đánh giá nồng độ của trab huyết thanh trong chẩn đoán và theo dõi sau hai tháng điều trị nội khoa bệnh basedow

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế


Trờng đại học y h nội







đoàn thị anh đào







đánh giá nồng độ của trab huyết thanh
trong chẩn đoán v theo dõi sau hai tháng
điều trị nội khoa bệnh basedow

luận văn thạc sỹ y học








Hà nội 2009

Bộ giáo dục v đo tạo bộ y tế
Trờng đại học y h nội


đoàn thị anh đào




đánh giá nồng độ của trab huyết thanh
trong chẩn đoán v theo dõi sau hai tháng
điều trị nội khoa bệnh basedow

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.20




Luận văn thạc sỹ y học



Ngời hớng dẫn khoa học: ts. nguyễn khoa diệu vân









Hà nội 2009
Lời cảm ơn


Tôi xin chân thành cảm ơn!
Ban giám hiệu Trờng Đại học Y Hà Nội
Bộ môn Nội Trờng Đại học Y Hà Nội
Phòng đào tạo sau Đại học Trờng Đại học Y Hà Nội
Khoa Nội tiết và ĐáI tháo đờng Bệnh viện Bạch Mai
Khoa khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai

Khoa Hoá sinh Bệnh viện Bạch Mai
Ban Giám đốc Bệnh viện Thanh Nhàn
Khoa Nội tiết và các bệnh chuyển hoá BV Thanh Nhàn

Đã tạo điều kiện cho tôi học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Khoa Diệu
Vân, cô đã tận tâm chỉ bảo và truyền đạt kinh nghiệm, hớng dẫn cho tôi
trong quá trình học tập cũng nh khi thực hiện và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
GS.TS Trần Đức Thọ
Chủ tịch Hội Nội tiết - Đái tháo đờng Việt Nam.
Ths. Nguyễn Quang Bảy
Khoa Nội tiết - Đái tháo đờng Bệnh Viện Bạch Mai.
Các thầy đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến bạn bè, đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ,
động viên tôi trong quá trình học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những ngời thân trong gia đình
tôi, đã dành mọi điều tốt đẹp nhất cho tôi, luôn bên cạnh tôi, động viên khích
lệ và giúp đỡ tôi những lúc khó khăn trong cuộc sống và trong công việc.

BS. Đoàn thị Anh Đào

Lời cam đoan


Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là do bản thân tôi thực
hiện tại bệnh viện Bạch Mai trong thời gian học Cao học khoá 2007 2009,
Trờng Đại học Y Hà Nội. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ công
trình nào của các tác giả khác. Các số liệu trong luận văn này hoàn toàn
trung thực và cha đợc công bố trong bất kỳ một công trình nào khác.


Đoàn thị Anh Đào
M
M
ụ
ụ
c
c


l
l
ụ
ụ
c
c




Đ

Đ
ặ
ặ
t
t


v
v
ấ
ấ
n
n


đ
đ
ề
ề
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1

1


C
C
h
h


ơ
ơ
n
n
g
g


1
1
:
:


T
T
ổ
ổ
n
n
g

g


q
q
u
u
a
a
n
n
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
3
3


1
1
.
.
1
1
.
.


Đ
Đ
ị
ị
n
n
h
h

n
n
g
g
h
h
ĩ
ĩ
a
a


v
v
à
à


d
d
ị
ị
c
c
h
h


t

t
ễ
ễ


h
h
ọ
ọ
c
c
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3


1

1
.
.
2
2
.
.


G
G
i
i
ả
ả
i
i


p
p
h
h
ẫ
ẫ
u
u


t

t
u
u
y
y
ế
ế
n
n


g
g
i
i
á
á
p
p

.
.
.

.
.
.
4
4


1
1
.
.
3
3
.
.


S
S
i
i
n
n
h
h


t
t
ổ

ổ
n
n
g
g


h
h
ợ
ợ
p
p


v
v
à
à


đ
đ
i
i
ề
ề
u
u

h
h
o
o
à
à


h
h
o
o
r
r
m
m
o
o
n
n


t
t
u
u
y
y
ế

ế
n
n


g
g
i
i
á
á
p
p


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4


1

1
.
.
4
4
.
.


T
T
á
á
c
c


d
d
ụ
ụ
n
n
g
g


s
s
i

i
n
n
h
h


l
l
ý
ý


c
c
ủ
ủ
a
a


h
h
o
o
r
r
m
m
o

o
n
n


g
g
i
i
á
á
p
p
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
5
5


1
1
.
.
5
5
.
.


B
B
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
g
g
u

u
y
y
ê
ê
n
n






b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


s
s
i
i
n
n
h

h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
7
7


1
1
.
.
6
6
.
.

T
T
r
r
i
i
ệ
ệ
u
u


c
c
h
h
ứ
ứ
n
n
g
g


l
l
â
â
m

m


s
s
à
à
n
n
g
g
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
9
9


1
1
.
.
7
7
.
.


C
C
ậ
ậ
n
n

l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
0
0


1
1
.
.
8
8

C
C
h
h
ẩ
ẩ
n
n


đ
đ
o
o
á
á
n
n
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
3

3


1
1
.
.
9
9
.
.


Đ
Đ
i
i
ề
ề
u
u


t
t
r
r
ị
ị
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
3
3


1
1
.
.
1
1
0
0
.
.


T

T
ì
ì
n
n
h
h


h
h
ì
ì
n
n
h
h


n
n
g
g
h
h
i
i
ê
ê
n

n


c
c
ứ
ứ
u
u


v
v
ề
ề


T
T
R
R
A
A
b
b


t
t
r

r
ê
ê
n
n


t
t
h
h
ế
ế


g
g
i
i
ớ
ớ
i
i


v
v
à
à

t
t
r
r
o
o
n
n
g
g


n
n


ớ
ớ
c
c
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
6
6


C
C
h

h


ơ
ơ
n
n
g
g


2
2
:
:


Đ
Đ
ố
ố
i
i


t
t


ợ

ợ
n
n
g
g


v
v
à
à


p
p
h
h


ơ
ơ
n
n
g
g


p
p
h

h
á
á
p
p


n
n
g
g
h
h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
3
3

2
2
.
.
1
1
.
.








Đ
Đ
ố
ố
i
i


t
t


ợ

ợ
n
n
g
g


n
n
g
g
h
h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
3
3

2
2
.
.
2
2
.
.








P
P
h
h


ơ
ơ
n
n
g
g

p
p
h
h
á
á
p
p


n
n
g
g
h
h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u

u
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
4
4


2
2
.
.
3

3
.
.








T
T
i
i
ế
ế
n
n


h
h
à
à
n
n
h
h

n
n
g
g
h
h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u


.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
4
4


2
2
.
.
4

4
.
.








Đ
Đ
ạ
ạ
o
o


đ
đ
ứ
ứ
c
c


n
n
g

g
h
h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
8
8




C

C
h
h


ơ
ơ
n
n
g
g


3
3
:
:


k
k
ế
ế
t
t


q
q
u

u
ả
ả
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
9
9


3
3
.
.
1
1
.
.


Đ
Đ
ặ

ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
h
h
u
u
n
n
g
g


c
c
ủ

ủ
a
a


đ
đ
ố
ố
i
i


t
t


ợ
ợ
n
n
g
g


n
n
g
g
h

h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
2
2
9
9


3
3
.
.
2
2
.
.




