu như: protein, cholin, thymidin, thiamin, pyridoxin, acid folic,
vitamin B
12
, Fe
++
, một số enzyme và chất xúc tác khác, trong đó vai trò quan
trọng là của Fe
++
, acid folic, vitamin B
12
và protein… [35], [53], [64], [123].
1.1.4. Vai trò của cytokin trong điều hòa sản xuất hồng cầu
Số lượng HC ở máu ngoại vi được điều hoà hằng định nhờ sự cân bằng
giữa quá trình sinh và huỷ HC nhằm cung cấp đủ oxy cho tế bào hoạt động.
Quá trình này chịu ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa thể dịch chủ yếu là
cytokin. Cytokin là các peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử thấp
khoảng 6.000 - 80.000 dalton. Cytokin có hoạt tính rất cao, có thể ở dạng hoà
tan hoặc gắn lên màng tế bào, hoạt động nhờ liên kết với các thụ thể đặc hiệu
có trên bề mặt các tế bào nhiều loại thuộc hệ miễn dịch hay tế bào khác.
11
Chúng tác dụng chủ yếu lên sự tăng trưởng, biệt hoá, di động và chức năng
của các tế bào đích [122], [135]. Hiệu quả sinh học của 1 nhóm cytokin có thể
hiệp đồng, độc lập với nhau do nồng độ, trình tự của từng cytokin và trạng
thái của tế bào đích. Trong tạo máu các cytokin có tác dụng kích thích hoặc
ức chế quá trình tăng sinh và biệt hóa các tế bào gốc sau khi gắn vào các thụ

thể trên tế bào [37], [38], [39]. Một số cytokin có tác dụng trực tiếp lên quá
trình tạo máu như GM-CSF, IL-3, EPO một số cytokin lại có tác dụng gián
tiếp dương tính hoặc âm tính lên hệ tạo máu [53], [54], [154].
Hình 1.3. Vị trí tác động của cytokin trong tạo hồng cầu
(Nguồn: Theo Bagby G.C và Segal G.M 1995 [63])
1.1.4.1. Erythropoietin
Erythropoietin (EPO) là một glycoprotein có trọng lượng phân tử
30400 dalton có nhiệm vụ điều hoà sản xuất HC. Trong điều kiện sinh lý bình
thường, EPO có ở trong máu và nước tiểu. Ở người, 90% EPO được tạo nên ở
12
trong mô ống của thận, 10% trong gan và trong bào thai. EPO được tạo ra ở tế
bào cận mạch dưới dạng tiền chất erythrogentin hay gọi là yếu tố tạo HC của
thận. Yếu tố này tác động lên 1 globulin gan sản xuất ra để thành EPO [38],
[39], [52], [86]. EPO liên kết với thụ thể ngoài mặt của tế bào tiền thân dòng
HC. Khi thiếu máu, thiếu oxy hoặc rối loạn tuần hoàn thận nồng độ EPO tăng
cao trong máu [145].
EPO tác động chủ yếu lên sự biệt hoá của các nguyên HC, chủ yếu là
lên các tế bào CFU-E. Cơ chế tác dụng của EPO chưa rõ ràng. Người ta thấy
EPO làm tăng tỷ lệ của HGB, tác động lên các tế bào BFU-E hay CFU-E.
Người ta cũng thấy dưới tác dụng của EPO, glucose tăng tính thấm vào tế
bào, sao chép các gen của globine và gia tăng các thụ thể của transferin. EPO
giúp HC không bị tự huỷ (apoptosis) và kéo dài đời sống. EPO tác động hỗ
trợ cùng với nhiều yếu tố tăng trưởng (SCF, GM-CSF, IL-3, và IGF1) tạo nên
mô HC trưởng thành. Tác dụng khác của EPO tuỳ thuộc vào hematocrit, vào
huyết áp cao do co mô mạch, kích thích tạo mạch, kích thích tăng trưởng nội
mô và mô trơn mạch. EPO ảnh hưởng đến sự biệt hoá tế bào tuỷ xương tạo
HC, làm tăng khả năng phân chia HC và tăng tổng hợp HGB [38], [39], [52],
[86], [92].
