đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất và thời gian sống thêm của phác đồ lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, ung thư vú đã trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu, ước tính có
khoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và hơn 465.000 trường hợp tử
vong vào năm 2007.[32a ]
Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp nhất và là nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ
nữ. Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và 40.840 phụ nữ chết vì căn
bệnh này.[ 33a]
Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu trong các ung thu ở nữ. Theo ghi nhận của
Ung thư Hà Nội giai đoạn 2001 - 2010, tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi
29,7/100.000 dân; tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là19,4/100.000 dân.
Tỷ lệ mắc ung thư vú có xu hướng ngày càng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh
đang giảm dần nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện
sớm và điều trị.
Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ bằng
phẫu thuật, tại vùng bằng tia xạ và toàn thân bằng hoá chất, nội tiết, sinh học. Tuy
nhiên, đối với ung thư vú di căn thì điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, đặc biệt là
điều trị bằng hoá chất.
Cho đến nay, Antracyclin vẫn là một trong những thuốc có hiệu quả cao trong
điều trị ung thư vú. Các phác đồ đơn chất hoặc có phối hợp Antracyclin vẫn được ưu
tiên lựa chọn hàng đầu trong bổ trợ điều trị ung thư vú cũng như trong điều trị ung thư
vú tái phát, di căn. Tuy nhiên, nguy cơ gây độc tính trên tim mạch của Antracyclin là
cao (với tổng liều ≤ 300mg/m2 thì tần suất tai biến tim mạch là ≤5%), ngoài ra còn
phối hợp với một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc do đó làm
hạn chế hiệu quả điều trị của thuốc. Trong khi đó hầu hết các bệnh nhân ung thư vú
tái phát, di căn đã từng dùng Antracyclin. Do vậy vấn đề mà các thầy thuốc lo ngại
khi tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân này là tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là
nguy cơ tai biến tim mạch.
Năm 2002, các nhà khoa học trên thế giới đã nghiên cứu thành công một loại
thuốc có tên là Pegylaled Liposomal Doxorubicin (PLD) trong điều trị ung thư vú tái
phát di căn. PLG là chế phẩm Doxorubicin có dẫn chất thuốc Liposome gắn với phân
tử Polyetylen Glycon, do cấu trúc đặc biệt này nó giúp thuốc lưu lại trong máu lâu

hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung ung thư và giảm tại mô lành. Do đó, làm tăng hiệu
quả điều trị và hạn chế độc tính của Doxorubicin, nhất là độc tính tim mạch (với tổng
liều tích luỹ cao nhất là 2360mg/m2).
Hiện nay, trên thế giới PLD được sử dụng điều trị Fist-line trong ung thư vú di
căn và người ta đã chứng minh được hiệu quả điều trị tương đương Doxorubicin về
thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ trong khi các tác dụng
phụ nhất là độc tính trên tim mạch giảm đáng kể và có ý nghĩa thống kê.
Từ năm 2008, tại Bệnh viện K đã áp dụng phác đồ PLD (biệt dược là Lipodox)
đơn thuần điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, tuy nhiên chưa có
nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ này.Chính vì vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất và thời gian sống thêm của phác đồ
Lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn.
2. Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ Lipodox đơn thuần.
CHƯƠNG 1
tổng quan tài liệu
1.1. Đặc điểm mô vú bình thường
1.1.1. Giải phẫu tuyến vú
1.1.1.1. Vị trí, cấu trúc mô học
- Vị trí: Vú nằm ở trước thành ngực, trải dài từ xương sườn thứ 2 đến xương
sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đường nách trước. Mô vú
nằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơ bởi một lớp mô mỡ.
- Cấu trúc mô học (hình 1.1): Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào, gồm 15 đến 20
tiểu thuỳ, không thông nhau, không đều nhau và độc lập với nhau. Mỗi tiểu thuỳ đổ
vào đầu núm vú qua một ống sữa tạo nên một phần mô tuyến vú có phần khối tháp.
Các ống dẫn lớn được lót bởi tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nối tiếp với các
tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn. Phần ngoại biên của các ống dẫn được lót bởi
các tế bào hình trụ thấp thường được sắp xếp thành hai líp xen lẫn với các tế bào hình
lập phương của tiểu thuỳ. Ngay trong màng đáy của các tế bào ống dẫn có các tế bào
sợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô.