Đ
Đ
ặ
ặ
c

c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g

c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n

n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
2
2
9
9


3
3
.

.
2
2
.
.
1
1
.
.


T
T
u
u
ổ
ổ
i
i
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3
0
0


3
3
.
.
2
2
.
.
2
2
.

.


G
G
i
i
ớ
ớ
i
i
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
3
3
0
0




3
3
.
.
2
2
.
.
3
3
.
.


B
B
M

M
I
I
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3
1

1


3
3
.
.
2
2
.
.
4
4
.
.


T
T
C
C


l
l
â
â
m
m

s
s
à
à
n
n
g
g


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
3
3
1
1


3
3
.
.
2
2
.
.




Đ
Đ
ặ
ặ
c

c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
ậ
ậ
n
n


l
l
â
â
m
m


s

s
à
à
n
n
g
g


c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ

ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w

w
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3
2
2




3
3
.
.
2
2
.

.
1
1
.
.




Đ
Đ
ặ
ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
ậ

ậ
n
n


l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g


c
c
ủ
ủ
a
a

n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â
â
n
n

B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w


k
k
h
h
i
i


v
v
à
à
o

o


v
v
i
i
ệ
ệ
n
n
.
.
.
.
3
3
2
2


3
3
.
.
2
2
.
.
1

1
.
.
1
1
.
.


N
N
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


h
h
o
o
r

r
m
m
o
o
n
n


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
3
3
2
2


3
3
.
.
2
2
.
.
1
1
.
.
2
2
.
.


N
N
ồ

ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


T
T
R
R
A
A
b
b
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
3
3
4
4


3
3
.
.
2
2
.
.
1
1
.
.
3
3
.
.


P

P
h
h
â
â
n
n


b
b
ố
ố


m
m
ứ
ứ
c
c


đ
đ
ộ
ộ


n

n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


h
h
o
o
r
r
m
m
o
o
n
n


F

F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H


v
v
à
à


T
T
R
R
A
A
b

b
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3
7
7


3
3
.
.
2
2
.
.
2

2
.
.


Đ
Đ
ặ
ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
ậ
ậ
n
n

l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g


c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h

h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â
â
n
n


B
B
a

a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w




s
s
a
a
u
u


h
h
a
a
i
i

t
t
h
h
á
á
n
n
g
g


đ
đ
i
i
ề
ề
u
u


t
t
r
r
ị
ị

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
3
3
7
7


3
3
.

.
2
2
.
.
2
2
.
.
1
1
.
.


N
N
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ

F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H


v
v
à
à


T
T
R
R
A

A
b
b


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
3
3
9
9


3
3
.
.
2
2
.
.
2
2
.
.
2
2
.
.


M

M
ố
ố
i
i


t
t


ơ
ơ
n
n
g
g


q
q
u
u
a
a
n
n


g

g
i
i
ữ
ữ
a
a


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


T
T
R
R
A

A
b
b


v
v
à
à


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


F
F
T

T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H


ở
ở




b
b
ệ
ệ
n
n
h
h

n
n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w


s
s
a

a
u
u


h
h
a
a
i
i


t
t
h
h
á
á
n
n
g
g


đ
đ
i
i
ề

ề
u
u


t
t
r
r
ị
ị


n
n
ộ
ộ
i
i


k
k
h
h
o
o
a
a

.
.
4
4
3
3


3
3
.
.
2

2
.
.
2
2
.
.
3
3
.
.


P
P
h
h
â
â
n
n


b
b
ố
ố


m

m
ứ
ứ
c
c


đ
đ
ộ
ộ


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


h

h
o
o
r
r
m
m
o
o
n
n


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H

v
v
à
à


T
T
R
R
A
A
b
b
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
4

4


C
C
h
h


ơ
ơ
n
n
g
g


4
4
:
:


b
b
à
à
n
n

l
l
u
u
ậ
ậ
n
n
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
6
6


4
4
.
.
1
1
.
.


Đ
Đ
ặ

ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
h
h
u
u
n
n
g
g


c
c
ủ

ủ
a
a


đ
đ
ố
ố
i
i


t
t


ợ
ợ
n
n
g
g


n
n
g
g
h

h
i
i
ê
ê
n
n


c
c
ứ
ứ
u
u
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
6
6


4
4
.
.
2
2
.
.


Đ

Đ
ặ
ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n

n
g
g


c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h

h


n
n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4

4
6
6




4
4
.
.
2
2
.
.
1
1
.
.


T
T
u
u
ổ
ổ
i
i
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
6
6


4
4
.

.
2
2
.
.
2
2
.
.


G
G
i
i
ớ
ớ
i
i
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
6
6




4
4
.
.
2
2
.
.
3
3
.

.


B
B
M
M
I
I
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
4
4
6
6


4
4
.
.
2
2
.
.
4
4
.
.


T
T
C
C


l
l
â

â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
7
7


4
4
.
.
3
3
.
.


Đ
Đ
ặ
ặ
c

c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m


c
c
ậ
ậ
n
n


l
l
â
â
m
m


s

s
à
à
n
n
g
g


c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ

ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w

w
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4
4
8
8




4

4
.
.
3
3
.
.
1
1
.
.


Đ
Đ
ặ
ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể
ể
m
m

c
c
ậ
ậ
n
n


l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g


c
c
ủ

ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â

â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w


k
k
h
h
i
i


v

v
à
à
o
o


v
v
i
i
ệ
ệ
n
n
.
.
4
4
8
8


4
4
.
.
3
3
.

.
1
1
.
.
1
1
.
.


N
N
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


h
h
o

o
r
r
m
m
o
o
n
n


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
4
4
8
8


4
4
.
.
3
3
.
.
1
1
.
.
2
2
.
.


N
N
ồ
ồ
n

n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


T
T
R
R
A
A
b
b
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
4

4
9
9


4
4
.
.
3
3
.
.
1
1
.
.
3
3
.
.


M
M
ố
ố
i
i

t
t


ơ
ơ
n
n
g
g


q
q
u
u
a
a
n
n


g
g
i
i
ữ
ữ
a

a


t
t
ầ
ầ
n
n


s
s
ố
ố


t
t
i
i
m
m
,
,


n
n
ồ

ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H

v
v
à
à


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ




T
T
R
R
A

A
b
b


ở
ở


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â
â
n
n


B

B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w


t
t
r
r


ớ
ớ
c
c


đ
đ
i

i
ề
ề
u
u


t
t
r
r
ị
ị
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
5
2
2


4
4
.

.
3
3
.
.
1
1
.
.
4
4
.
.


P
P
h
h
â
â
n
n


b
b
ố
ố

m
m
ứ
ứ
c
c


đ
đ
ộ
ộ


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ

h
h
o
o
r
r
m
m
o
o
n
n


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H

H


v
v
à
à


T
T
R
R
A
A
b
b
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
5
3

3


4
4
.
.
3
3
.
.
2
2
.
.


Đ
Đ
ặ
ặ
c
c


đ
đ
i
i
ể

ể
m
m


c
c
ậ
ậ
n
n


l
l
â
â
m
m


s
s
à
à
n
n
g
g

c
c
ủ
ủ
a
a


n
n
h
h
ó
ó
m
m


b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n

n
h
h
â
â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w




s
s
a

a
u
u


h
h
a
a
i
i


t
t
h
h
á
á
n
n
g
g


đ
đ
i
i
ề

ề
u
u


t
t
r
r
ị
ị


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
5
5
6
6


4
4
.
.
3
3
.
.
2
2
.
.
1
1
.
.