Khi có thai lượng EPO huyết thanh thường tăng hơn khi không có thai.
Ở phụ nữ có thai (PNCT) bị thiếu máu, EPO huyết thanh thường tăng hơn

PNCT không bị thiếu máu. Khi nồng độ EPO huyết thanh giảm sẽ làm cho số
lượng HC lưới giảm [89].
1.1.4.2. Granulocyte macrophage colony stimulating factor
Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) là
glycoprotein có trọng lượng phân tử 14 kdalton gồm 127 acid amin. GM-CSF
được sản xuất bởi tế bào lympho T, đại thực bào, nguyên bào xơ và các tế bào
nội mạc [38], [54]. GM-CSF ảnh hưởng đến sự tăng trưởng tế bào gốc đa
năng của tuỷ xương cũng như hàng loạt các tế bào máu khác, nó kích thích
13
tạo dòng HC đồng thời đẩy tế bào gốc đang ở pha nghỉ sang giai đoạn phân
chia và kéo dài thời gian giai đoạn S (pha tổng hợp ADN). Ở nồng độ GM-
CSF trung bình với sự có mặt của EPO sẽ tạo ra dòng HC qua BFU-E, tế bào
nhân khổng lồ qua CFU-Meg và dòng hỗn hợp qua CFU-GEMM. Nếu GM-
CSF kết hợp với IL-3 thì cũng kích thích các dòng tế bào tiền thân để tạo ra
dòng non (qua FU-blast) và các tế bào có tiềm năng tăng sinh lớn. Khi GM-
CSF và IL-3 bị ức chế mạnh sẽ gây thiếu máu [38], [54].
Ảnh hưởng của GM-CSF trên sự tạo máu in vivo: Sử dụng GM-CSF tái
tổ hợp sau 7-28 ngày làm tăng lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, chủ yếu là
bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ưa acid, một số bạch cầu đơn nhân, lympho
bào và tế bào lưới. Sự tăng các bạch cầu lympho T cũng xuất hiện 24-72 giờ
sau truyền cytokin này. Sự tăng số lượng bạch cầu tỷ lệ thuận với liều sử dụng
của thuốc. Đồng thời cũng có sự tăng tạo các tế bào của tuỷ xương sau 7 ngày
sử dụng GM-CSF [38], [39].
Sử dụng GM-CSF điều trị hiệu quả bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm
sinh và mắc phải, có tác dụng làm tăng số lượng bạch cầu đặc biệt là bạch cầu
ưa acid và bạch cầu đơn nhân to, đồng thời cũng làm tăng các tế bào này
trong tuỷ xương. Tác dụng này của GM-CSF sẽ tốt hơn nếu dùng phối hợp
với G-CSF [38], [39].
GM-CSF có ích trong điều trị bệnh suy tuỷ thiếu máu [38], [54], nhất là
khi bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn và kháng thuốc kháng sinh. Khi sử dụng

GM-CSF điều trị cho các bệnh nhân này thấy có sự tăng cao của bạch cầu
trung tính, tăng lượng HC lưới và tiểu cầu, tác dụng này sẽ rõ rệt hơn khi điều
trị kết hợp với IL-3 [38], [39]. Ngoài ra, GM-CSF còn có tác dụng làm tăng
số lượng các tế bào non trong tuỷ xương và máu.
1.1.4.3. Interleukin 4
Là glycoprotein, interleukin 4 (IL-4) chủ yếu được sản sinh bởi tiểu
quần thể của những dòng lympho bào T, những tế bào bón và bạch cầu ưa
14
base. IL-4 có vai trò kích thích tế bào gốc định hướng dòng HC (CFU-E)
chuyển dạng sang tế bào tiền thân dòng HC. Ngoài ra nó còn kiểm soát
phân chia và hoạt hóa tế bào Mast và bạch cầu ái toan, sản xuất IgE nên
có vai trò quan trọng trong bệnh dị ứng [39], [49].