Mô đệm nâng đỡ các tiểu thuỳ có cấu trúc giống như mô liên kết trong tiểu
thuỳ và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn. Chúng được xem như một hỗn hợp
mô xơ và mô mỡ có dạng lưới thưa hoặc dạng nhày, phân cách rõ với mô tuyến dày
đặc giữa hai tiểu thuỳ và chúng biến đổi tuỳ thuộc vào từng thời kỳ hoạt động của
tuyến vú. Trong thời kỳ không mang thai và không cho con bú, số lượng mô đệm
nâng đỡ các tiểu thuỳ quyết định kích thước và độ chắc của vú.
Hình 1.1. Cấu trúc tuyến vú
A: èng tuyến sữa E: Mô mỡ
B: Tiểu thuỳ tuyến vú F: Cơ ngực lớn
C: èng tuyến giãn ra để chứa sữa G: Thành ngực và khoang liên sườn.
D: Đầu vú
1.1.1.2. Hệ thống mạch máu và thần kinh tuyến vú
* Động mạch nuôi dưỡng:
Từ động mạch vú ngoài (tách ra từ động mạch nách) nuôi dưỡng các phần
ngoài của vú, các động mạch liên sườn nuôi dưỡng phần sau của vú. Động mạch vú
trong tách ra từ động mạch dưới đòn nuôi dưỡng phần còn lại của vú.
* Tĩnh mạch:
Kèm theo động mạch đổ vào tĩnh mạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn.
* Thần kinh:
Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay chi phối phần
nửa ngoài. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối phần
nửa trong của vú.
* Hạch vùng và các đường bạch huyết (hình 1.2)
Mạng lưới bạch huyết tuyến vú bắt nguồn từ các khoảng gian thuỳ và từ thành
của các ống dẫn sữa, được phân chia thành 2 líp:
- Đám rối bạch huyết nông (đám rối bạch huyết dưới quầng vú), nhận bạch huyết
từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài
trước khi đổ vào hạch nách trung tâm, sau đó đổ vào các hạch dưới đòn.
- Đám rối bạch huyết sàn: là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia làm
hai phần: một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter, từ đó đổ vào hạch dưới

đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong qua chuỗi hạch vú trong đến
các hạch trung thất.
Berg 1955 chia hệ hạch nách làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực nhỏ:
- Tầng I: gọi là tầng nách thấp: gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên của cơ ngực
bé.
- Tầng II: gọi là tầng nách giữa: gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ
ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter).
- Tầng III: la tầng đỉnh nách: gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao
gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
Hình 1.2. Hệ thống hạch vùng của vú
A: Cơ ngực lớn D:Hạch nách, tầng III
B: Hạch nách, Tầng I E: Hạch thượng đòn
C: Hạch nách, tầng II F: Hạch vú trong
1.1.2.Đặc điểm sinh lý của tuyến vú bình thường
Vú là một cơ quan thụ cảm của các Steroid buồng trứng trong máu, cũng như
niêm mạc tử cung, vú phát triển tốt là kết quả của sự cân đối giữa Estrogen và
Progesteron.
Estrogen: Làm tăng sinh ống tuyến sữa, làm các tế bào tuyến sữa phát triển và
tăng cường sự phân bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tính thẩm thấu qua
thành mạch ở mô liên kết.
Progesteron: Có tác dụng kháng Estrogen, chỉ có tác dụng trên tuyến sữa khi
trước đó tổ chức này đã được kích thích đủ bởi Estrogen.
Androgen có tác dụng giống với Estrogen.
Prolactin có tác dụng chính trong sự tiết sữa.
Ngoài ra vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác: Glucocorticoid, hormon
tăng trưởng, hormon tuyến giáp ảnh hưởng đến sự phát triển tuyến sữa, nội tiết tố
hướng sinh dục, tuyến yên kiểm tra sự chuyển hoá các Steroid.
Vì phụ thuộc vào nội tiết nên mọi rối loạn cơ chế phóng noãn gây mất cân bằng
Estrogen và Progesteron đều có tác động lên tình trạng của vú.
Vú khác nhau về hình dáng, mật độ, thể tích ở mỗi người, sự sắp xếp các thuỳ,