N
N
ồ
ồ
n

n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5

5
6
6


4
4
.
.
3
3
.
.
2
2
.
.
2
2
.
.


N
N
ồ
ồ
n
n
g

g


đ
đ
ộ
ộ


T
T
R
R
A
A
b
b


.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5

5
6
6


4
4
.
.
3
3
.
.
2
2
.
.
3
3
.
.


M
M
ố
ố
i
i

t
t


ơ
ơ
n
n
g
g


q
q
u
u
a
a
n
n


g
g
i
i
ữ
ữ
a

a


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


T
T
R
R
A
A
b
b


v

v
à
à


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


F
F
T
T
4
4
,
,

T
T
S
S
H
H


ở
ở




b
b
ệ
ệ
n
n
h
h


n
n
h
h
â

â
n
n


B
B
a
a
s
s
e
e
d
d
o
o
w
w


s
s
a
a
u
u


h

h
a
a
i
i


t
t
h
h
á
á
n
n
g
g


đ
đ
i
i
ề
ề
u
u


t

t
r
r
ị
ị


n
n
ộ
ộ
i
i


k
k
h
h
o
o
a
a

.
.
5
5
7
7


4
4
.
.
3
3
.
.
2
2
.

.
4
4
.
.


P
P
h
h
â
â
n
n


b
b
ố
ố


m
m
ứ
ứ
c
c

đ
đ
ộ
ộ


n
n
ồ
ồ
n
n
g
g


đ
đ
ộ
ộ


h
h
o
o
r
r
m

m
o
o
n
n


F
F
T
T
4
4
,
,


T
T
S
S
H
H


v
v
à
à

T
T
R
R
A
A
b
b
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
5
8
8


k
k
ế

ế
t
t


l
l
u
u
ậ
ậ
n
n
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
5
5
9
9


k
k
i
i
ế
ế
n
n


n
n
g
g
h
h
ị
ị
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
6
6
0
0


T
T
à
à
i
i


l
l
i
i
ệ

ệ
u
u


t
t
h
h
a
a
m
m


k
k
h
h
ả
ả
o
o


P
P
h
h
ụ

ụ


l
l
ụ
ụ
c
c








Các chữ viết tắt trong luận văn


FT
3
: Free Triiodothyronin
FT
4
: Free Tetraiodothyronin
T
3
: Triiodothyronin
T

4
: Tetraiodothyronin
TSH : Thyroid Stimulating hormon.
TSI : Thyroid Stimulating Immunoglobulin
TRAb : TSH receptor antibodies
TSAb : Thyroid Stimulating Antibody
TBII : TSH binding inhibitory immunoglobulins
HC : Hội chứng
TC : Triệu chứng
ĐT : Điều trị
CS : Cộng sự
Nxb : Nhà xuất bản
KGTTH : Kháng giáp trạng tổng hợp
PTU : Propylthiouracil
MMI : Methimazole
n : Số bệnh nhân
BN : Bệnh nhân
TB : Trung bình
TTT : Thổi tâm thu




Danh mục biểu đồ

Tên biểu đồ Trang
Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi của BN Basedow 30
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 30
Biểu đồ 3.3
Phân bố bệnh nhân theo BMI

31
Biểu đồ 3.4
Tần số tim của bệnh nhân Basedow khi vào viện 32
Biểu đồ 3.5
Tơng quan giữa tần số tim và nồng độ TRAb ở bệnh nhân
Basedow trớc ĐT
35
Biểu đồ 3.6
Tơng quan giữa nồng độ FT
4
và TRAb ở BN Basedow
trớc ĐT
36
Biểu đồ 3.7
Tơng quan giữa nồng độ TSH và TRAb ở
BN Basedow trớc ĐT
37
Biểu đồ 3.8
Phân bố mức độ nồng độ FT
4
, TSH và TRAb của
bệnh nhân Basedow khi vào viện
38
Biểu đồ 3.9
Biểu đồ 3.10
Biểu đồ 3.11
Biểu đồ 3.12
Biểu đồ 3.13

Biểu đồ 3.14

Phân bố mức độ nồng độ FT
4
của bệnh nhân Basedow
Nồng độ TSH ở bệnh nhân Basedow sau hai tháng điều trị
Mức độ nồng độ TRAb của BN Basedow sau 2 tháng ĐT
Nồng độ TRAb của đối tợng nghiên cứu
Tơng quan giữa nồng độ FT
4
và nồng độ TRAb ở bệnh
nhân Basedow sau hai tháng đầu điều trị
Tơng quan giữa nồng độ TSH và nồng độ TRAb ở bệnh
nhân Basedow sau hai tháng đầu điều trị
40
41
42
42
43
44

Danh mục bảng


Tên bảng Trang
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 29
Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Basedow khi vào viện 31
Bảng 3.3 Nồng độ FT
4
của đối tợng nghiên cứu 33
Bảng 3.4 Nồng độ TSH của đối tợng nghiên cứu 33
Bảng 3.5 Đặc điểm nồng độ FT

4
, TSH của BN Basedow khi vào viện 34
Bảng 3.6 Nồng độ TRAb của đối tợng nghiên cứu 34
Bảng 3.7 Mức độ nồng độ FT
4
, TSH và TRAb của bệnh nhân
Basedow khi vào viện
37
Bảng 3.8 Nồng độ FT
4
, TSH, TRAb trớc và sau hai tháng đầu điều
trị
39
Bảng 3.9 Thay đổi nồng độ TRAb sau hai tháng điều trị 41
Bảng 3.10 Mức độ nồng độ FT
4
, TSH và TRAb của bệnh nhân
Basedow sau hai tháng điều trị
44
Bảng 4.1 Ngỡng giá trị TRAb bình thờng của một số tác giả 50
Bảng 4.2 Tỉ lệ BN Basedow có TRAb tăng cao theo một số tác giả 51




1
đặt vấn đề

Basedow là bệnh tuyến giáp thờng gặp ở nớc ta cũng nh trên thế
giới, chiếm 45,8% các bệnh nội tiết, 2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh

viện Bạch Mai [15] và 1% dân số tại Bắc Anh [6]. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa
tuổi song phần lớn xuất hiện ở độ tuổi lao động. Bệnh có biểu hiện lâm sàng là
tình trạng nhiễm độc giáp với bớu giáp lan toả, bệnh lý mắt và bệnh lý da do
xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody TRAb).
Bệnh Basedow có thể gây những biến chứng nặng về tim mạch, mắt,
cơn nhiễm độc giáp cấp, suy kiệt nhng nếu đợc phát hiện, chẩn đoán và
điều trị kịp thời sẽ làm giảm đợc tỉ lệ các biến chứng trên cho ngời bệnh.
Chẩn đoán Basedow sẽ dễ dàng nếu có đầy đủ các TC đặc hiệu của
bệnh: bớu mạch, lồi mắt, phù niêm, kết hợp với HC cờng giáp, và xét
nghiệm có nồng độ hormon tuyến giáp tăng cao, nồng độ TSH giảm. Tuy
nhiên, chẩn đoán Basedow không phải luôn dễ dàng mà hay nhầm với các
nguyên nhân gây cờng giáp khác, do đó, xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể
TSH (TRAb ) đóng vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán. Theo nghiên
cứu của Bùi Thanh Huyền và CS, tỷ lệ TRAb (+) ở bệnh nhân Basedow trớc
điều trị là 85,5% [13]. Theo Gauna A và CS, bệnh nhân Basedow mới có tỷ lệ
TRAb (+) là 80% [39] , theo Kawai K và CS, tỷ lệ này là 84 100% [47].
Trong một nghiên cứu khác của Rees Smith B và CS, tỷ lệ TRAb (+) chiếm 71
100% bệnh nhân Basedow mới cha điều trị [59], còn theo Foley TP và CS
là 93% [38].
Bên cạnh khó khăn trong chẩn đoán, việc điều trị Basedow tuy không
phải là khó nhng nguy cơ tái phát lại rất cao. Hiện nay, có ba phơng pháp
điều trị bệnh là: điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, phẫu
thuật tuyến giáp và điều trị bằng Iod phóng xạ (I
131
). Tại Việt Nam, phơng
pháp điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp cho đến nay vẫn
đợc coi là lựa chọn chính, đầu tiên trong điều trị Basedow. Thời gian điều trị

2
nội khoa trung bình từ 18 đến 24 tháng và kết thúc sau khi duy trì đợc tình

trạng bình giáp 1 1,5 năm. Tuy nhiên, vấn đề chính đối với điều trị nội khoa
Basedow là tỷ lệ tái phát bệnh cao và thời gian điều trị lâu dài. Theo Thái
Hồng Quang, tỷ lệ này là 18 69% [21], theo Feldt-Rasmussen U và CS là 30
50%[36]. Schleusener H và CS nghiên cứu trên 451 bệnh nhân Basedow sau
điều trị nội khoa thấy tỷ lệ tái phát là 30 67% [64].
Trớc đây, theo dõi trong điều trị Basedow tại Việt Nam chủ yếu dựa
vào định lợng FT
4
và TSH. Vì vậy, rất nhiều trờng hợp sau khi điều trị thuốc
kháng giáp trạng tổng hợp, xét nghiệm chức năng tuyến giáp đã về bình
thờng nhng khi ngừng thuốc, bệnh tái phát lại rất nhanh gây khó khăn cho
thầy thuốc và gây hoang mang cho bệnh nhân.
Trong những năm gần đây, trên thế giới, định lợng TRAb đợc sử
dụng khá rộng rãi trong theo dõi, đánh giá sự thuyên giảm của bệnh và tiên
lợng sự tái phát sau khi đã ngừng điều trị thuốc KGTTH [29], [55], [57].
Theo Takasu N và CS, nồng độ TRAb giảm thấp là dấu hiệu của sự thuyên
giảm bệnh [61]. Zingrillo M và CS nghiên cứu thấy 70% bệnh nhân Basedow
tái phát có TRAb (+) [72].
ở nớc ta, xét nghiệm định lợng TRAb đã thực hiện đợc trong vài
năm gần đây. Tuy nhiên, cho đến năm 2007, Việt Nam mới chỉ có một số
nghiên cứu về định lợng TRAb ở những bệnh nhân Basedow điều trị
131
I
nhng cha có báo cáo nào về theo dõi, định lợng TRAb ở những bệnh nhân
Basedow mới và bệnh nhân Basedow điều trị thuốc KGTTH. Để góp phần tìm
hiểu vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá nồng độ của
TRAb huyết thanh trong chẩn đoán và theo dõi sau hai tháng điều trị nội khoa
bệnh Basedow , với hai mục tiêu:
1. Nhận xét nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow.
2. Đánh giá nồng độ TRAb sau hai tháng điều trị nội khoa Basedow.

3
Chơng 1. tổng quan

1.1. Định nghĩa và dịch tễ học.
1.1.1. Định nghĩa: Basedow là một bệnh cờng chức năng tuyến giáp
(hyperthyroidism), kết hợp với tăng sản bớu lan toả (hyperplastic
diffusely goiter), do sự sản xuất kháng thể trực tiếp kháng thụ thể của
hormon kích thích tuyến giáp (TSH) [21], kháng thể gắn với thụ cảm thể
TSH trên màng tế bào tuyến giáp, hoạt hoá AMP vòng (AMPc), dẫn tới
tăng sản xuất và tiết hormon giáp trạng.
Basedow đợc xếp vào một trong những bệnh có cơ chế tự miễn dịch.
Bệnh có nhiều tên gọi khác nhau [21], [28]:
- Bệnh bớu giáp lan toả nhiễm độc.
- Bệnh Grave ( Graves disease ).
- Bệnh Parry.
- Bệnh cờng chức năng tuyến giáp do miễn dịch.
- Bệnh bớu giáp có lồi mắt.
- Bệnh Basedow.
1.1.2. Dịch tễ: Basedow là một bệnh nội tiết hay gặp ở Việt Nam cũng
nh trên thế giới. Theo Fusozyfer J, Kurland LT, Mc Conahey thì tỷ lệ mắc
bệnh Basedow chiếm 0,02% - 0,4% dân số ở Mỹ [67], còn theo Tunbridge
W.M.J và cộng sự thì ở Bắc Anh, tỷ lệ này là khoảng 1% [5]. Tại Việt
Nam, theo Lê Huy Liệu, Basedow chiếm 45,8% các bệnh nội tiết và 2,6%
các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai [15], theo Trần Khánh
D, Basedow chiếm 18,8% trong các bệnh tuyến giáp [8]. ở miền nam
Việt Nam, theo Mai Thế Trạch, bệnh Basedow chiếm 10 30% số ngời
có bớu giáp đến khám [1]. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi song phần lớn là độ
tuổi lao động (20 - 40 tuổi), trong đó, phụ nữ chiếm đa số (80% - 90%)
[28], [67].

4
1.2. Giải phẫu tuyến giáp [21]
Tuyến giáp gồm hai thuỳ (thuỳ trái và phải), một eo tuyến nối giữa hai
thuỳ đó. Eo tuyến giáp nằm ở sụn nhẫn thứ II IV của khí quản, một số
trờng hợp nằm thấp tới tận sụn giáp. Các thuỳ bên nằm ở nửa dới mặt bên
của sụn giáp, sụn nhẫn và khí quản, cực dới xuống tới vòng sụn V VI của
khí quản. Thuỳ phải thờng to hơn thuỳ trái. Trọng lợng tuyến giáp ở ngời
lớn trung bình từ 25 30 gam. Chiều dài mỗi thuỳ từ cực trên đến cực dới 3
7 cm, chiều rộng 3 4 cm, dày 1 2 cm.
1.3. Sinh tổng hợp và điều hoà hormon tuyến giáp [9].
1.3.1. Quá trình sinh tổng hợp hormon tuyến giáp
1.3.1.1.
Giai đoạn 1: Bắt Iod
Iod của thức ăn đợc đa đến tế bào tuyến giáp nhờ cơ chế bơm Iod.
1.3.1.2.
Giai đoạn 2: Oxyhoá ion Iod thành dạng oxyhoá của Iod nguyên tử
nhờ men peroxidase và chất phối hợp với men này là hydrogen peroxidase.
1.3.1.3.
Giai đoạn 3: Gắn Iod nguyên tử ở dạng oxyhoa vào tyrosin để tạo
thành monoiodotyrosin (MIT), diiodotyrosin (DIT) và hai tiền hormon tuyến
giáp là triiodothyronine (T
3
) và tetraiodothyronin (T
4
), dới dạng gắn với
thyroglobulin và đợc dự trữ ở lòng nang.
1.3.1.4.
Giai đoạn 4: Giải phóng hormon tuyến giáp T
3

