Nghiên cứu đặc lâm sàng, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc và mô bệnh học của ung thư biểu mô tế bào gan

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Trờng đại học Y h nội




Vũ mạnh cờng





Nghiên cứu đặc điểm lâm sng, siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc v mô bệnh học
của ung th biểu mô tế bo gan







luận văn thạc sỹ y học

H Nội - 2009




Bộ giáo dục v đo tạo bộ y tế

Trờng đại học y h nội


Vũ Mạnh Cờng


Nghiên cứu đặc điểm lâm sng, siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc v mô bệnh học
của ung th biểu mô tế bo gan



Chuyên ngnh: Nội khoa
M số: 60.72.20


luận văn thạc sỹ y học


Ngời hớng dẫn khoa học:
TS.BSCKII. Đặng Th Kim Oanh

H Nội - 2009



Lời cảm ơn!


Để có đợc kết quả này, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng
Đào tạo sau đại học, các thầy cô và cán bộ viên chức Bộ môn Nội - Trờng Đại
học Y Hà Nội đã luôn quan tâm, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Với tấm lòng của ngời học trò, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
TS.BSCKII. Đặng Thị Kim Oanh - Giảng viên bộ môn Nội, Trờng Đại học Y
Hà Nội, ngời thầy đã trực tiếp hớng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo và tập thể cán bộ nhân viên Khoa
Tiêu hóa, Khoa U bớu, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa GPB - Bệnh viện Bạch
Mai, đặc biệt PGS.TS. Trần Văn Hợp đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên
cứu và đã cho tôi có đợc những bức ảnh đẹp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện E đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Sau cùng tôi xin đợc gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp và
những ngời thân đã luôn giúp đỡ, động viên tôi vợt qua mọi khó khăn trong
cuộc sống cũng nh trong quá trình học tập, nghiên cứu.

Hà Nội, ngày tháng năm 2009

Vũ Mạnh Cờng




Lời Cam đoan


Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong đề tài này hoàn toàn trung thực và cha đợc công bố trong bất cứ
một công trình nghiên cứu khoa học nào khác.



Hà Nội, ngày tháng năm 2009





Vũ Mạnh Cờng




Mục lục

Trang
t vn .
1
Chng 1: Tng quan ti liu.
3
1.1. Sơ lợc giải phẫu - mô học của gan. 3
1.1.1. Sơ lợc giải phẫu gan. 3
1.1.2. Mô học gan. 3
1.2. Dịch tễ học - Bệnh nguyên - Bệnh sinh - Sinh lý bệnh của UTBMTBG. 4
1.2.1. Dịch tễ. 4
1.2.2. Bệnh nguyên. 5
1.3. Giải phẫu bệnh UTBMTBG. 9
1.3.1. Đại thể. 9
1.3.2. Mô học. 10
1.4. Các phơng pháp chẩn đoán UTBMTBG. 12
1.4.1. Dấu hiệu lâm sàng. 12
1.4.2. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh. 13
1.4.3. Các xét nghiệm. 21
1.4.4. Các phơng pháp chẩn đoán mô bệnh học. 22
1.5. Vài nét về các phơng pháp điều trị UTBMTBG. 24
1.5.1. Phơng pháp điều trị ngoại khoa. 24
1.5.2. Điều trị hoá chất. 24
1.5.3. Phơng pháp tiêm hóa chất vào khối u. 25
1.5.4. Phơng pháp nút hóa chất động mạch gan. 25
1.5.5. Phơng pháp loại bỏ u tại chỗ bằng nhiệt. 26


1.5.6. Miễn dịch trị liệu. 26
Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu.
27

2.1. Đối tợng nghiên cứu. 27
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ. 27
2.2. Thời gian nghiên cứu. 28
2.3. Địa điểm nghiên cứu. 28
2.4. Phơng pháp nghiên cứu. 28
2.5. Các thông số nghiên cứu. 28
2.5.1. Lâm sàng. 28
2.5.2. Các xét nghiệm. 28
2.5.3. Siêu âm. 29
2.5.4. Chụp cắt lớp vi tính. 30
2.5.5. Mô bệnh học. 34
2.6. Phân tích số liệu. 36
2.7. Khía cạnh đạo đức. 36
Chng 3: Kt qu nghiên cu.
37
3.1. Đặc điểm chung. 37
3.1.1. Phân bố theo giới tính. 37
3.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi. 37
3.2. Đặc điểm lâm sàng của u gan. 38
3.2.1. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện. 38
3.2.2. Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng khi vào viện. 39
3.3. Các xét nghiệm. 40
3.3.1. Các xét nghiệm cơ bản. 40
3.3.2. Xét nghiệm AFP. 41


3.3.3. Kết quả xét nghiệm virus viêm gan. 41
3.4. Đặc điểm hình ảnh của UTBMTBG. 42
3.4.1. Đặc điểm hình ảnh của UTBMTBG gan trên siêu âm và CT. 42

3.4.2. Cấu trúc âm, sự tăng sinh mạch máu của u gan trên S
Â
Doppler màu. 46
3.4.3. Tỷ trọng của khối u và các cấu trúc gan trên CT Scanner gan 3 pha. 48
3.5. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTBG 53
3.5.1. Phân loại týp mô bệnh học UTBMTBG. 53
3.5.2. Phân độ biệt hóa của UTBMTBG 53
3.5.3. Phân bố độ xơ gan ngoài u. 55
Chng 4: Bn lun.
57
4.1. Đặc điểm lâm sàng UTBMTBG. 57
4.1.1. Tuổi. 57
4.1.2. Giới. 57
4.1.3. Thời gian diễn biến bệnh. 58
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng. 59
4.2. Xét nghiệm. 60
4.2.1. Xét nghiệm huyết học và sinh hóa. 60
4.2.2. Xét nghiệm AFP. 61
4.2.3. Xét nghiệm virus viêm gan. 62
4.3. Đặc điểm hình ảnh của UTBMTBG. 62
4.3.1. Đặc điểm hình ảnh của u gan trên siêu âm và CT. 62
4.3.2. Cấu trúc âm, sự tăng sinh mạch máu của u gan trên S
Â
Doppler màu. 67
4.3.3. Tỷ trọng của khối u và các cấu trúc gan trên CT Scanner gan 3 pha. 69
4.4. Đặc điểm mô bệnh học của các khối UTBMTBG. 72
4.4.1. Phân loại các týp mô bệnh học. 72
4.4.2. Độ biệt hóa của UTBMTBG. 73