các túi bình thường cũng thay đổi tuỳ người, tuỳ tuổi. Vú thay đổi theo chu kỳ kinh
nguyệt và thay đổi suốt từ khi còn bào thai, khi mới sinh, đến tuổi dậy thì, thời kỳ thai
nghén, khi sinh đẻ cho đến lúc mãn kinh. Bệnh lý của vú nói chung và ung thư vú nói
riêng thường xuất hiện từ thời kỳ sinh đẻ đến sau khi mãn kinh.
1.2. Dịch tễ học ung thư vú
Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ
nữ,chiếm 25% tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển[1],[2].Nhìn chung trên thế giới,
tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước châu Phi và châu A.
Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước đang
phát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singap ore[6]
Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn địnhdo những
tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị, nhất là
điều trị toàn thân.[6].
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một
số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là
17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ. Tại Hà Nội theo ghi nhận ung thư
giai đoạn 2004-2006 UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại
thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này theo ghi nhận năm 2003 là 19,4/100.000 dân. Năm
2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần
Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và
19,4/100.000 dân. Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu
ở phụ nữ Việt Nam [6] [2].
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú
Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm
tăng nguy cơ phát triển UTV. Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh nhân được chẩn
đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [2], [37].
1.3.1. Tiền sử gia đình
Nguy cơ bị UTV tăng từ 1,5 - 3 lần nếu người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái
mắc bệnh này. Đặc biệt khi mẹ và/ hoặc chị em gái bị UTV cả hai bên ở tuổi tiền mãn
kinh thì nguy cơ mắc UTV ở ngay thế hệ sau lên tới đỉnh điểm.

1.3.2. Tiền sử sinh sản
Tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là những yếu tố liên quan chặt
chẽ với UTV.
Phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với 4-5 lần so với
nhóm sinh con trước tuổi 20[16].
Dùng thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế: Có mối liên quan giữa
dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV. Nếu dùng thuốc tránh thai <10 năm,
nguy cơ mắc UTV tăng gấp 2 lần, còn nếu dùng trên 10 năm thì nguy cơ này tăng 4,1
lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai[16].
1.3.3. Chế độ ăn
Người ta thấy tỉ lệ mắc UTV tăng cao ở nhóm phụ nữ béo phì, chế độ ăn nhiều
chất béo làm tăng nguy cơ UTV.
1.3.4. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường nh bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm
tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều và thời gian tiếp xúc, tuổi
tiếp xúc.
1.5. Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú
1.5.1. Đặc điểm của ung thư vú
Ung thư vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dưới 3% UTV diễn biến nhanh đưa đến
tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian nhân đôi của UTV khoảng 60 ngày, người ta
ước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khi phát
hiện được khối u kích thước 1cm phải mất khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này số
lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào. Thời gian trung bình để khối u tăng kích
thước từ 1 cm đến 2 cm khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi.
1.5.2. Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của tuyến hay của tiểu thuỳ tuyến vú, sau đó
ăn lan vào mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâm
lấn vào các cấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực.
1.5.3. Giai đoạn lan tràn
Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là hạch trên

đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng có khoảng 3-3,8%
hạch di căn theo kiểu nhảy cóc. Ngoài ra tế bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu
đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong
và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất.
1.6. Chẩn đoán ung thư vú
1.6.1. Sàng lọc và phát hiện sớm
Ba phương pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV bao gồm:
- Tự khám vú: Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú đặc biệt
phụ nữ sau tuổi 35, nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng một lần.
- Khám lâm sàng: Phụ nữ > 40 tuổi nên được khám lâm sàng Ýt nhất mỗi năm
một lần, khám tốt nhất vào ngày thứ 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời
gian vú mềm nhất dễ cho phát hiện các khối u [13], [21].
- Chụp vú: Phụ nữ từ trên 35 tuổi nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm,
việc tiến hành sàng lọc UTV bằng mamography giảm được hơn 50% tỷ lệ chết do
bệnh này. Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các
hạt canxi nhỏ trên phim [38].
1.6.2. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh
học. Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm
sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh
nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [5]. Ngoài ba
phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh
thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp. Một số phương
pháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét
nghiệm chất chỉ điểm u CA15- 3.
1.6.3. Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC (Uỷ ban liên kết chống ung thư
Mỹ) năm 2002
T: U nguyên phát
Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không
T