Trong tạo máu, một mình IL-4 không ảnh hưởng sự tăng sinh hoặc sự
biệt hoá của những tế bào gốc tuỷ xương invitro. IL-4 tăng cường sự tăng
trưởng của những tế bào gốc khi có mặt G-CSF, IL-6 hoặc IL-1 nhưng ức chế
sự hình thành đám khi có mặt của GM-CSF, M-CSF cũng như của IL-3. IL-4
hiệp đồng với EPO tạo ra sự tăng trưởng của những đơn vị dòng HC. Tuy
nhiên, sự kết hợp của IL-3 cảm ứng sự tăng sinh và sự biệt hoá của những tiền
tế bào của bạch cầu ưa base, những tế bào bón và những bạch cầu ưa acid
thành những tế bào đã trưởng thành [38], [39], [49].
1.1.4.4. Interleukin 6
Rất nhiều loại tế bào có thể sản xuất Interleukin 6 (IL-6) in vitro. IL-6
không được dự trữ dưới dạng tiền chất trong các tế bào. Trong viêm, các bạch
cầu đơn nhân to/đại thực bào có thể phóng thích IL-6 đầu tiên. Những sản
phẩm IL-1 và TNF của bạch cầu đơn nhân to/đại thực bào cảm ứng mạnh mẽ
phóng thích IL-6 từ những quần thể tế bào đệm. Sự sản xuất IL-6 ở bạch cầu
đơn nhân to bị IL-4, IL-10 và glucocorticosteroid ức chế [38], [49], [54].
Ngoài ra, các tế bào khác cũng sản sinh IL-6 khi bị kích thích như tế bào nội
mô với IL-1/TNF hoặc oncostatin M, tế bào sụn với IL-1, tế bào sừng với IL-
1, tế bào đệm tuỷ xương với IL-1, tế bào hình sao và vi bào thần kinh đệm với

IL-1/TNF, tế bào nâng cuộn mạch, tế bào T, tế bào B và tế bào bón [38], [53].
IL-6 có mặt trong các dịch sinh học của rất nhiều trạng thái bệnh liên
quan đến viêm. Trong nghiên cứu của Kalinderis M., Papanikolaou A. (2011)
và Vitoratos N. (2010), ở PNCT bị tiền sản giật, IL-6 tăng lên đáng kể trong
và sau sinh [113], [148]. IL-6 cũng hoạt động kiểu nội tiết tố, như sự điều hoà
các hiệu ứng hệ thống của các cơ quan đích ngoại vi trong viêm cấp tính. IL-6
15
có thể cũng làm tăng hoạt tính tế bào giết tự nhiên in vitro, thông qua sự cảm
ứng trình diện IL-2 ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi nuôi cấy [38], [54].
Trong quá trình tạo máu, IL-6 có một số hoạt tính trên tế bào máu và tế
bào tạo nguồn. Thoạt tiên Leary và đồng nghiệp thấy IL-6 hiệp đồng với IL-3
tăng cường sự tăng sinh dòng từ lách chuột và những nghiên cứu khác thấy
rằng hoạt động này chủ yếu trên tế bào gốc đa năng. IL-6 cũng giống yếu tố
cảm ứng bạch cầu đại thực bào 2 (macrophage granulocyte including factor 2:
MGI-2) và hiệp đồng với các cytokin khác trên hệ tạo máu. Tương tự với G-
CSF, IL-1 và yếu tố Steel, có lẽ IL-6 liên quan đến sự thúc đẩy vào chu trình
tế bào, trong khi IL-3 và GM-CSF hỗ trợ sự tăng sinh tiếp tục các tế bào gốc
đa năng. Dùng IL-6 in vivo cho chuột được cấy tuỷ xương thấy có hiệu quả hỗ
trợ khôi phục sự tạo máu đa dòng, giống như khi dùng IL-6 cho chuột được
chiếu xạ. IL-6 có hoạt tính tăng cường mạnh mẽ sự tăng sinh mẫu tiểu cầu,
một hoạt tính chung với IL-11 và oncostatin M. Những yếu tố này hiệp đồng
với IL-3 tăng cường các quần thể tế bào xuất xứ mẫu tiểu cầu - CFU in vitro
và có thể tăng cường số lượng tiểu cầu ở chuột in vivo. Hiệu quả này được
xác nhận trên các thử nghiệm lâm sàng với mục đích tăng tiểu cầu cho bệnh
nhân hoá trị liệu hoặc sau ghép tuỷ [38], [39], [49].