, T
4
vào máu dới tác
dụng của các men phân giải protein ( Endo và Exopeptidase ).
Phần lớn hormon tuyến giáp lu hành trong máu đợc gắn với Protein
vận chuyển. Protein chính mang hormon giáp là thyroxin-binding globulin
(TBG), TBG vận chuyển khoảng 75% hormon giáp, các hormon gắn này
không có tác dụng. Khoảng 0,03% T
4
và 0,3% T
3
trong máu ở dạng tự do và
có tác dụng của hormon giáp.
1.3.2. Điều hoà tổng hợp hormon tuyến giáp
- Hormon tuyến giáp đợc kiểm soát bởi TRH của vùng dới đồi , TSH
của tuyến yên theo cơ chế điều hoà ngợc (feedback).

5
- Cơ chế tự điều hoà: Nồng độ Iod vô cơ cao trong tuyến giáp sẽ ức chế
tổng hợp T
3
, T
4
, nồng độ Iod hữu cơ cao dẫn tới giảm thu nhận Iod và làm giảm
tổng hợp T
3
, T
4
.
- Cả T

3
, T
4
đều tham gia cơ chế feedback nhng T
3
chiếm u thế hơn.
- Khi bị lạnh hoặc stress, nồng độ T
3
, T
4
sẽ đợc kích thích nhiều.
1.4. Tác dụng sinh lý của hormon giáp [3], [9].
Hormon giáp có 2 tác dụng sinh học chủ yếu:
- Làm tăng tổng hợp protein ở tất cả các mô trong cơ thể: T
3
và T
4
đi vào trong
tế bào, gắn vào receptor đặc hiệu ở nhân tế bào, kích thích tổng hợp mRNA,
làm tăng tổng hợp protein.
- T
3
làm tăng tiêu thụ oxy do làm tăng hoạt động của bơm Na
+
- K
+
- ATPase
(bơm Na), chủ yếu ở các mô có nhiệm vụ tiêu thụ oxy cơ bản (gan, thận, tim
và cơ vân). Ngời ta cho rằng T
3

là hormon giáp chính có tác dụng ở ngoại vi
mặc dù bản thân T
4
cũng có tác dụng sinh học.
Chi tiết về tác dụng sinh học của hormon giáp:
1.4.1. Tác dụng lên sự phát triển: Trong thời kỳ bào thai và vài năm đầu sau
sinh, hormon kích thích sự phát triển và trởng thành của não. Trong thời kì
đang lớn, hormon làm tăng tốc độ phát triển cơ thể, phát triển và trởng thành
xơng, cốt hoá sụn thành xơng.
1.4.2. Tác dụng lên chuyển hoá tế bào: Làm tăng hoạt động chyển hoá của hầu
hết các mô trong cơ thể, mức chuyển hoá có thể tăng từ 60 100%, tăng tốc độ
các phản ứng hoá học. Tăng số lợng và kích thớc ty thể do đó làm tăng tổng
hợp ATP để cung cấp năng lợng cho các hoạt động chức năng của cơ thể.
Khi nồng độ hormon giáp quá cao các ty thể phồng to lên gây mất cân đối
giữa quá trình oxy hoá và quá trình phosphoril hoá nên một lợng lớn năng
lợng bị thải ra dới dạng nhiệt chứ không tổng hợp đợc thành ATP nên
ngời bệnh cảm thấy mệt mỏi, nóng bức, sút cân

6
Ngời ta cho rằng cơ chế chính làm tăng chuyển hoá của hormon giáp là
tăng vận chuyển ion qua màng tế bào do hoạt hoá men Na
+
- K
+
- ATPase.
1.4.3. Tác dụng lên chuyển hóa Glucid: Tăng hầu nh tất cả các giai đoạn
của quá trình chuyển hóa Glucid bao gồm:
- Tăng thoái hoá glucose ở các tế bào.
- Tăng phân giải glycogen.
- Tăng tạo đờng mới.

- Tăng hấp thu glucose ở ruột.
- Tăng bài tiết insulin
Do đó, hormon giáp làm tăng nhẹ nồng độ glucose trong máu.
1.4.4. Tác dụng lên chuyển hóa Lipid: Làm tăng tất cả các giai đoạn của
chuyển hóa lipid.
Tăng hoái hoá lipid ở các mô mỡ dự trữ làm tăng nồng độ acid béo tự do
trong máu.
Tăng oxy hoá acid béo tự do ở mô.
Giảm lợng cholesterol, phospholipid, triglycerid ở huyết tơng. Do vậy,
ngời bị suy chức năng tuyến giáp kéo dài có thể có tình trạng xơ vữa động
mạch.
1.4.5. Tác dụng lên chuyển hóa Protein: Vừa làm tăng tổng hợp protein vừa
làm tăng thoái hóa protein. Thời kỳ cơ thể đang phát triển, tác dụng tăng tổng
hợp protein mạnh hơn nên thúc đẩy cơ thể phát triển. Ngợc lại khi hormon
tuyến giáp đợc bài tiết quá nhiều, các kho protein dự trữ bị phân huỷ nên
ngời gầy và yếu cơ.
1.4.6. Tác dụng lên chuyển hóa Vitamin : Do làm tăng nồng độ và hoạt động
của nhiều enzym, mà vitamin lại là thành phần cơ bản để cấu tạo enzym hoặc
coenzym nên khi nồng độ hormon tuyến giáp tăng làm tăng nhu cầu tiêu thụ
vitamin.
1.4.7. Tác dụng lên hệ thống tim mạch.
- Tác dụng lên mạch máu: Gây giãn mạch ở hầu hết các mô trong cơ thể.

7
- Tác dụng lên tim: Tăng tần số và lực co bóp cơ tim làm tăng huyết áp tâm
thu và giảm huyết áp tâm trơng nhng huyết áp trung bình không thay đổi.
Ngời cờng chức năng tuyến giáp có biểu hiện da nóng, nhịp tim nhanh.