0
: Không có u nguyên phát
Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú
không có u
T
1
: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T
1a
: U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và ≤ 0,5cm
T
1b
: U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và ≤ 1cm
T
1c
: U có đường kính lớn nhất > 1cm và ≤ 2cm
T
2
: U có đường kính lớn nhất > 2cm và ≤ 5cm
T
3
: U có đường kính lớn nhất > 5cm
T
4
: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngực gồm xương
sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước, không tính cơ ngực)
T
4a
: U xâm lấn thành ngực
T

4b
:Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt (nodule)
trên da vú cùng bên
T
4c
: Biểu hiện cả T
4a
và T
4b
T
4d
: UTBM thể viêm
N : Hạch vùng
Nx: Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)
N
0
: Không di căn hạch vùng
N
1
: Di căn hạch nách cùng bên di động
N
2
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn
hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N
2a
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
N
2b
: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

N
3
: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc
di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn
hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú
trong cùng bên.
N
3a
: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
N
3b
: Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
N
3c
: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
M: Di căn xa
Mx: Không xác định được di căn xa hay không
M
0
: Không di căn xa
M
1
: Có di căn xa
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N
3
(trước không đề
cập), di căn hạch thượng đòn không xếp M
1
nữa mà thành N
3

. Di căn hạch vú trong
trước đây xếp vào N
3
, nay phân ra không kèm di căn hạch nách (N
2b
) và kèm di căn
hạch nách (N
3b
).
* Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại như
trình bày trong bảng 1.2. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC được tách ra từ
một nhóm của IIIB cò.
Giai đoạn TNM tương ứng
0 TisN
0
M
0
I T
1
N
0
M
0
IIA T
0
N
1
M
0

, T
1
N
1
M
0
, T
2
N
0
M
0
IIB T
2
N
1
M
0
, T
3
N
0
M
0
IIIA T
0
N
2
M
0

, T
1
N
2
M
0
, T
2
N
2
M
0
T
3
N
1
M
0
, T
3
N
2
M
0
IIIB T
4
N
0
M
0

, T
4
N
1
M
0
, T
4
N
2
M
0
IIIC T bất kỳ, N
3
, M
0
IV T bất kỳ, N bất kỳ, M
1
* Xếp giai đoạn hạch sau mổ
N
1
: 1-3 hạch
N
2
: 4-9 hạch
N
3
: ≥ 10 hạch
1.6.4. Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú gồm các thể
Không xâm nhập

- Ung thư biểu mô nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
Xâm nhập
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung thư biểu mô thể nhầy.
- Ung thư biểu mô thể tuỷ.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.
- Ung thư biểu mô bán huỷ.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
+ Loại hỗn hợp.
- Các loại khác.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm >80%, trong đó chủ
yếu là UTBM thể ống xâm lấn [12].
1.7. Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú
- Kích thước u: Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ người ta thấy
rằng kích thước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di căn hạch vùng với tỷ
lệ tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV. Thời gian sống thêm sau 5
năm đối với các trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98% ở những bệnh nhân có
kích thước u dưới 1 cm xuống còn 95% đối với u có kích thước từ 1- 1,9 cm và 82%
đối với u có kích thước lớn hơn 5 cm
- Tình trạng hạch vùng: Tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng quan
trọng nhất trong UTV. Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện tái
phát trong vòng 10 năm so với 25% ở các trường hợp hạch nách âm tính. Số lựơng

hạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm của bệnh nhân.
- Thể giải phẫu bệnh lý: Tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh
lý là thể xâm lÊn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân giải phẫu bệnh lý ở thể
không xâm lấn.
- Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng tốt với
điều trị bằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và tỷ lệ tái phát
thấp hơn so với nhóm có thụ thể hormon âm tính.
- Độ bội thể DNA và pha S: Trên thực tế lâm sàng độ bội thể ADN và pha S
của tế bào và tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhân
UTV chưa có di căn hạch nách.
Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỷ lệ sống sau 10
năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thường) so với 65% ở
nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội lẻ (DNA bất thường).
- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có Ýt tế bào trong pha tổng hợp
DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng
hợp acid nhân này. Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên
lượng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu, C-myc và gen P53. Bên cạnh đó tuổi
cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu đã chứng minh được tuổi
càng trẻ tiên lượng càng xấu [57], [23].
1.8. Một số vị trí di căn của ung thư vú
Di căn xương
Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn do UTV.
Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ do di căn xương. Triệu chứng lâm sàng
bao gồm: đau xương, gãy xương bệnh lý. Đau là dấu hiệu thường gặp nhất.
Di căn phổi
Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn. Tổn thương di căn phổi thường
là khối u đặc dưới 3cm ở vùng ngoại vi của phổi. Các di căn này thường không có
triệu trứng và thường được xác định nhờ chụp X- quang.
Di căn gan
Hơn 50% bệnh nhân vú có di căn cuối cùng cũng có tổn thương gan. Suy gan thứ

phát do bệnh di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh nhân UTV.
Di căn não
Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn. UTV di
căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thư phổi.
1.9. Điều trị ung thư vú
1.9.1. Các phương pháp điều trị ung thư vú hiện nay
* Phẫu thuật: Phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay là phẫu thuật cắt
tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) và phẫu thuật bảo tồn.
Chỉ định: Từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIB còn mổ được.
Ung thư vú tái phát tại chỗ.
Thể trạng trong giới hạn cho phép.
* Tia xạ:
Chỉ định: Tia xạ hậu phẫu đối với u ≥ 5 cm, ≥ 4 hạch (+), sau phẫu thuật bảo
tồn.
Tia xạ giảm thể tích u trong trường hợp u quá to không mổ được.
Tia xạ chống đau.
* Hoá chất:
Chỉ định: Điều trị bổ trợ sau mổ, hiện nay có xu hướng áp dụng điều trị hoá
chất rất sớm ngay từ khi đường kính u ≥ 1cm.
Ung thư vú di căn.
Hóa chất tân bổ trợ: thường được áp dụng cho các trường hợp UTV
tiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh, tạo điều kiện thuận
lợi cho phẫu thuật.
Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim.
Suy gan thận nặng.
* Nội tiết: Chỉ định cho những trường hợp ung thư vú có thụ thể nội tiết dương
tính
* Sinh học: Transtuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô Her-2/neu, chỉ định cho các trường hợp Her-2/neu (+++).
1.9.2. Điều trị ung thư vú di căn.

Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm
nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống
thêm.
1.9.2.1. Điều trị hoá chất.
Cho tới nay Antracyclin vẫn là một trong những thuốc có hiệu quả điều trị cao
và các phác đồ điều trị có Antracyclin vẫn được lựa chọn hàng đầu. Tuy nhiên, việc
tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên tim mạch với tổng liều
≤300mg/m2 độc tính là ≤ 5%; liều 700mg/m2 độc tính là 48%; ngoài ra thuốc còn gây
ra một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc do vậy làm giảm hiệu
quả điều trị của thuốc. Ngày nay nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà khoa học đã
nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị cao và đảm bảo tính
an toàn trong điều trị. Trong đó phải kể tới PLD, có nhiều nghiên cứu trên thế giới đã
chứng minh được hiệu quả của PLD để đáp ứng điều trị thời gian sống thêm không
bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ tương đương với Doxorubicin trực tiếp mà độc tính
của thuốc giảm đáng kể đặc biệt là độc tính trên tim mạch. Tiêu biểu là nghiên cứu
của Breast Cancer Stydy Group, năm 2003 trên 509 bệnh nhân ung thư vú di căn có
chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50mg/m2 (chu kỳ 4 tuần) hoặc
Doxorubicin 60mg/m2 da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy thời gian sống thêm không
bệnh của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; Doxorubicin 7,8 tháng); thời gian
sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD 21 tháng; Doxorubicin 22 tháng).
Độc tính trên tim mạch và một số độc tính khác của PLD giảm rất nhiều so với nhóm
điều trị Doxorubicin và có ý nghĩa thống kê.
1.9.2.2. Phương pháp điều trị khác:
- Điều trị nội tiết: Chỉ định cho ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính.
- Điều trị sinh học: Sử dụng kháng thể đơn dòng Heceptin, chỉ định cho bệnh
nhân ung thư vú di căn có mức độ bộc lộ Her - 2/neu (+++) mang lại hiệu quả cao qua
nhiều thử nghiệm lâm sàng và mở ra một hướng điều trị mới cho ung thư vú.
- Điều trị tia xạ chống đau, chống chèn Ðp trong trường hợp di căn xương, não.
- Phẫu thuật lấy ổ di căn đơn độc: gan, phổi
- Điều trị chống phù não bằng các thuốc nội khoa.