1.1.4.5. Interleukin 10
Interleukin 10 (IL-10) gồm 136 acid amin được nhiều loại tế bào
khác nhau sản sinh như: bạch cầu đơn nhân to được kích hoạt bằng
lipopolysacharid (LPS), các tế bào B hoạt hóa bởi tụ cầu vàng bò nhóm I
(Staphylococcus aureus Cowan I), các tế bào B ngay sau khi nhiễm virut

Epstein Barr (EBV), các dòng tế bào B chuyển dạng do EBV, u lymphô
bào Burkitt, u lympho bào trong hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS) và
các tế bào T được kích hoạt và các clone tế bào T. IL-10 có vai trò ức chế
TNFα nên có vai trò kích thích gián tiếp dương tính trong tạo máu [30],
[38], [48], [54].
16
Thấy protein IL-10 có trong huyết thanh của những bệnh nhân u
lympho bào thể hoạt động không phải Hodgkin, đa u tuỷ, u hắc sắc tố,
hoặc nhiễm trùng máu, trong dịch não - tuỷ của những bệnh nhân viêm
màng não vi khuẩn, trong dịch cổ trướng hoặc các sinh thiết của bệnh
nhân ung thư buồng trứng và các tạng khác trong bụng. Sự sản xuất IL-10
tăng lên trong các bệnh như bệnh sốt rét, viêm khớp dạng thấp, AIDS,
bệnh phong, bệnh do Leishmania nội tạng và bệnh giun chỉ bạch huyết.
Một số cytokin tăng cường sự sản xuất IL-10 cảm ứng với LPS, trong
khi IFNγ, IL-4, IL-13 và chính IL-10 ức chế sự sản xuất IL-10 ở bạch cầu đơn
nhân to kích hoạt bằng LPS. Như vậy, IL-10 có những hoạt tính tự điều hoà
[38], [49].
1.1.4.6. Tumor necrosis factor alpha
Tumor necrosis factor alpha (TNFα) là polypeptid có trọng lượng phân
tử gần 17 kDalton. TNFα người bao gồm 157 acid amin. TNFα được sản xuất
bởi đại thực bào rồi đi vào máu đến các mô và cơ quan. Ngoài ra nó còn được
sản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên NK, tế bào u sắc tố và một vài tế bào
dòng ung thư. ARN thông tin của TNFα cũng đã được xác định trong bạch
cầu hạt, lympho bào B, T và tế bào sừng [30], [38], [65].
Trong tạo máu TNFα có tác dụng ức chế tủy, kìm hãm sự sinh sản các
tế bào gốc đa năng, các tế bào CFU-GEMM, CFU-GM, BFU-E, CFU-E
TNFα còn đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của sốt, viêm, bệnh
tự miễn và có vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch, chống ung thư
[38], [39], [54].
Theo Tarnowska - Madra U. [142] và Tosun M. [144] sự gia tăng

TNFα trong máu mẹ có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản
giật. Các tác giả Vitoratos N. và cộng sự [148] nhận xét TNFα tăng cao ở
PNCT bị TSG cả trước và sau khi sinh 12 - 14 tuần mặc dù các dấu hiệu lâm
sàng đã được giải quyết.
17
1.2. TIỀN SẢN GIẬT
1.2.1. Khái niệm
Trong lịch sử phát triển của y học, tiền sản giật (TSG) đã có nhiều tên
gọi khác nhau như “Nhiễm độc thai nghén”, “Bệnh thận thai nghén”, “Nhiễm
độc do thai”, “Bệnh Albumin niệu khi có thai”, “Các rối loạn tăng huyết áp
thai sản” [5], [10], [13], [14], [47]. Nhưng theo tài liệu gần đây, các tác giả
đã gọi là TSG và định nghĩa TSG là tình trạng bệnh lý do thai nghén gây ra
thường xảy ra trong 3 tháng cuối của thai kỳ gồm 2 triệu chứng chính: tăng
huyết áp và protein niệu [47], [78].