4.4.3. Mối liên quan xơ gan - ung th gan. 74
Kết luận.
77
Tài liệu tham khảo.

Phụ lục:

+ Bệnh án nghiên cứu.
+ Danh sách bệnh nhân.

Danh mục các chữ viết tắt


TING VIT:

BN: Bệnh nhân.
BV: Bệnh viện.
CĐHA: Chẩn đoán hình ảnh.
CT: Chụp cắt lớp vi tính.
ĐTT: Đồng tỷ trọng.
GTT: Giảm tỷ trọng.
HMMD: Hoá mô miễn dịch.

PT: Phân thùy.
SÂ: Siêu âm.
TBĐM: Tế bào đờng mật.
TBG: Tế bào gan.
TĐM: Thì động mạch.
TM: Thì muộn.
TMC:
Tĩnh mạch cửa.
TMTG: Tĩnh mạch trên gan.
TMTQ:
Tĩnh mạch thực quản.
TTMC:
Thì tĩnh mạch cửa.
TTT: Tăng tỷ trọng.
UTBM: Ung th biểu mô.
UTBMĐM:
Ung th biểu mô đờng mật.
UTBMTBG:
Ung th biểu mô tế bào gan.
UTGNP:
Ung th gan nguyên phát.


TIẾNG anh:

AFP (Alpha Foeto Protein): DÊu Ên khèi u.
HBV (Hepatitis B Virus): Virus Viªm gan B.
HCV (Hepatitis C Virus): Virus Viªm gan C.
MRI (Magnetic Resonance Imaging): Chôp céng h−ëng tõ.
WHO (World Health Organization): Tæ chøc Y TÕ ThÕ Giíi.

1

Đặt Vấn Đề

Ung th gan nguyên phát (UTGNP) là một trong các bệnh lý ác tính
phổ biến nhất trên thế giới, chẩn đoán khó, thờng phát hiện muộn, tiên lợng
rất xấu, tử vong rất cao và trong thời gian ngắn kể từ khi phát hiện đợc bệnh.
Theo WHO năm 2000, UTGNP đứng thứ 5 ở nam và thứ 9 ở nữ [84]. Số
lợng bệnh nhân UTGNP mới mắc trên thế giới ớc tính trong năm là 564.000

ngời (398.000 nam và 166.000 nữ) [87], trong đó trên 80% là ung th biểu
mô tế bào gan (UTBMTBG). Tỷ lệ tử vong do bệnh này trên toàn thế giới hàng
năm vào khoảng 1.250.000 trờng hợp. Tỷ lệ phát bệnh UTBMTBG khác nhau
tùy theo khu vực địa lý, cao nhất là châu á (Đông á, riêng Trung Quốc chiếm
trên 50%) và châu Phi (đặc biệt Nam sa mạc Sahara) chiếm 12%, trong khi đó
châu Âu chỉ chiếm 9% và Bắc Mỹ chiếm 2% tổng số trờng hợp [76].
ở Việt Nam, cha có thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc bệnh UTBMTBG
trên toàn quốc. Nhng theo thống kê tại các bệnh viện và các khu vực cho thấy
UTBMTBG là một loại ung th phổ biến. Theo Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự
[9], ở các tỉnh phía Nam, trong 10 loại ung th thờng gặp nhất thì
UTBMTBG đứng hàng thứ nhất ở nam và hàng thứ 6 ở nữ giới. Tại Hà Nội,
Nguyễn Bá Đức và cộng sự [33] đ ghi nhận tần suất 18,1 trờng hợp/
100.000 dân/ năm cho nam và 4,7 trờng hợp/ 100.000 dân/ năm cho nữ giới.
Nguyên nhân gây UTBMTBG có rất nhiều, khác nhau giữa các khu vực
trên thế giới. ở Việt Nam và các nớc Đông Nam châu á, UTBMTBG liên
quan chặt chẽ với nhiễm virus viêm gan B, C mạn tính và xơ gan.
Những năm đầu tiên của thế kỷ XXI, y học Việt Nam đ có sự phát
triển vợt bậc trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh (CĐHA). Các phơng pháp
CĐHA từ thông dụng nh siêu âm thờng, siêu âm Doppler cho đến các
phơng tiện chẩn đoán cao cấp nh chụp cộng hởng từ (MRI), chụp cắt lớp vi
tính (CT) đa dy đầu dò ngày càng đợc sử dụng phổ biến. Việc áp dụng các
2

phơng pháp này đ làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán. Siêu âm Doppler
và CT xoắn ốc ngoài việc đa ra các thông tin cơ bản về khối u còn đánh giá
tơng đối chính xác mức độ tăng sinh mạch máu trong khối, làm cơ sở cho
chúng ta đa ra những biện pháp can thiệp hợp lý. Tuy nhiên, trong các
phơng pháp chẩn đoán phân loại u gan, mô bệnh học vẫn giữ vai trò chủ đạo
và là tiêu chuẩn vàng, giúp cho các nhà lâm sàng có cơ sở lựa chọn phơng
pháp điều trị và tiên lợng bệnh.