1.4.8. Tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ.
- Tác dụng lên hệ thần kinh: thúc đẩy sự phát triển về kích thớc và chức

năng của não trong thời kỳ bào thai và trong những năm đầu sau sinh. Đến 3
tuổi, trọng lợng của não tăng gấp 300% so với lúc sinh.
- Tác dụng lên chức năng cơ: Tăng nhẹ hormon tuyến giáp thờng làm cơ
tăng phản ứng (vigor), có dấu hiệu run cơ.
- Tác dụng lên giấc ngủ : Thông qua tác dụng hoạt hóa synap.
1.4.9. Tác dụng lên cơ quan sinh dục : Làm phát triển và đảm bảo sự họat
động bình thờng của cơ quan sinh dục.
1.4.10. Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác : Hormon tuyến giáp tăng bài
tiết hầu hết các hormon nội tiết khác nhng đồng thời cũng lại tăng nhu cầu sử
dụng hormon của các mô.
1.5. Bệnh nguyên bệnh sinh [14], [15], [21].
Có nhiều luận thuyết khác nhau về nguyên nhân sinh bệnh của Basedow.
1.5.1. Rối loạn trục điều hoà dới đồi tuyến yên tuyến giáp.
ảnh hởng của những yếu tố tâm thần tới sự xuất hiện bệnh hoặc sự
thờng gặp bệnh ở một số giai đoạn trong đời sống nh dậy thì, thai nghén,
mãn kinh, những thời điểm mà hệ dới đồi tuyến yên hoạt động quá mức
làm tiết ra nhiều TSH là những bằng chứng cho giả thuyết này. Có nhiều lý do
để bác bỏ thuyết trên vì bệnh Basedow có thể xuất hiện và tồn tại ở cả những
bệnh nhân suy thuỳ trớc tuyến yên hoặc ở những bệnh nhân đã cắt bỏ tuyến
yên ; định lợng TSH ở những bệnh nhân tăng năng giáp không thấy tăng ;
phơng pháp điểu trị thử dựa trên ức chế tuyến yên không thành công. Tất cả
những điều nói trên chứng minh là có một sự kìm hãm nội sinh ở mức tối đa,
sau này ngời ta biết rõ đó là LATs và nhiều yếu tố miễn dịch khác.

8
1.5.2. Thuyết di truyền
Ngời ta gặp các tip đơn bội HLA B8 và DRW3 ở những ngời có
nguồn gốc Kapkadơ, HLA BW36 ở ngời Nhật Bản và HLA BW46 ở
ngời Trung Quốc bị bệnh Basedow.Giữa bệnh Basedow, phù niêm không rõ
nguyên do và bệnh Hashimoto cũng nh các bệnh tự miênc dịch khác của

tuyến giáp có một mối quan hệ rất gần gũi. Cho tới nay, ngời ta cha biết
bệnh sinh của bệnh da kết hợp với bệnh Basedow.
1.5.3. Cơ chế tự miễn dịch
Theo quan điểm miễn dịch học hiện nay, bệnh Basedow đợc coi là một
rối loạn miễn dịch cơ quan đặc hiệu (Organspecific Autoimmune Disorder)
với đặc điểm có kháng thể kháng receptor tiếp nhận TSH (TRAb), kháng thể
này có tác dụng kích thích tuyến giáp nên đợc gọi là kháng thể kích thích
tuyến giáp (Thyroid Stimulating Antibody - TSAb) [25], [52]. Sau khi gắn với
receptor của TSH thì kháng thể này tác động nh một chủ vận TSH (TSH
agonist) kích thích hoạt động của adenyl cyclase và tạo nên AMP vòng, đáp
ứng của tế bào tuyến giáp đối với TSAb giống nh đáp ứng do kích thích của
TSH.
Volpe R nghiên cứu thấy: sự thiếu hụt của cơ quan đặc hiệu và không
đặc hiệu làm giảm cả số lợng và chức năng tế bào lympho T ức chế(T
s
), kết
quả là làm giảm ức chế tế bào lympho T hỗ trợ (T
h
). Các T
h
đặc hiệu này khi
có mặt kháng nguyên đặc hiệu sẽ kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản
xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb). Đồng thời, các hormon giáp
tăng cao cũng kích thích T
h
tạo thành một vòng luẩn quẩn làm cho bệnh tăng
thêm. Tuy nhiên, nếu không có sự bất thờng về các tế bào lympho T
s
đặc
hiệu thì vòng luẩn quẩn này sẽ không xảy ra và bệnh sẽ kết thúc.

Những công trình nghiên cứu gần đây (1987, 1988) [67] cho thấy: sự
thiếu hụt cảm ứng đặc hiệu trong các tế bào lympho T
s
trực tiếp tuyến giáp
cũng có thể là yếu tố cấn thiết để khởi phát bệnh. ảnh hởng của môi trờng

9
nh: stress, nhiễm khuẩn, tuổi, thuốc đối với sự xuất hiện bệnh Basedow
đợc giải thích bằng cơ chế này.
1.6. Triệu chứng lâm sàng
1.6.1. Hội chứng cờng giáp [15], [21], [26].
1.6.1.1.
Triệu chứng tim mạch: là triệu chứng sớm nhất và hầu nh bao giờ
cũng có. Mạch nhanh thờng xuyên, 100 - 120 lần/phút, kể cả khi nghỉ ngơi,
khi ngủ, tăng khi xúc động, gắng sức.
- Bệnh nhân thấy trống ngực hồi hộp, đôi khi khó thở. Khi bệnh tiến triển
lâu, nhất là ở ngời già, có thể thấy: ngoại tâm thu, LNHT, suy tim.
- HA bình thờng hoặc tăng nhẹ, chủ yếu HA tâm thu.
- Dấu hiệu mạch kích động: ĐM chủ bụng, cảnh, đùi đập mạnh, rõ.
1.6.1.2.
Triệu chứng vận mạch: Thờng gặp là triệu chứng sợ nóng, có thể
90% các trờng hợp. Các cơn giãn mạch làm bệnh nhân bừng nóng, đỏ mặt,
có khi xuất hiện ban đỏ trên cổ và ngực. Ra mồ hôi thờng xuyên hoặc từng
lúc làm bàn tay mềm mại, dâm dấp mồ hôi (bàn tay Basedow ).
1.6.1.3.
Triệu chứng tiêu hoá: Ăn nhiều, chóng đói mà vẫn gầy, phân thờng
nát, lỏng, có khi kéo dài nhiều ngày và chỉ đỡ khi bệnh đợc điều trị.
1.6.1.4.
Triệu chứng toàn thân: gầy sút nhanh, 5 - 6 kg hoặc hơn sau một vài
tháng. Bệnh nhân thờng bị teo cơ, rõ ở đai vai.

1.6.1.5.
Dấu hiệu cờng giao cảm: thờng gặp run, biểu hiện nhỏ, nhanh, đều,
rõ ở các đầu chi, đặc biệt ở các ngón tay, tăng lên khi xúc động.
1.6.1.6.
Rối loạn về hành vi: bệnh nhân thờng lo lắng, mất ngủ, bồn chồn,
dễ xúc động, cáu gắt, dễ bị kích động đến mức gây gổ tuy trí năng vẫn tốt.
1.6.1.7.
Rối loạn sinh dục: rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ (ít hoặc mất kinh),
suy sinh dục ở nam.