1.2.2. Nguyên nhân
Nguyên nhân gây ra TSG hiện nay còn chưa biết đầy đủ nhưng những
biểu hiện lâm sàng của TSG thấy giống ở bệnh thận, ở hệ tim mạch, ở gan, ở
mắt. Thực chất đây là biểu hiện các rối loạn bệnh ở nhiều tạng của PNCT do
thai nghén gây ra [13], [47].
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh
Hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận về cơ chế bệnh sinh của tiền sản
giật. Sau đây là một vài giả thuyết giải thích về cơ chế bệnh sinh của TSG:
* Thuyết về sự mất cân bằng chuyển hóa prostaglandin với sự tăng
thromboxan A2 (TXA2) và sự giảm prostacyclin (PGI2) đã gây nên các rối loạn
tăng huyết áp do thai nghén [92], [95], [96], [100]. Prostaglandin được tạo thành
từ acid arachidonic nhờ enzym cyclooxygenase. Sau đó, prostaglandin chuyển
hóa thành TXA2 và PGI2. PGI2 có nhiều trong nội mạc mạch máu và một
phần được sinh ra từ nguyên bào nuôi bánh rau. PGI2 gây giãn mạch, ức chế
độ tập trung tiểu cầu; thúc đẩy tuần hoàn tử cung - rau và làm giảm trương lực
cơ bản và cơn co tử cung [13], [95], [96], [100]. Với thai nghén bình thường

PGI2 có thể hoạt động bảo vệ chống lại huyết khối. TXA2 có nhiếu ở mô
đệm và nguyên bào nuôi của bánh rau. Nó là một chất làm co mạch máu
rất mạnh, tập trung tiểu cầu và làm giảm lưu lượng máu tử cung - rau,
18
tăng trương lực cơ bản và tăng cơn co tử cung. Trong TSG, màng rau, bánh
rau tham gia vào việc chế tiết prostaglandin. Chất này chuyển hoá theo hai
hướng để tạo thành PGI2 và TXA2. Sự mất thăng bằng giữa PGI2 và TXA2
nghiêng về phía gia tăng TXA2 sẽ góp phần làm tăng huyết áp trong TSG. Vì
vậy, trong thực hành lâm sàng, người ta sử dụng Aspirin liều thấp nhằm làm
giảm tác dụng của TXA2 trong dự phòng và điều trị TSG.
* Thuyết về tổn thương mạch máu, trong đó các mao mạch bị tổn
thương và co lại gây tăng huyết áp. Thuyết này hướng vào các yếu tố nội
mạch máu, trong đó có vai trò của prostacyclin. Các tác giả Frishman, Warrell
[94], [149] thấy có sự mất cân bằng giữa TXA2 và PGI2 ở tiền sản giật, trong
đó có sự gia tăng TXA2 và giảm PGI2 làm các mạch máu bị co thắt và gây
tăng huyết áp đồng thời tăng kết dính tiểu cầu trong các động mạch tử cung -
rau. Ở nội mạc mạch máu có yếu tố gây giãn mạch và yếu tố gây co mạch.
Trong thai nghén bình thường hai yếu tố này cân bằng nhau nhưng khi tế bào
nội mạch bị tổn thương, có sự mất cân bằng giữa chúng, trong đó yếu tố gây
co mạch tăng lên. Kết quả của tăng TXA2 và yếu tố gây co mạch làm cho
mạch máu bị co thắt và gây ra tăng huyết áp, tăng kết dính tiểu cầu. Vì vậy,
tổn thương nội mạc nguyên bào nuôi ở đầu thai kỳ dễ gây ra các rối loạn chức
năng tế bào nội mạc ở các giai đoạn tiếp theo của thai kỳ [92], [96], [97].
* Thuyết về hệ renin - angiotensin - aldosteron, trong đó sự co thắt của
các động mạch đến của tiểu cầu thận làm cho tổ chức này thiếu máu và tăng
tiết renin. Renin tác động lên angiotensinogen để tạo ra angiotensin I.