Chẩn đoán UTBMTBG bằng chọc hút tế bào dới hớng dẫn của siêu
âm đ đợc áp dụng từ lâu và hiện nay vẫn còn phổ biến rộng ri. Tuy nhiên
phơng pháp này mới chỉ dừng lại ở việc trả lời câu hỏi có tế bào ác tính hay
không, chứ cha đi sâu vào đánh giá đợc bản chất mô học của các khối u
gan. Sinh thiết gan bằng kim dới hớng dẫn của siêu âm hoặc CT cho đến
nay vẫn là phơng pháp chính xác nhất để chẩn đoán các khối u trong gan.
Phơng pháp này vừa đảm bảo đủ khối lợng bệnh phẩm cho chẩn đoán mô
bệnh học, vừa cho phép đánh giá đúng bản chất mô học của khối u với độ
nhạy đạt 90 - 95% và độ đặc hiệu tới 95 - 98% [19].
ở Việt Nam đ có nhiều công trình nghiên cứu về các khía cạnh khác
nhau của các khối UTBMTBG, nhng cha có một cách nhìn tổng thể và
chính xác về mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh siêu âm, CT
xoắn ốc và mô bệnh học của gan qua sinh thiết.
Xuất phát từ lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu đặc lâm
sàng, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc và mô bệnh học của ung th
biểu mô tế bào gan nhằm mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, hình ảnh siêu âm và chụp cắt lớp vi
tính xoắn ốc ở bệnh nhân ung th biểu mô tế bào gan.
2. Nhận xét đặc điểm mô bệnh học của ung th biểu mô tế bào gan.


3

chơng 1
Tổng QUAN tài liệu

1.1. sơ lợc Giải Phẫu - mô Học Của GAN.
1.1.1. Giải phẫu.
* Gan nằm ở tầng trên mạc treo đại tràng ngang, trong ô dới hoành
phải và phần lớn ô thợng vị, nằm sát ngay bên dới cơ hoành phải (ngoại trừ

trong trờng hợp đảo ngợc phủ tạng).
* Dựa vào các mốc giải phẫu bên ngoài: dây chằng liềm, dây chằng
tròn, dây chằng tĩnh mạch, cửa gan, tĩnh mạch chủ dới, giờng túi mật, mà
gan đợc phân thành: thùy phải, thùy trái, thùy đuôi. Trên cơ sở đó Tôn Thất
Tùng chia gan ra thành 8 phân thuỳ, đợc đánh số từ I đến VIII. Trong đó gan
phải gồm phân thùy trớc (V, VIII) và phân thuỳ sau (VI, VII); gan trái gồm
phân thuỳ giữa (IV) và phân thuỳ bên (II, III); thùy đuôi (phân thùy I).
* Gan là cơ quan duy nhất trong cơ thể đợc cung cấp máu bởi một hệ
thống kép gồm 25% lợng máu từ động mạch gan và 75% lợng máu từ tĩnh
mạch cửa, giữa hai hệ thống này có rất nhiều cầu nối [35], [38]. Máu tĩnh
mạch cửa chủ yếu cung cấp các chất dinh dỡng cho nhu mô gan. Ngợc lại,
máu từ động mạch gan chủ yếu cung cấp cho các cấu trúc không phải nhu mô
gan, đặc biệt là đờng mật trong gan.
* Các khối u gan nhận máu chủ yếu từ động mạch gan, ngoại trừ các u
di căn ngoại vi nhỏ hoặc các nốt xơ gan tái tạo ung th hóa. Chính sự khác
biệt về cung cấp máu của các khối u gan là mục tiêu cho các phơng pháp
chẩn đoán hình ảnh giải phẫu hớng đến xác định đặc điểm phân bố mạch của
khối u để gợi ý bản chất khối u.
1.1.2. Mô học gan.
* Gan đợc chia làm nhiều thùy [6], bất kỳ thùy nào cũng đợc tạo
thành bởi những khối nhỏ có cấu trúc điển hình gọi là tiểu thùy.
4

* Hiện nay có nhiều cách xác định tiểu thùy gan, theo cách xác định
tiểu thùy gan cổ điển, đợc Kiernan mô tả năm 1937. Mỗi tiểu thùy gan là
một khối nhu mô gan có hình nhiều góc (5 đến 6 góc). Mỗi góc có một
khoảng mô liên kết gọi là khoảng cửa. Mỗi khoảng cửa có chứa 1 nhánh tĩnh
mạch cửa, 1 động mạch gan và 1 ống dẫn mật.
* Máu từ những nhánh nhỏ của động mạch gan và tĩnh mạch cửa đi vào
các mao mạch nan hoa, chảy qua tiểu thùy theo hớng đi vào trung tâm và đi

ra khỏi tiểu thùy bởi tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy. Từ tĩnh mạch trung tâm
tiểu thùy tỏa ra những dây tế bào hay bè tế bào gan, gọi là bè Remak, nối với
nhau tạo thành lới tế bào.
* Tế bào gan hình đa diện lớn với 6 mặt hay hơn, đờng kính tế bào 20
- 30 àm, nhân hình cầu, to, bề mặt nhẵn. Trong nhân có một hay nhiều hạt
nhân, bào tơng chứa những khối chất bắt màu base đậm.
* ống dẫn mật trong gan gồm:
+ ống trung gian (ống Hering): Tiếp nối với vi quản mật, thành ống
đợc lợp bởi biểu mô vuông thấp.
+ ống quanh tiểu thùy: Thành ống đợc lợp bởi biểu mô vuông. Các
ống quanh tiểu thùy đi đến khoảng Kiernan mở vào một ống gian tiểu thùy.
+ ống gian tiểu thùy: Lòng rộng, lợp thành ống là biểu mô trụ đơn.
1.2. Dịch Tễ Học - Bệnh NGUYÊN - SINH Lý Bệnh Của
UtBMTBG.
1.2.1. Dịch tễ.
* Trong UTGNP, UTBMTBG chiếm đa số (82% - 85%), ung th liên
bào ống mật chiếm khoảng 4% - 7%, tỷ lệ còn lại cho các loại ung th của các
thành phần trung mô trong gan.
5