10
1.6.2. Các triệu chứng đặc hiệu của bệnh Basedow [21], [27].
1.6.2.1.
Bớu giáp: hiếm khi không có (1,5%). Thờng bớu lan toả, to toàn
bộ nhng thuỳ phải lớn hơn thuỳ trái. Trờng hợp điển hình, bớu mạch có
tiếng thổi tâm thu hoặc liên tục, có thể rung miu.
1.6.2.2.
Các dấu hiệu về mắt: là dấu hiệu cơ bản của cờng giáp Basedow,
phân biệt với nguyên nhân gây cờng giáp khác. Có thể chia thành hai loại: co
cơ mi trên và lồi mắt thực sự. Bệnh nhân nhìn chằm chằm, mắt sáng long
lanh.
Ngoài ra, liệt mắt, xung huyết, phù hoặc viêm kết mạc, cảm giác chói,
cộm mắt nh có cát.
1.6.2.3.
Phù niêm trớc xơng chày: là một kiểu phù khu trú, ít gặp nhng
đặc hiệu cho bệnh Basedow, xuất hiện khi bệnh đã lui, hết dấu hiệu của nhiễm
độc giáp. Đó là một hoặc nhiều mảng dày, cộm lên trông nh da cam, màu

vàng nhạt hoặc nâu bẩn, trên đó nổi lên các nhân cứng, to nhỏ không đều.
Thờng ở 1/ 3 dới, mặt trớc cẳng chân, tách biệt với vùng da lành, có thể
lan rộng xuống mu bàn chân hoặc lên đầu gối.
Ngoài ra, có thể gặp các nốt sạm ở mí mắt hoặc những mảng bạch biến.
1.7. Cận lâm sàng [15], [26].
1.7.1. Siêu âm tuyến giáp: có nhiều nốt giảm âm xen kẽ nốt tăng âm, đôi khi
thấy hình ảnh gợn sóng lăn tăn. Chẩn đoán hình thái, chức năng tuyến giáp
đơn giản, nhanh và tơng đối chính xác nên đợc sử dụng rộng rãi [4].
1.7.2. Đo độ tập trung I
131
tại tuyến giáp: Đợc sử dụng rộng rãi, cho biết
tình trạng bắt Iod của tuyến giáp, trong cờng giáp, ĐTT
131
I bao giờ cũng
tăng.
1.7.3. Xạ hình tuyến giáp: cho biết mức độ hấp thu chất phóng xạ từ tuyến
giáp, hình dạng, kích thớc, vị trí và trọng lợng tuyến giáp.
1.7.4. Định lợng hormon tuyến giáp trong huyết thanh: là xét nghiệm có độ
chính xác cao, ngoài phơng pháp định lợng miễn dịch phóng xạ (Radio

11
Immuno Assay RIA) còn có thể định lợng bằng phơng pháp miễn dịch
men nh ELISA, hoá phát quang
- Nồng độ T
3
, T
4
huyết thanh bình thờng ở ngời trởng thành là 1 3
nmol/l và 50 150 nmol/l [23].
Trong cờng giáp, T

3
, T
4
đều tăng rất cao, T
3
tăng nhiều hơn T
4
, tuy
nhiên có khi chỉ tăng một trong hai hormon trên. Nếu chỉ tăng T
4
thì gọi là
nhiễm độc T
4
, nếu chỉ tăng T
3
thì gọi là nhiễm độc T
3
.
- Chỉ có một phần rất nhỏ, 0,02 0,04% lợng T
4
và 0,3 0,4% lợng T
3
là
ở dạng tự do: FT
4
, FT
3
và chính các dạng tự do này mới là dạng hoạt động.
Lợng FT
3

, FT
4
bình thờng ở ngời trởng thành là 3,5 7 pmol/l, 10 25
pmol/l [23].
Trong bệnh cờng giáp, FT
3
, FT
4
tăng cao hơn bình thờng. Tuy nhiên,
vì 80% lợng T
3
trong máu là do T
4
ở ngoại vi khử 1 i-ốt tạo thành, chỉ có
20% lợng T
3
trong máu do tuyến giáp sản xuất do đó đánh giá chức năng
tuyến giáp dựa vào FT
4
chính xác hơn dựa vào T
3
(FT
3
). FT
4
thờng đợc sử
dụng trên lâm sàng trong chẩn đoán và đặc biệt là theo dõi, đánh giá kết quả
điều trị bệnh cờng giáp [3].
1.7.5. Định lợng hormon tuyến yên TSH - trong huyết thanh
Nồng độ TSH bình thờng ở ngời trởng thành theo một số tác giả dao

động từ 0,3- 6 mU/l [23].
Do FT
3
, FT
4
, TSH ở huyết thanh bình thờng có nồng độ rất thấp, nếu
định lợng bằng phơng pháp miễn dịch phóng xạ cạnh tranh (RIA) thì độ
chính xác thấp, áp dụng phơng pháp miễn dịch phóng xạ không cạnh tranh
(IRMA) với độ nhạy cao (khoảng 0.02 microIU/l) sẽ cho kết quả chính xác
hơn.
Trong bệnh Basedow và các nguyên nhân gây cờng giáp khác, nồng
độ hormon giáp thờng tăng và nồng độ TSH giảm thấp. TSH (định lợng theo
phơng pháp IRMA) thờng giảm đi rõ rệt ngay cả trong trờng hợp cờng
giáp không điển hình [5].

12
1.7.6. Định lợng kháng thể kháng giáp tự miễn [3]
- Tự kháng thể kháng TPO (TPO-Ab: thyroid peroxidase autoantibody)
Men thyroid peroxidase (TPO) do tế bào tuyến giáp sản xuất có vai trò
quan trọng trong các phản ứng xúc tác để tổng hợp nên hormon tuyến giáp.
Bình thờng, hệ miễn dịch của cơ thể không coi đó là kháng nguyên lạ và
không sinh ra kháng thể chống lại TPO.
Vì một lý do nào đó, có sự thay đổi về cấu trúc phân tử TPO dẫn tới hệ
miễn dịch của cơ thể nhận diện đó là kháng nguyên lạ và sinh ra kháng thể
chống lại TPO, đó là TPO-Ab.
Định lợng TPO-Ab bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme.
TPO-Ab thờng dơng tính và tăng trong:
+ 75% trờng hợp bệnh nhân mắc Basedow
+ Trên 90% bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn (Hashimoto).
- Tự kháng thể kháng Thyroglobuline (TG-Ab: Thyroglobuline autoantibody)

TG là một phân tử glycoprotein lớn do tế bào tuyến giáp bài tiết, trên
phân tử TG có chứa các acide amin tyrozin, là chất để tổng hợp lên hormon
tuyến giáp. Bình thờng, hệ miễn dịch của cơ thể không sinh ra kháng thể
chống lại phân tử TG.
Vì một lý do nào đó, tế bào tuyến giáp tổng hợp ra phân tử TG có cấu
trúc bất thờng dẫn tới hệ miễn dịch của cơ thể nhận diện đó là kháng nguyên
lạ và sinh ra kháng thể chống lại phân tử TG, đó là TG-Ab.
Định lợng TPO-Ab bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme.
TPO-Ab thờng dơng tính và tăng trong:
+ 70% trờng hợp bệnh nhân mắc Basedow
+ 80 - 90% bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn (Hashimoto).
- Kháng thể kháng thụ thể TSH trên màng tế bào tuyến giáp (TRAb: TSH
receptor autoantibody)
TRAb là một tự kháng thể, tác động lên receptor tiếp nhận TSH ở bề
mặt tế bào tuyến giáp.