Angiotensin I sẽ bị enzym chuyển tạo ra angiotensin II gây co cơ trơn
thành mạch rất mạnh và làm tăng huyết áp cùng với sự giữ nước do
aldosteron gây ra. Glucocorticoid và estrogen cũng làm tăng sự sản xuất
angiotensinogen từ gan nhờ cơ chế phản hồi âm tính, cơ thể giảm tiết renin

[10], [13], [100].
19
Kích thích
Kích thích
Hình 1.4. Hệ thống renin - angiotensin - aldosteron
(Nguồn: Theo Ngô Văn Tài, Anton L,[47], [61].)
20
Progesteron
Giảm lưu lượng, áp lực máu đến thận
Giảm Natri máu ở tư thế đứng
RENIN (Nguồn gốc từ thận, buồng trứng, tử
cung, bánh rau và các tạng khác
Co thắt cơ trơn mạch
máu gây tăng huyết áp
Enzyme chuyển
ở phổi
Angiotensinogen Angiotensin I
Angiotensin II
Tuyến thượng thận
Aldosteron
Giữ Natri, tăng thể tích
dịch ngoài tế bào
Tiền RENIN
Thể không hoạt động
Estrogen
Giảm RENIN
1.2.4. Phân loại tiền sản giật
Theo phân loại TSG của Tổ chức Y tế thế giới, hướng dẫn chuẩn
quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản năm 2007 và tác giả
Ngô Văn Tài [6], [47], tiền sản giật gồm 2 thể:

- TSG nhẹ khi có 1 trong các triệu chứng:
+ Huyết áp ≥ 140/90mmHg hoặc huyết áp tâm trương từ 90 -
110mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai.
+ Protein niệu có thể tới (++) (tương đương với < 3g/l)
Ngoài ra không có các triệu chứng khác.
- TSG nặng khi có 1 trong các triệu chứng:
+ Huyết áp tâm thu trên 160mm Hg hoặc huyết áp tâm trương
trên 110 mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai.
+ Protein niệu (+++) (tương đương với > 3g/l) hoặc hơn.
Ngoài ra có các dấu hiệu: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, hoa mắt,
thiểu niệu (< 400ml/24 giờ), đau vùng thượng vị, phù phổi
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ đến sự phát sinh bệnh tiền sản giật
Nhiều tác giả đưa ra một số yếu tố nguy cơ của TSG [10], [45],
[46], [123], [137] bao gồm:
1.2.5.1. Tuổi của phụ nữ có thai
Các nghiên cứu cho thấy những sản phụ trẻ tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao
và tỷ lệ này tăng cao đáng kể ở những sản phụ con so lớn tuổi. Theo Trần Hán
Chúc [10] sản phụ con so trên 35 tuổi có nguy cơ bị TSG gấp 2 lần so với tỷ
lệ mắc TSG chung.
1.2.5.2. Số lần có thai
Những PNCT chửa con so có tỷ lệ bị sản giật cao hơn hẳn so với những
PNCT chửa con rạ [150].
21
1.2.5.3. Số lượng thai
Đa thai có tỷ lệ TSG cao hơn so với 1 thai. Trong đa thai có 10% TSG
[18], [41], [46], [120].
1.2.5.4. Tiền sử gia đình và sản khoa
Nghiên cứu của O' Brien W.F. [125] cho thấy mối liên quan giữa tiền
sử gia đình với TSG là rất đáng kể. Người mẹ đã từng bị TSG thì có tới 22%
con gái bị bệnh này khi mang thai và tỷ lệ này là 39% nếu có chị và em gái đã

bị tiền sản giật. Tiền sử sản giật và TSG, thai chết lưu, rau bong non cũng là
yếu tố làm tăng thêm tỷ lệ phát sinh và làm nặng thêm bệnh [10], [46].
1.2.5.5. Béo phì
Theo nghiên cứu của Sinai Medical Center, NewYork thấy tỷ lệ TSG ở
sản phụ béo phì cao gấp 4 lần nhóm PNCT không bị béo phì [150].
1.2.5.6. Chế độ dinh dưỡng
Tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người thiếu các yếu tố vi lượng: sắt, calci,
kẽm, acid folic và thừa cacbonhydrat, natri [47]. Tuy nhiên cho đến nay,
không có bằng chứng nào chứng minh chúng có vai trò trực tiếp đến khởi
xướng bệnh.