* UTBMTBG đợc tìm thấy ở các vùng địa lý khác nhau với tần suất
mắc khác nhau, dựa theo tần suất mắc bệnh (tính theo số ngời mắc/ 100.000
dân/ 1 năm) thì có thể phân thành 3 khu vực địa lý của UTBMTBG nh sau:
+ Vùng có tỷ lệ phát bệnh cao (trên 30 trờng hợp/ 100.000 dân/ năm)
bao gồm Đông á (Trung Quốc, Đài Loan, Triều Tiên); Đông Nam á (Thái
Lan, Singapo, ); Châu Phi (trừ Bắc Phi).
+ Vùng có tỷ lệ phát bệnh trung bình (3 - 30 trờng hợp/ 100.000 dân/
năm) thờng gặp ở Nam Âu, Bắc Phi, Trung Mỹ, ấn Độ, Alaska.
+ Vùng có tỷ lệ phát bệnh thấp (dới 3 trờng hợp/ 100.000 dân/ năm)
thờng gặp ở Bắc Âu, Australia, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Anh.

* Tuổi mắc phải UTBMTBG thay đổi giữa các vùng: vùng có tỷ lệ phát
bệnh cao thì có tuổi trung bình thấp hơn 10 - 20 tuổi so với những vùng có tỷ
lệ phát bệnh thấp. ở châu Âu ít khi thấy UTBMTBG ở tuổi trớc 40, thờng
gặp ở độ tuổi 60 [15].
* Theo tất cả các thống kê, nam giới đều mắc bệnh ung th gan nhiều
hơn nữ giới, thờng từ 2 đến 10 lần [87]. Nguyên nhân cha đợc hiểu đầy đủ,
nhng có thể cắt nghĩa một phần bởi ở nam, các yếu tố nguy cơ nh viêm gan
virus, nghiện rợu, phổ biến hơn.
1.2.2. Bệnh nguyên: Có nhiều yếu tố bệnh nguyên đợc đề cập trong
UTBMTBG, các tác nhân này có thể tác động đơn lẻ hoặc là chúng cùng phối
hợp lẫn nhau, phần lớn các tác nhân này đều dẫn đến xơ gan, và đây là nền
tảng bệnh lý chung cho việc dẫn đến UTBMTBG.
1.2.2.1. Xơ gan và UTBMTBG.
* Mối liên quan giữa xơ gan và UTBMTBG đ đợc biết từ lâu và xác
định rõ ràng. Một số tác giả thấy từ 70 - 90% UTBMTBG xuất hiện trên nền
gan xơ [3], [70], [102] và hàng năm có khoảng 3% bệnh nhân xơ gan phát
triển thành UTBMTBG [22].
6

* Hầu nh tất cả bệnh lý mạn tính của gan mà dẫn đến xơ gan đều có
biến chứng tạo UTBMTBG, vì thế có thể nói là xơ gan là tình trạng tiền
UTBMTBG, độ lớn của nguy cơ phát sinh UTBMTBG tuỳ thuộc vào bệnh
nguyên sinh ra xơ gan: nguy cơ này cao nhất khi xơ gan gây ra do bởi viêm
gan virus B, kế đó là do viêm gan virus C, kế tiếp là do rợu, dinh dỡng,
Thực tế khi xơ gan và nhiễm virus viêm gan mạn tính cùng tồn tại và cùng
hoạt động thì chúng làm tăng nguy cơ gây UTBMTBG. Nguy cơ UTBMTBG ở
nhóm này cao gấp 4 - 5 lần so với nhóm xơ gan do các nguyên nhân khác
hoặc ở nhóm chỉ có nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C mạn tính
mà không xơ gan.
* Bình thờng, tế bào gan lành bất hoạt về phân bào; nhng khi tế bào

gan bị kích thích để phân chia thì chúng rất dễ nhạy cảm với tác nhân sinh ung
th. Xơ gan rõ ràng là tình trạng tăng sinh tế bào gan, mức độ tăng sinh thay
đổi tuỳ theo loại bệnh nguyên và mức độ tăng sinh càng cao thì nguy cơ sinh
UTBMTBG càng lớn, và chính đây là môi trờng màu mỡ cho các yếu tố
bệnh nguyên vừa nêu trên tác động riêng rẽ hoặc phối hợp để sinh
UTBMTBG.
* Đặc biệt gần đây, nhiều công trình đ đề cập đến tiến trình chuyển
dạng từng bớc một thành nốt UTBMTBG từ các thơng tổn nốt hiện diện
trong gan xơ [49], [67], [75], [77], [78].
1.2.2.2. Virus viêm gan.
Đây là tác nhân đợc đề cập đến nhiều nhất do tính phổ biến và những
bằng chứng hiển nhiên của nó trong việc gây ra UTBMTBG. Nhiều công trình
đ xác minh vai trò của hai loại virus viêm gan B (HBV) và viêm gan C
(HCV) trong việc gây ra viêm gan mạn và sau đó là biến chứng UTBMTBG
[15], còn với các loại virus A, D và E thì dờng nh không gây ra viêm gan
mạn.
* Vai trò của virus viêm gan B.
7