13
Bình thờng cơ thể không sinh ra TRAb, sự xuất hiện TRAb gây kích
thích tuyến giáp làm tăng tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp.
TRAb dơng tính và tăng ở trên 95% bệnh nhân mắc Basedow.
Sự xuất hiện của TPO-Ab và TG-Ab cho phép xác định bệnh nhân mắc
bệnh lý tuyến giáp tự miễn. Nhng TPO-Ab và TG-Ab không phải là kháng
thể kích thích tuyến giáp nên không đặc hiệu bằng TRAb trong xác định bệnh
Basedow. Định lợng TRAb có giá trị xác định bệnh nhân bị cờng giáp do
Basedow hay do nguyên nhân khác.
1.7.7. Một số xét nghiệm không đặc hiệu:
- Định lợng đờng máu: thờng tăng
- Định lợng Cholesteron máu: thờng giảm
- Điện tim: nhịp tim nhanh, rung nhĩ.
1.8. Chẩn đoán

1.8.1. Chẩn đoán xác định (trong điều kiện Việt Nam) [24], [28].
- Hội chứng cờng giáp trạng trên cơ sở một bớu mạch, lan toả.
- Hội chứng mắt và/hoặc bệnh lý da
- FT
3
, FT
4
tăng
- TSH giảm
1.8.2. Chẩn đoán phân biệt [26].
1.8.2.1.
Bớu cổ đơn thuần
1.8.2.2. Các cờng giáp trạng không phải Basedow:
- Cờng giáp trạng phản ứng.
- Cờng giáp trạng cận ung th.
- U độc giáp trạng
- Viêm tuyến giáp bán cấp Dequevain
- Viêm tuyến giáp Hashimoto
- Do sử dụng thuốc chứa Iod: Cordaron, thuốc cản quang có chứa Iod.


14
1.9. Điều trị
Mục đích: + Giảm hoặc hết các triệu chứng lâm sàng của bệnh
+ Đa nồng độ hormon tuyến giáp trong máu về giới hạn bình thờng
+ Giảm hoặc phòng đợc các biến chứng
Hiện nay, có 3 phơng pháp điều trị bệnh Basedow :
+ Điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp
+ Điều trị bằng Iod phóng xạ
+ Phẫu thuật tuyến giáp

Sự lựa chọn phơng pháp điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố : đặc điểm của
bớu giáp , thể trạng bệnh nhân (VD: phụ nữ có thai, ngời lớn tuổi), kinh
nghiệm của thầy thuốc và điều kiện của cơ sở y tế [43].
Tuy nhiên, phơng pháp điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng
tổng hợp là lựa chọn chính, đầu tiên trong điều trị Basedow từ trớc đến nay
trên thế giới cũng nh tại Việt Nam, do phù hợp về kinh tế và thuận lợi cho
ngời bệnh. Đồng thời, điều trị nội khoa là phơng pháp nhất thiết phải đợc
áp dụng để đa bệnh nhân về trạng thái bình giáp trớc khi tiến hành các
phơng pháp điều trị khác
1.9.1. Điều trị nội khoa

Chỉ định [43]:
- Bớu to vừa, lan tỏa, không có nhân.
- Bệnh nhân có thể điều trị lâu dài, dới sự theo dõi thờng xuyên.
- Trẻ em, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú (nhóm Thiouracil
đợc lựa chọn nhiều hơn nhóm Imidazol ).
- Bệnh nhân chuẩn bị điều trị Iod phóng xạ hoặc phẫu thuật.
- Bệnh nhân không có điều kiện phẫu thuật, điều trị Iod phóng xạ
hoặc điều trị phẫu thuật, Iod phóng xạ thất bại.
Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp gồm hai nhóm:

15
- Nhóm Thiouracil: Propylthiouracil (PTU), Methythiouracil (MTU),
Benzylthyouracil (BTU).
- Nhóm Imidazol: Methimazol (MMI), Neomercazol, Metizol,
Carbimazol, Thyrozol

Liều dùng [3], [21], [43]:
PTU (dạng viên: 50 mg) :150-400 mg/ ngày (5 10 mg/kg/24h), chia 2 -
3 lần trong ngày.

MMI (dạng viên: 5 mg, 10 mg):30-60 mg/ ngày (0,5 1 mg/kg/24h),
uống 1 - 2 lần/ngày.
Với những bệnh nhân cờng giáp nặng, liều có thể lên đến: PTU 600-
900 mg/ ngày, MMI 120 mg/ ngày, cần giảm liều ở trẻ em, phụ nữ mang thai.
Theo dõi, đánh giá [3]: Trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần đợc theo dõi
về lâm sàng và xét nghiệm 4 - 6 tuần một lần cho đến khi lâm sàng và xét
nghiệm đạt đợc bình giáp. Giai đoạn sau cần theo dõi định kỳ 2 - 3 tháng/lần,
sau đó là 6 tháng/lần.
Các xét nghiệm cần làm định kỳ là: Công thức máu, men gan, hormon
tuyến giáp, TSH, TRAb, siêu âm tuyến giáp và một số xét nghiệm khác tuỳ
trờng hợp cụ thể.

Bình giáp [21]:
- Lâm sàng: + Nhịp tim về bình thờng.
+ Lên cân hoặc trở lại cân trớc khi bị bệnh.
+ Hết các TC rối loạn thần kinh thực vật
- Xét nghiệm: + Nồng độ hormon tuyến giáp, TSH trong máu trở lại bình
thờng.

Tái phát: Bệnh nhân xuất hiện Basedow trở lại sau khi đã ngừng điều trị
thuốc KGTTH ít nhất 1 năm.

Các yếu tố liên quan đến thuyên giảm bệnh [3], [35]:
- Kích thớc tuyến giáp: bớu càng lớn khả năng thuyên giảm bệnh càng hạn
chế.

16
- Tỉ số T3/T4 > 20: khả năng thuyên giảm bệnh chậm.
- Nồng độ TRAb: nếu TRAb (-) lúc chẩn đoán thì tỷ lệ ổn định bệnh rất cao
(>90%). Nếu TRAb (+) lúc chẩn đoán và biến mất trong quá trình điều trị,

70% là thuyên giảm bệnh. TRAb còn phát hiện đợc trong quá trình dùng
thuốc kháng giáp thì hầu hết sẽ tái phát sau khi dừng thuốc. Vì vậy cách tốt
nhất để đánh giá thuyên giảm bệnh và tiên lợng khả năng tái phát là định
lợng TRAb.
- Định lợng nồng độ TPO-Ab, TG-Ab: nếu bất thờng, gián tiếp chỉ ra rằng
TRAb vẫn tiếp tục đợc sản xuất.
1.9.2. Điều trị bằng Iod phóng xạ [7], [21].
-
Chỉ định:
+ Bệnh nhân trên 35 tuổi, hiện nay có xu hớng không hạn chế tuổi
+ Bớu giáp lan tỏa, to vừa.
+ Độ tập trung
131
I tuyến giáp phải đủ cao (> 30%).
+ Có bệnh tim mạch, tâm thần, bệnh phổi nặng.
+ Tái phát sau điều trị nội khoa, phẫu thuật.
1.9.3. Điều trị ngoại khoa [15].
-
Chỉ định:
+ Bớu giáp nhân
+ Bớu giáp to gây mất thẩm mỹ hoặc chèn ép cơ quan lân cận
+ Điều trị nội khoa thất bại
+ Tai biến khi điều trị nội: giảm bạch cầu
+ Ngời bệnh không có điều kiện điều trị nội khoa
1.10. Tình hình nghiên cứu về TRAb (TSH receptor antibodies) trên thế
giới và trong nớc.
1.10.1. Vài nét về lịch sử phát hiện TRAb [21].
- Năm 1956, Adams và Purves phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân
bị Basedow có chất kích thích tuyến giáp nhng khác với TSH, chất này kích
thích chậm và kéo dài, gọi là yếu tố LATS (long acting thyroid stimulating).