1.2.5.7. Tiền sử nội khoa
Các bệnh đái tháo đường, cao huyết áp, thận sẽ làm tăng nguy cơ bị
tiền sản giật [47], [98].
1.2.5.8. Yếu tố thần kinh
Các phụ nữ thần kinh không ổn định dễ gặp các stress gây co mạch,
biến đổi tuần hoàn là yếu tố khởi phát TSG [47].
1.2.5.9. Khí hậu và mùa
Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ TSG xảy ra về mùa rét, ẩm ướt cao
hơn so với mùa nóng ấm [9], [10]. Theo nghiên cứu của Ngô Văn Tài [46], tỷ
lệ xuất hiện bệnh thường xảy ra vào mùa xuân và thời gian chuyển tiếp từ
mùa xuân sang hè.
22
1.2.6. Các dấu hiệu lâm sàng
Trong TSG việc chẩn đoán dựa vào 3 triệu chứng cổ điển của bệnh lý là
tăng huyết áp động mạch (HAĐM), phù, protein niệu. Thực tế lâm sàng có khi
không gặp cả 3 triệu chứng trên. Dấu hiệu rối loạn tăng HAĐM là triệu chứng
chủ yếu để xác định bệnh:
1.2.6.1. Tăng huyết áp động mạch
Việc chẩn đoán dựa vào mức tăng HAĐM, nếu sản phụ chưa biết
HAĐM trước đó của mình là bao nhiêu thì dựa vào con số đo được tại thời

điểm đó so với hằng số HAĐM của người bình thường và ngưỡng của nó là
140/90mmHg [46], [156].
Nếu sản phụ biết con số HAĐM của mình trước đó thì người ta dựa
vào: huyết áp tâm thu tăng thêm 30mmHg, huyết áp tâm trương tăng thêm
15mmHg, huyết áp động mạch trung bình (HAĐMTB) tăng thêm 20mmHg,
được xác định theo công thức sau [68], [71], [90], [98].
HAĐMTB =
Huyết áp tâm thu + (2 x Huyết áp tâm trương)
3
1.2.6.2. Protein niệu
Là dấu hiệu quan trọng thứ 2 sau tăng HAĐM [146]. Việc xác định có
protein niệu khi: protein niệu > 0,5g/l ở mẫu thử ngẫu nhiên hoặc protein niệu
> 0,3g/l ở mẫu thử nước tiểu 24h [6], [47], [79]. Tuy nhiên, Sibai [136] và
Hofmeyr [106], thấy khoảng 29% bệnh nhân TSG không có protein niệu.
1.2.6.3. Phù và tăng cân.
Là dấu hiệu kém đặc hiệu nhất trong bộ ba triệu chứng vì triệu chứng
lâm sàng này cũng có thể xảy ra với khoảng 80% các thai nghén bình thường
[150] nhưng nó có ý nghĩa khi kết hợp với tăng HAĐM. Theo sinh lý bình
thường, thai phụ tăng cân trung bình 9 - 12kg, 6 tháng đầu tăng 6 kg và tăng 4
- 6 kg ở 3 tháng cuối thai kỳ. Nếu trọng lượng cơ thể tăng thêm 500g trong 1
23
tuần hoặc trên 2250g trong 1 tháng thì sản phụ này được coi là có phù trong
khi mang thai [5], [10], [47].
1.2.6.4. Các dấu hiệu khác
Đau đầu kéo dài, tăng kích thích, tăng phản xạ, rối loạn thị lực, mờ mắt,
nhìn đôi, xuất huyết võng mạc, buồn nôn, nôn, dau vùng thượng vị, có dấu
hiệu ứ nước màng phổi, cổ chướng tự do ổ bụng, lượng nước tiểu ít dần [6],
[10], [130].
1.2.7. Các dấu hiệu cận lâm sàng
1.2.7.1. Lượng tiểu cầu giảm

15 - 20% bệnh nhân TSG có tiểu cầu < 150 G/l [123]. Số lượng tiểu cầu
phản ánh trung thực nguy cơ chảy máu và rau bong non trong TSG.