- Đây là yếu tố đ đợc công nhận là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây
UTBMTBG, sự liên quan nhân quả qua các công trình nghiên cứu trên thế giới
ngày càng đợc chứng minh rõ rệt [35], [38], [50], [61], [103].
- Mối liên hệ bệnh nguyên giữa HBV và UTBMTBG khá phức tạp và
đợc bàn ci khá nhiều trên y văn. Tuy vậy một số bằng chứng sau đây nói lên
mối liên quan đó:
+ Tỷ lệ ngời mang HBV khá phù hợp với tần suất UTBMTBG. Có sự
liên quan mật thiết giữa vùng virus viêm gan B lu hành và tỷ lệ UTBMTBG.
Trên thế giới những nơi có VRVGB lu hành nhiều thì ở đó tỷ lệ UTBMTBG
cao [2], [80]. Qua nghiên cứu bệnh - chứng, nghiên cứu hồi cứu và nghiên cứu
theo dõi ngời ta đ thiết lập nên mối tơng quan này từ thập niên 70 của thế

kỷ trớc.
+ Mối liên hệ giữa loạn sản tế bào gan - HBV - UTBMTBG đ đợc xác
minh.
+ Sự hiện diện của DNA virus HBV bên trong tế bào gan và trong
UTBMTBG. Ngời ta đ chứng minh đợc rằng mỗi khi DNA virus HBV tích
hợp vào chuỗi DNA của tế bào gan (ở những vị trí khác nhau và các vị trí này
là không hằng định) thì sẽ làm tái sắp xếp lại chuỗi nhiễm sắc thể của tế bào
gan và chính sự tái sắp xếp này là thay đổi sự diễn giải của những gen sinh
ung th cũng nh những gen chống ung th.
+ Sự sản xuất kháng nguyên HBV ở những dòng tế bào UTBMTBG trên
nuôi cấy.
+ Các nghiên cứu sinh học phân tử về protein X (một trong 4 loại gen
của virus DNA - HBV) cho thấy vai trò của nó trong kích hoạt sinh ung th.
+ Một bằng chứng khác là chơng trình tiêm chủng phòng HBV đ
ngăn chặn đợc UTBMTBG.
- Nói chung, đa số UTBMTBG trên toàn thế giới đều có liên quan đến
HBV nhất là ở những nớc thuộc vùng dịch tễ học của HBV, nguy cơ phát
8

sinh UTBMTBG càng cao khi nhiễm trùng càng sớm, thờng thì UTBMTBG
xuất hiện sau lây nhiễm 20 đến 40 năm, điều này cũng đợc chứng minh qua
con số bệnh nhân UTBMTBG ở độ tuổi rất trẻ (30 - 40 tuổi) trong những nớc
có tần suất cao. Sở dĩ có sự kiện nh vậy là vì ở trong vùng dịch tễ thì tỷ lệ lây
nhiễm HBV từ mẹ truyền sang con khá cao.
* Vai trò của virus viêm gan C.
- Càng ngày ngời ta càng đề cập đến vai trò của virus viêm gan C
(HCV) trong việc gây ra UTBMTBG (là yếu tố nguy cơ thứ 2 sau virus viêm
gan B mạn), nhất là những nớc thuộc vùng có tỷ lệ phát bệnh UTBMTBG
trung bình. Theo Takano S, tỷ lệ UTBMTBG do nhiễm virus viêm gan C
(VRVGC) mạn tính cao gấp 2,7 lần do nhiễm virus viêm gan B (VRVGB)

mạn tính [55]. Tác giả Yano J. M thấy rằng có với 90% bệnh nhân VGVRC
cấp tính chuyển thành VGVRC mạn tính và tổn thơng VGVRC mạn tính
chuyển sang xơ gan và UTBMTBG cao hơn so với VGVRB mạn tính. Một
điều quan trọng nữa là rất hiếm khi VGVRC mạn tính thuyên giảm một cách
tự nhiên [107].
- HCV thuộc loại ARN virus nên không thể tích hợp bên trong ADN
của tế bào gan và gây tác dụng trực tiếp sinh ung th nh HBV, có lẽ HCV
liên quan với UTBMTBG qua cơ chế gián tiếp gây xơ gan.
1.2.2.3. Vai trò của các yếu tố khác.
* Rợu, thuốc lá và các tác nhân khác: Rợu là một nguyên nhân chủ
yếu gây xơ gan và UTBMTBG ở các nớc phơng Tây. Mels G.C và cộng sự
nghiên cứu trên 137 bệnh nhân UTBMTBG thì có tới 41,4% bệnh nhân có tiền
sử nghiện rợu [71].
* Các độc chất trong dinh dỡng: Aflatoxin là độc tố của một loại nấm
mốc Aspergillus flavus thờng xuất hiện trong thực phẩm cất giữ (lạc, lúa mỳ,
hạt hớng dơng, ). Tác dụng gây UTBMTBG của Aflatoxin ở ngời cha
đợc chứng minh chính xác, nhng chắc chắn có mối liên quan giữa nhiễm
9

Aflatoxin trong khẩu phần ăn hàng ngày với UTBMTBG. Khi chất này tơng
tác với với virus viêm gan B sẽ làm tăng đáng kể UTBMTBG [73]. Trên thực
nghiệm khi cho gia súc ăn thức ăn có chứa chất Aflatoxin thì sau 2 năm chúng
bị UTBMTBG. Aflatoxin đợc xem nh là yếu tố gây UTBMTBG ở Châu Phi
và Nam Trung Quốc, nơi có Aflatoxin rất phổ biến [85].
* Các chất gây ung th trong tự nhiên: Digoxin, thuốc trừ sâu, chất
phóng xạ, hoặc sán lá gan cũng đợc coi là những yếu tố có liên quan tới
UTBMTBG. Tuy nhiên sự liên quan này cha đợc chứng minh một cách rõ
ràng, còn đang tranh luận.
* Các dợc chất và hoá chất: Sử dụng thuốc tránh thai kéo dài cũng
đợc một số tác giả xem là một yếu tố liên quan với việc phát triển ung th