1.10. Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu.
Lipodox
Lipodox
* Mô tả thuốc: Hoạt chất PLD là chế phẩm của Doxorubicin có dẫn chất thuốc
Liposom gắn với phân tử Polyetylen Glucon.
* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposome:
- Không bị phá huỷ và giải phóng dược chất trong tuần hoàn máu.
- Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình thường.
- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung thư và viêm theo
cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả lưu giữ.
- Liposom dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu vào bên
trong các tế bào ung thư nhất định.
* Liposom - Là hệ vận chuyển thuốc lý tưởng với những ưu điểm nổi bật:
- Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máu.
- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối u.
- Không phân bố thuốc tới mô lành.
* Cơ chế tác dụng: ức chế DNA, RNA và ức chế tổng hợp Protein.
* Dược động học:
- Hấp thu và phân phối:
+ Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng dược chất Doxorubicin tại mô ung thư.
+ Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết tương 26,8mg/lít (cao hơn
nhiều Doxorubicin trực tiếp 5,9mg/lít).
+ Hệ số thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (Doxorubicin trực tiếp 422ml/phút).
+ Thời gian bán thải trung bình 73,9 giê (Dorubicin trực tiếp là 30 giê).
+ Tăng nồng độ thuốc tại mô ung thư ở người: đối với Carcinome, liều
25mg/m2: PLD là 0,4µg/g, Free Dox 0,051 µg/g.
+ Nồng độ thuộc tại mô di căn vào xương cao gấp 10 lần so với mô lành liền
kề.
+ Tăng tích luỹ Doxorubicin trong khối u não (10-11µg/g) gấp 15 lần so với
Doxorubicin trực tiếp (0,8 µg). Trong khi đó gần kề khối u ở mô não: < 2µg/g 70 giê

sau tiêm, max = 4 µg/g 120 giê sau khi tiêm).
* Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật.
* Chỉ định:
- Hoá chất đơn độc trong ung thư vú đối với ung thư vú di căn có nguy cơ cao
về tim mạch.
- Ung thư buồng trứng có di căn tái phát sau điều trị hoá chất lần đầu với nhóm
Platium hoặc Paclitacel.
- Điều trị Kaposi’ Sarcoma ở bệnh nhân AIDS có lượng CD4 thấp (<
200/mm3) và các biểu hiện bệnh ở niêm mạc da và cơ quan nội tạng.
- Ngoài ra chỉ định trong ung thư đầu mật cổ tái phát di căn, ung thư phổi tế bào
nhỏ
* Độc tính:
- Độc tính trên tim giảm hoặc mất hẳn (do thuốc không tích luỹ tại cơ tim).
- ức chế tuỷ xương.
- Buồn nôn, nôn.
- Da, niêm mạc: viêm niêm mạc miệng
- Mệt mỏi chán ăn
- Bàn tay đỏ
* Trình bày:
- Lọ thuốc chứa 10ml PLD HCL nồng độ 20mg/ml (20mg một lọ).
* Liều lượng và cách dùng:
- Liều 50mg/m2 da, 4 tuần một lần cho đến khi khỏi bệnh hoặc không dung nạp
thuốc.
- Liều < 90mg: pha với 250ml Dextrose 5%.
- Liều >90mg: pha với 500ml Dextrose 5%.
- Tốc độ truyền ban đầu ≤ 1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra
tăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giê.
Lưu ý: Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan:
Đối với Bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25% liều ban đầu
Đối với Bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50% liều ban đầu