Theo Ngô Văn Tài [46], [47]: số lượng tiểu cầu > 150 G/l, không có
biến chứng cho mẹ và thai nhi; số lượng tiểu cầu từ 100 - 150 G/l, có 0,62%
sản phụ bị chảy máu và 0,93% sản phụ bị rau bong non; số lượng tiểu cầu <
100 G/l là dấu hiệu nặng của bệnh TSG và là 1 trong 3 tiêu chuẩn chẩn đoán
hội chứng HELLP - “tan huyết, tăng enzym gan và giảm số lượng tiểu cầu’’
(HELLP - Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelets count).
1.2.7.2. Enzyme gan tăng cao
Là dấu hiệu của sự huỷ hoại tế bào gan, đặc biệt trong hội chứng
HELLP: ALT ≥ 70UI/l, AST ≥ 70UI/l [21], [47].
1.2.7.3. Urê huyết thanh, creatinin huyết thanh, acid uric huyết thanh tăng
Là biểu hiện của sự suy giảm chức năng thận. Trong thai nghén bình
thường, sự thanh thải urê toàn phần được tăng lên, do đó nồng độ urê trong
máu giảm xuống. Trong TSG, độ thanh thải urê giảm và thể tích nước tiểu
giảm xuống đã dẫn đến nồng độ urê tăng cao trong máu. Những PNCT bị
TSG lượng acid uric tăng cao một cách có ý nghĩa thống kê so với nhiều
PNCT có thai nghén bình thường và cũng nhận thấy rằng acid uric máu tăng,
urê máu tăng cùng với creatinin máu tăng đã làm tăng yếu tố nguy cơ cho
người mẹ và sơ sinh [46], [47].
24
1.2.8. Ảnh hưởng của tiền sản giật tới người mẹ và thai nhi
1.2.8.1. Ảnh hưởng của tiền sản giật tới người mẹ
- Tử vong mẹ: theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, tỷ lệ tử vong mẹ
do TSG ở các nước đang phát triển là 150/100.000 sản phụ, còn ở các nước
phát triển chỉ có 4/100.000 sản phụ [67], [68], [150].
- Sản giật: là biến chứng hay gặp nhất của tiền sản giật. Theo Buga và
cộng sự [75] thì ở Đông Phi tỷ lệ TSG là 4,6%, tỷ lệ sản giật là 15% tổng số
sản phụ tiền sản giật. Tại Việt Nam, theo Lê Thiện Thái tỷ lệ sản giật tại Viện
Bảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh là 8,7% tổng số sản phụ TSG (giai đoạn 1991 -

1995) và giảm xuống còn 5,6% vào 1996 [48].
- Rau bong non: theo Steven, Jeninifer và Steve [150], thấy 42% - 46%
rau bong non là dấu hiệu của TSG, trong khi tỷ lệ rau bong non ở các PNCT
bị tiền sản giật chỉ chiếm khoảng 2,5 - 3%. Rau bong non là một bệnh lý toàn
thân, diễn biến rất nhanh, làm trao đổi tuần hoàn giữa mẹ và thai sẽ bị gián
đoạn, thai suy rồi chết [3], [47].
- Suy tim và phù phổi: PNCT bị TSG thường kèm theo rối loạn chức
năng thất trái và biến chứng phù phổi cấp do tăng hậu gánh, phù phổi cấp còn
do giảm áp lực keo trong mạch máu, do tăng áp lực động mạch phổi. Khi có
thai, hematocit giảm, giảm HC, áp lực keo giảm và khi bị TSG áp lực keo
càng giảm [13], [109], [123].
- Suy thận: biến chứng này thường gặp ở những phụ nữ có bệnh thận tiềm
tàng từ trước không được phát hiện hoặc đối với các trường hợp TSG nặng, đặc
biệt là trong hội chứng HELLP là một trong những nguyên nhân gây tử vong mẹ
và con [47], [78], [156].
- Suy gan: sự suy giảm chức năng gan thường gặp và nổi bật ở những
sản phụ có hội chứng HELLP [47], [78].
25