[97]. Coe J.E và cộng sự đ sử dụng một dẫn chất của Ostrogen Diethyl
Stilbestrol tiêm cho chuột và sau 1,5 tháng thấy xuất hiện UTBMTBG với mức
độ biệt hoá tế bào khác nhau [54].
* Bệnh lý chuyển hoá, di truyền: Trong UTBMTBG, yếu tố môi trờng
là chủ yếu nhng yếu tố di truyền cũng cần phải chú ý. Có từ 6% đến 20%
bệnh nhân UTBMTBG có một hay nhiều ngời trong gia đình cũng bị ung th
gan. Ngời mang HbsAg có nguy cơ ung th gan cao hơn gấp 4,6 lần nếu
trong gia đình có ngời bị ung th gan so với ngời trong gia đình không có ai
bị [39].
1.3. giảI phẫu bệnh ung th biểu mô tế bào gan.
1.3.1. Đại thể.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2000 [104], chia ung th biểu mô tế
bào gan thành 3 thể:
* Ung th thể nốt (nodule): Thể nốt có thể là 1 nốt độc nhất 5 cm
đờng kính, hoặc gồm 2 - 3 nốt với kích thớc khác nhau. Vị trí u có thể ở gan
phải hoặc gan trái hoặc cả hai, nhng ở gan phải gặp nhiều hơn.
10

* Ung th thể khối (massive): U có kích thớc > 5 cm, u lớn có thể
chiếm một phần hay toàn bộ thuỳ gan. Đặc điểm u là xâm lấn tĩnh mạch cửa,
di căn trong gan làm thay đổi hình dạng khối u.
* Ung th thể lan toả (diffuse): Có nhiều nốt phân bố lan toả khắp toàn
bộ gan phải, trái. Các nốt này có thể nhỏ 1 - 2 mm cho tới 1 - 2 cm hoặc lớn
hơn, nốt nhỏ rất khó phân biệt với xơ gan. Các nốt đợc ngăn cách nhau bởi
dải xơ. Khi nhiều nốt sát nhập với nhau sẽ tạo thành thể giả khối, gan to.
1.3.2. Mô bệnh học.
* Ung th biểu mô tế bào gan gồm các tế bào giống tế bào gan. Mô
đệm bao gồm các khe mạch dạng xoang đợc lợp bởi lớp tế bào nội mô.
UTBMTBG thờng đa dạng về cấu trúc và tế bào.
* Các thể cấu trúc gồm:

+ Thể bè: Là thể phổ biến và thờng gặp ở ung th biệt hoá rõ và vừa.
Các tế bào u sắp xếp thành dy, thành bè có độ dầy khác nhau từ hai tới nhiều
hàng tế bào. Các bè đợc tách biệt bởi những xoang mạch phủ tế bào nội mô
thấp dẹt. Tế bào Kuffer không có hoặc có với số lợng ít. Sợi collagen tăng
sinh trong các khoảng Disse bao quanh xoang mạch, màng đáy. Mô đệm xơ ít
hoặc không có, trừ khi tế bào u xâm nhập vào vách xơ gan.
+ Thể giả tuyến và tuyến nang: Các tế bào u sắp xếp tạo thành cấu trúc
giả tuyến, thờng là một lớp tế bào u. Một số tuyến hoặc cấu trúc nang đợc
tạo thành do gin các kênh mật giữa những tế bào u. Các kênh này chứa mật,
thờng không có mô đệm. Các tuyến giả thờng chứa chất dịch protein có
mảnh vụn tế bào, đại thực bào. Chất dịch này nhuộm dơng tính với PAS
nhng không bắt màu với mucicarmin và xanh alcian. Đôi khi các tuyến giả
gin thành nang. Các tuyến bị gin này có thể đợc tạo nên do sự thoái hoá
của các bè tế bào dầy.
+ Thể đảo: Các tế bào u họp thành đám to, nhỏ không đều, đứng tách biệt
nhau. Mỗi đám có tế bào nội mô bao quanh, chứng tỏ chúng cách biệt nhau
11

bởi các xoang mạch gin rộng, tạo cấu trúc nh những hòn đảo khi quan sát
dới vật kính nhỏ (kính hiển vi quang học). Có lẽ đây là các bè ung th bị cắt
ngang.
+ Thể nhú: Tế bào u bám quanh trục liên kết. Các nhú này thờng có hình
tháp, chân nhú nhiều hàng tế bào, phần đỉnh nhú thờng chỉ một, hai hàng tế
bào. ở hình thái nhú có thể thấy các tế bào nhân lớn, nhiều nhân không đều
nhau nh các hợp bào.
+ Thể đặc: Cấu trúc cơ bản vẫn là bè, nhng các tế bào u quá sản làm cho
xoang hẹp lại do bị chèn ép nên khó nhận biết tạo cho mô u có hình ảnh đặc.
+ Thể tế bào sáng: Các tế bào có bào tơng sáng chiếm u thế, thờng
vẫn xếp thành bè, đám và tách biệt bởi các xoang mạch. Sự sáng của bào tơng
hầu hết là do chứa lợng lớn glycogen, nhuộm PAS dơng tính, nhng có thể do