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.
Có 51 bệnh nhân nữ chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn được điều trị phác đồ
Lipodox đơn thuần tại bệnh viện K trong khoảng thời gian từ tháng 01/2008 đến
tháng 3/2010.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.
- Chẩn đoán xác định ung thư vú bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú.
- Chẩn đoán xác định tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa bằng tế bào học,mô bệnh
học, chẩn đoán hình ảnh.
- Tái phát tại chỗ là tổn thương ở cùng bên vú, thành ngực, da thành ngực sau điều trị
ban đầu.
- Tái phát tại vùng là tổn thương hạch nách, thương hạ đòn, vú trong cùng bên.
- BN tái phát di căn chưa điều trị hoặc điều trị thất bại từ phương pháp khác.
- Phải xác định được tổn thương đích để đánh giá đáp ứng điều trị.
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2.
- Chức năng tâm thu thất trái trong giới hạn bình thường( Chỉ số tống máu thất trái,
LVEF >54%).
- Chức năng gan, thận, tuỷ xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất. ( Bạch
cầu hạt > 2 G/L, Tiểu cầu > 100 G/L, Bilirubine toàn phần < 2.5 lần giới hạn trên
bình thường, Urê huyết < 10.9 mmol/l, Crêatinine < 1.5 lần giới hạn trên bình
thường.
- BN không mắc bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian
gần, không mắc bệnh ung thư nào khác ngoài bệnh ung thư vú.
- BN được điều trị Ýt nhất 3 đợt, phác đồ Lipodox đơn thuần.
- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
- BN bỏ dở điều trị không phải vì lý do chuyên môn
- Thể mô bệnh học không phải là ung thư biểu mô.
- Chỉ số toàn trạng theo thang ECOG >2.
- Các xét nghiệm về huyết học, chức năng gan, thận, tim không cho phép điều trị hóa

chất.
- Điều trị không đủ Ýt nhất 3 chu kỳ hóa chất.
- BN mắc thêm ung thư khác ngoài UTV.
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.
- Phương pháp nghiên cứu là mô tả hồi cứu cắt ngang.
- Cách lấy mẫu: Tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên và nhập viện điều trị trong khoảng thời
gian từ tháng 1/2008 đến tháng 3/2010 đều được đưa vào nghiên cứu.
- Công thức tính cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ

(1-p)
n = Z
2
1-/2

2
p


Trong đó:
n : cỡ mẫu cần cho nghiên cứu.
α :xác suất sai lầm loại I
Z
(1-
α
/2)
: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị = 0,05
p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất lipodox đơn thần cho UTV tái phát di căn lấy từ
nghiên cứu trước đó( p= 0.33).
Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0.4.

Cỡ mẫu tính được là 49 BN. Sè BN trong nghiên cứu là 51.
2.2.2 Thu thập thông tin.
- Thu thập thông tin theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ sơ bệnh
án.
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH.
2.3.1. Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu.
+ Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn
+ Loại mô bệnh học, độ mô học( đối với UTBM thể ống xâm lấn).
+ Thụ thể nội tiết: ER, PR theo phương pháp định tính: (+),(++), (+++), âm
tính.
+ Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu theo phương pháp định
tính: (+),(++), (+++), âm tính.
+ Phương pháp điều trị ban đầu: PT, TX, HC, nội tiết.
+ Các lần điều trị và các phác đồ điều trị hóa chất trước đó.
2.3.2.Thu thập các thông tin về tái phát, di căn trước điều trị Lipodox.
2.3.2.1 Lâm sàng.
- Tiền sử tim mạch có hay không, chẩn đoán cụ thể ( nếu có).
- Toàn thân: Chỉ số toàn trạng ECOG (Cách đánh giá xem mục 2.4.1)
- Cơ năng: + Đau ( vị trí, mức độ, tần suất xuất hiện).
+ Triệu chứng hô hấp: ho, khó thở, đau ngực.
+ Triệu chứng tiêu hóa: đau bụng, đầy bụng, khó tiêu.
- Thực thể: + Hạch ngoại vi: ghi nhận vị trí, kích thước, tính chất, mật độ.
+ Thành ngực: kích thước, tính chất, mật độ u.
+ Vú đối bên: kích thước, vị trí, tính chất, mật độ u.
+ Phổi: xác định dịch MP( hội chứng 3 giảm).
+ Bụng: xác định gan to( kích thước, mật độ), khối bất thường khác….
2.3.2.2. Cận lâm sàng.
- Ghi nhận các tổn thương tái phát/ di căn, xác định vị trí, số lượng tổn thương, đo
kích thước các tổn thương ( thành ngực, hạch, phổi, màng phổi, gan, xương, vú đối
bên)thông qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh :

+ Chụp XQ phổi.
+ Siêu âm: ổ bụng, hạch.
+ Chụp mamographie vú đối bên.
+ Chụp CLVT ngực, ổ bụng.
+ Chụp MRI…
- Ghi nhận tổn thương di căn xương bằng xạ hình xương.
- Loại mô bệnh học, độ mô học( đối với UTBM thể ống xâm lấn).
- Thụ thể nội tiết: ER, PR theo phương pháp định tính: (+),(++), (+++), âm tính.
- Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu theo phương pháp định tính:
(+),(++), (+++), âm tính.
- Ghi nhận các chỉ số đánh giá thường quy trước điều trị: Công thức máu, sinh hóa
máu( urê, creatinine, SGOT, SGPT…), siêu âm tim, điện tim.
- Ghi nhận xét nghiệm chỉ điểm khối u CA15.3 trước điều trị góp phần chẩn đoán và
theo dõi trong quá trình điều trị.
2.3.3. Điều trị Lipodox đơn thuần:
- Phác đồ : Lipodox 50mg/m²da,truyền tĩnh mạch,ngày 1.
Chu kỳ 28 ngày.
- Sè chu kỳ điều trị: Ýt nhất 3 chu kỳ.
- Điều trị cụ thể:
+ Trước truyền hóa chất, pha thuốc chống nôn( osetron 8mg) và
corticoid ( solumedrol 40mg) với 100ml NaCl 0.9%, truyền tĩnh mạch.
+ Với liều < 90mg, pha Lipodox với 250 ml dung dịch đường 5%,
truyền TM.
+ Với liều > 90mg, pha Lipodox với 500ml dung dịch đường 5%,
truyền TM.
Tốc độ truyền ban đầu < 1mg/p, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra thì
tăng tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1h.
+ Sau truyền hóa chất, truyền 200ml dung dịch đường 5%, truyền
TM, tráng ven và tiêm tĩnh mạch chậm Osetron 8mg.
Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm

sàng, đáp ứng với điều trị và theo dõi tác dụng phụ của thuốc.
Tất cả các bệnh nhân sau 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng. Nếu bệnh
nhân có đáp ứng hoặc bệnh ổn định sẽ được điều trị tiếp 3 đợt. Nếu bệnh tiến triển sẽ
chuyển phác đồ điều trị hoặc điều trị triệu chứng.
2.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính.
* Các thời điểm đánh giá: Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt và 6 đợt điều trị hóa chất.
* Phương pháp đánh giá đáp ứng: Thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng và cận
lâm sàng như trước điều trị. Các tổn thương đích được đo lại theo cùng phương pháp
trước điều trị, so sánh với tổn thương trước điều trị. Sau đó đánh giá đáp ứng theo “
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho U đặc”( RECIST). ( Tiêu chuẩn đánh giá mục 2.4.2)
Tổn thương đích là các tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình
ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20 mm bằng các phương pháp thông
thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn
thương làm tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn
thương đích để làm cơ sở để đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó
thì không được xem là tổn thương đích.
* Đánh giá thời gian sống thêm:
- Chỉ số đánh giá: sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ
- Phương pháp đánh giá sống thêm:
- Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ ngày bắt đầu điều trị Lipo- Dox tới
ngày bệnh nhân tử vong, hoặc ngày có thông tin cuối cùng.
- Thời gian sống thêm không tiến triển(PFS): được tính từ ngày bắt đầu điều trị
Lipo- Dox tới ngày tới ngày bệnh tiến triển.