nớc và mỡ.
+ Thể xơ: Thể này ít gặp, hình ảnh đặc trng là sự xơ hoá nổi bật dọc
theo các khe mạch dạng xoang với các mức độ teo khác nhau của bè tế bào u.
Thể này có thể thấy ở cả các u nhỏ, nhng thờng thấy ở trong các trờng hợp
sau hoá trị liệu, xạ trị và gây tắc mạch.
+ Thể tế bào đa hình: Các tế bào u thiếu sự kết dính, do vậy không thấy
kiểu bè rõ ràng, chúng thờng tách rời nhau, phân tán lan toả. Có sự thay đổi
rõ rệt về kích thớc, hình thái và tính chất bắt màu của tế bào và nhân. Tăng
chỉ số nhân chia. Thờng thấy các tế bào khổng lồ đơn nhân hoặc đa nhân kỳ
quái. Thể tế bào đa hình thái thờng gặp trong các u kém biệt hoá.
+ Thể dạng sarcom: UTBMTBG đôi khi có hình ảnh dạng sarcom, đặc
trng bởi tăng sinh tế bào hình thoi và các tế bào khổng lồ kỳ quái. Khi u chỉ
toàn thành phần tế bào dạng sarcom sẽ khó phân biệt với sarcom thật nh
sarcom xơ, sarcom cơ. Tuy nhiên sự thay đổi này chỉ ở một phần u. Hoá mô
miễn dịch sẽ giúp cho chẩn đoán xác định.
12

* Phân độ mô học: Theo WHO năm 2000, độ mô học của UTBMTBG
đợc chia thành độ biệt hoá rõ, vừa, kém và không biệt hoá:
+ Biệt hoá rõ: Loại biệt hoá này thờng thấy nhất trong các u nhỏ, giai
đoạn sớm khi u 2 cm, hiếm khi gặp ở các u giai đoạn muộn. Mô u và tế bào
u gần giống với tế bào gan bình thờng. Tăng nhẹ các tế bào không điển hình
tối thiểu, tỷ lệ nhân trên bào tơng tăng, bè tế bào mỏng, có cấu trúc giả tuyến
hay tuyến nang và thờng có thay đổi mỡ (nhiễm mỡ). Hầu hết các u > 3 cm,
độ biệt hoá rõ chỉ nằm ở vùng ngoại vi của u.
+ Biệt hoá vừa: Thờng gặp ở những u có đờng kính > 3 cm. Mô u và
tế bào u sắp xếp thành bè, thờng có 3 hàng tế bào hoặc hơn. Tế bào u với bào
tơng lan rộng a toan, nhân tròn và hạt nhân rõ. Tỷ lệ nhân trên bào tơng,
tơng đơng nh tế bào gan bình thờng hoặc lớn hơn vừa phải. Mô u có thể
thấy kiểu giả tuyến và các tuyến này thờng chứa mật hay dịch protein.

+ Biệt hoá kém: Mô u và tế bào u có sự khác biệt rõ rệt so với bình
thờng. Tế bào u phát triển dầy đặc, không thể phân biệt đợc các mạch máu
dạng xoang và chỉ thấy mạch máu dạng khe trong những ổ lớn. Các tế bào u
có tỷ lệ nhân trên bào tơng tăng rõ, đa hình thái tế bào và có cả các tế bào
khổng lồ kỳ quái. Loại biệt hoá kém hiếm gặp trong các u ở giai đoạn sớm.
+ Thể không biệt hoá: Đây là thể hiếm gặp, tỷ lệ u < 2% các
UTBMTBG. Các tế bào u không biệt hoá có bào tơng ít, nhân tròn hoặc hình
thoi ngắn, tăng sinh trong vùng đặc hoặc vùng tủy. Chẩn đoán ung th thể này
rất khó khăn nếu chỉ dựa vào hình thái mô học, cần sử dụng hoá mô miễn dịch
để chẩn đoán xác định.
1.4. các phơng pháp chẩn đoán ung th biểu mô
tế bào gan.
1.4.1. Dấu hiệu lâm sàng.
1.4.1.1. Cơ năng.
* Thờng gặp nhất là cảm giác đau, tức nặng vùng hạ sờn phải hoặc
13

thợng vị, gặp 75- 90% các trờng hợp. Đau ngày càng tăng, khi đau tăng đột
ngột kèm gan to gợi ý chảy máu trong khối u.
* Cảm giác đầy hoặc chớng bụng do cổ trớng khoảng 50% trờng hợp.
* Bệnh nhân ăn uống kém, gầy sút nhanh, trong 1 tháng có thể giảm 4 - 5 kg.
* Các dấu hiệu: vàng da, đau xơng, khó thở, sốt, khi có khi không tùy
tình trạng bệnh nhân.
1.4.1.2. Thực thể.
* Gan to: là triệu chứng hay gặp, bề mặt gan lổn nhổn, bờ không đều, mật
độ cứng chắc, ấn không đau hoặc tức nhẹ.
* Tràn dịch màng bụng: do ung th di căn vào màng bụng hoặc u xâm lấn
tĩnh mạch trên gan.
* Tràn máu màng bụng: thờng do vỡ khối u ở gan.
* Lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh chủ.

Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của UTBMTBG thờng nghèo nàn,
không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với nhiều bệnh lý khác. Khi bệnh nhân đ có
những dấu hiệu rõ ràng trên lâm sàng thì khối u thờng đ có kích thớc lớn,
đ có xâm lấn, chèn ép và gây khó khăn cho việc điều trị.
1.4.2. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh.
1.4.2.1. Siêu âm.
* Siêu âm đợc tạo ra nhờ hiệu ứng áp điện, hiệu ứng này đợc Pie
Marie phát hiện năm 1890. Tuy nhiên mi tới năm 1917, siêu âm mới đợc
biết tới qua các công trình nghiên cứu của Langevin. Ngời đầu tiên thử áp
dụng siêu âm thăm dò trong y học là Dussik (1940) khi ông dùng siêu âm để
ghi hình hộp sọ, nhng không đạt kết quả. Năm 1950, một nhóm tác giả Mỹ
sử dụng siêu âm gan và đ phát hiện ra sỏi mật. Máy siêu âm y học chính thức
xuất hiện vào những năm 1960. Qua nhiều thế hệ, loại máy sử dụng chủ yếu là
loại Real - Time Scanner cho hình ảnh hai chiều, có kèm theo máy tính cho
phép xác định một số thông tin giúp cho việc mô tả, lu trữ số liệu. Bên cạnh
14

đó, một loạt các máy siêu âm thế hệ mới ra đời cùng với các hình thức siêu âm
mới mẻ nh: Siêu âm Doppler (xung, liên tục, màu, năng lợng); sử dụng chất
tơng phản trong siêu âm hay Fibroscanner, đ đa giá trị chẩn đoán của
siêu âm ngày càng lên một tầm cao mới.
* Siêu âm là phơng pháp không đắt, sẵn có, rất tốt để sàng lọc các tổn
thơng ở nhu mô, đờng mật, túi mật và mạch máu gan. Siêu âm có thể làm đi
làm lại nhiều lần, không những để chẩn đoán mà còn để theo dõi sự phát triển
của khối u cũng nh hớng dẫn cho các biện pháp can thiệp. Siêu âm, ngoài
việc phát hiện các thơng tổn u gan còn cho phép đánh giá tình trạng nền nhu
mô gan còn lại để giúp hớng đến bệnh nguyên của u gan nh gan xơ hay
bệnh lý viêm mạn [8], [56], [57], [58], [81].
* Siêu âm có độ nhạy cao trong phân biệt tổn thơng dạng nang hay
khối đặc. Tuy nhiên, siêu âm không nhạy bằng CT và MRI trong việc phân

biệt các tổn thơng khối đặc. Siêu âm có độ đặc hiệu thấp, đặc biệt độ nhạy
giảm nếu có bệnh lý gan lan tỏa.
* Siêu âm Doppler đợc sử dụng để đánh giá tính chất mạch máu gan và
tính chất mạch máu của khối u. Hiện có hai loại siêu âm Doppler phổ biến là
Doppler màu và Doppler năng lợng. Doppler màu có u điểm cho biết dòng
chảy của mạch máu hớng về phía đầu dò (màu đỏ) hay ra xa đầu dò (màu
xanh). Siêu âm Doppler năng lợng có nhợc điểm không cung cấp thông tin
về chiều dòng chảy, nhng lại có u điểm nhạy hơn trong việc phát hiện các
mạch máu nhỏ hơn với tốc độ dòng chảy chậm hơn ( 1 cm/s) và ít phụ thuộc
vào góc tạo bởi đầu dò với mạch máu nh Doppler màu [51]. Trên siêu âm
Doppler, ngời ta căn cứ vào số điểm tăng sinh mạch / cm
2
nhu mô tổ chức u
mà chia ra 3 loại tăng sinh mạch: (1) không tăng sinh: khi không có điểm tăng
sinh mạch nào; (2) tăng sinh ít: khi có từ 1 - 2 điểm tăng sinh mạch; (3) tăng
sinh vừa: khi có từ 2 - 3 điểm tăng sinh mạch và (4) tăng sinh nhiều khi có > 3
điểm tăng sinh mạch. Trên siêu âm Doppler xung, tốc độ dòng chảy nuôi khối
15

u < 3 cm/s thờng gặp ở các khối u lành tính; khi tốc độ dòng chảy > 20 cm/s
thờng gặp ở các u có tính chất ác tính, trong UTBMTBG tốc độ dòng chảy
của động mạch nuôi khối u có thể lên tới 70 - 90 cm/s. Theo nghiên cứu của
Keneth và cộng sự năm 1987, tốc độ đỉnh tâm thu trung bình (Vp) của
UTBMTBG là 5,8 1,8 KHZ [60]. Khi nghiên cứu dòng chảy Doppler màu
khối u gan, các tác giả khác sau đó cũng nhận thấy kiểu mạng lới và sự xuất
hiện mạch trong u. Dòng chảy xung với tốc độ cao > 40 cm/s hay tần số đỉnh
tâm thu trung bình > 5 KHZ là của động mạch nuôi vòng quanh khối u gợi ý
sự tăng sinh mạch trong u. Dòng chảy liên tục cũng đợc quan sát thấy trong
ung th gan là biểu hiện của tĩnh mạch cửa vòng quanh khối u cùng động
mạch nuôi u tạo nên kiểu mạng lới. Chỉ số sức cản (RI) của các mạch trong u

ác tính thờng giảm (0,30 - 0,40) so với trị số bình thờng (0,50 - 0,75) do có
nhiều thông động tĩnh mạch. Trong khi đó với u lành tính, RI thờng rất ít
thay đổi.
* Siêu âm có vai trò quan trọng trong sàng lọc UTBMTBG ở BN có
bệnh gan mạn tính, tuy nhiên biểu hiện trên siêu âm rất đa dạng và không đặc
hiệu. Khối u nhỏ (<3 cm) thờng giảm âm đồng nhất. Khối u lớn hơn thờng
không đồng nhất với tăng giảm âm hỗn hợp. Một số biểu hiện khác gợi ý chẩn
đoán UTBMTBG: viền giảm âm quanh khối u do có vỏ xơ, tổn thơng dạng da
rắn (mosaic) và cản âm phía sau. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy độ
nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo âm tính, giá trị dự báo dơng tính của mỗi
dấu hiệu trên trong chẩn đoán UTBMTBG với kích thớc u > 3 cm đều đạt giá
trị trên 80%. Theo Maninghinic A qua nghiên cứu đ chỉ ra rằng độ nhạy của
siêu âm trong chẩn đoán UTBMTBG là 90% với độ đặc hiệu 93,3%. Trên siêu
âm Doppler, u có nhiều tín hiệu mạch [46], [64], [69], [86], tốc độ dòng chảy
của các mạch máu đi vào trong khối UTBMTBG có thể lên tới 70 - 90 cm/s
[20], [98].