Nghiên cứu một số chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có tổn thương thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
HỌC VIỆN QUÂN Y



NGUYỄN HOÀNH CƯỜNG




NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN
NHỊP TIM VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN



LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC








HÀ NỘI - NĂM 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
HỌC VIỆN QUÂN Y


NGUYỄN HOÀNH CƯỜNG



NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN
NHỊP TIM VÀ RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN


LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Chuyên ngành : NỘI TIM MẠCH
Mã số : 62.72.01.41


NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN ĐỨC CÔNG

HÀ NỘI - NĂM 2014





LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả





MỤC LỤC


Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3
1.1.1. Chẩn đoán đái tháo đường týp 2và một số yếu tố nguy cơ 3
1.1.2. Bệnh thận do đái tháo đường 5
1.2. THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH VÀ RỐI LOẠN THẦN KINH
TỰ CHỦ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 10
1.2.1. Khái niệm, cơ chế điều hòa thần kinh tự chủ 10
1.2.2. Một số phương pháp đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim
mạch

14

1.2.3. Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận
mạn tính 22
1.2.4. Rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 chưa và có tổn thương thận 24
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC VỀ RỐI
LOẠN NHỊP VÀ BIẾN THIÊN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN 28
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới 28
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước 32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 36
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng. 37
2.2. PHƯƠNG PHÁP 38
2.2.1.Nội dung nghiên cứu 38
2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu. 44
2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu. 49
2.2.4. Đạo đức trong nghiên cứu. 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 53
3.1.1. Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 53
3.1.2. Đặc điểm tổn thương thận ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57
3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI LOẠN
NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN
THƯƠNG THẬN. 62
3.2.1. Đặc điểm một số chỉ số biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 có tổn thương thận. 62
3.2.2. Đặc điểm rối loạn nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 65
3.2.3. Liên quan rối loạn các chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn
nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 70
3.3. LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI
LOẠN NHỊP TIM VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG THẬN VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT BỆNH CỦA
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN. 72
3.3.1. Liên quan giữa biến thiên nhịp với mức độ tổn thương thận. 72
3.3.2. Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim với một số
yếu tố nguy cơ tim mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh ĐTĐ
týp 2 có tổn thương thận 78
3.3.3. Liên quan giữa rối loạn nhịp với mức độ tổn thương thận 84
3.3.4. Liên quan giữa rối loạn nhịp với một số yếu tố nguy cơ tim
mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn
thương thận 86
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 89
4.1.1. Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 89
4.1.2. Đặc điểm tổn thương thận ở bệnh nhân nghiên cứu. 101
4.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI
LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ
TỔN THƯƠNG THẬN 106

4.2.1. Đặc điểm một số chỉ số biến thiên nhịp tim 106
4.2.2. Đặc điểm rối loạn nhịp tim 112
4.2.3. Liên quan giữa rối loạn các chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp 117
4.3. LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ
RỐI LOẠN NHỊP TIM VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG THẬN VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT
BỆNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN
THƯƠNG THẬN. 117
4.3.1. Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp
tim với mức độ tổn thương thận 117
4.3.2. Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp và rối loạn nhịp
với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, mức độ kiểm soát bệnh ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 119
KẾT LUẬN 126
KIẾN NGHỊ 128
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
1.
ADA
American Diabetic Association

Hi đái tháo đường Hoa Kỳ
2.
ASDNN
Average of the Standard Deviations of all Normal to
Normal intervals for 5 min segments of entire
recording- Trung bình của đ lệch chuẩn của số
trung bình của tất cả các thời khoảng R - R bình
thường trên toàn b các đoạn 5 phút của toàn b bản
ghi điện tâm đồ
3.
BMI
Body Mass Index- Chỉ số khối cơ thể
4.
BN
Bệnh nhân
5.
BTNT
Biến thiên nhịp tim
6.
CKD
Chronic Kidney Disease- Bệnh thận mạn tnh
7.
CKD-EPI
Chronic Kidney Disease- Epidemiology
Collaboration
Sự hợp nhất v dịch tể hc các bệnh thận mạn tnh
8.
ĐTĐ
Đái tháo đường
9.

eGFR
estimated Glomerular Filtration Rate
Mức lc cu thận ưc lượng
10.
HF
High Frequency- Tn số cao
11.
IDF
International Diabetes Federation
Liên đoàn đái tháo đường quốc tế
12.
KDOQI
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
T chức nghiên cứu nâng cao chất lượng sống bệnh
thận
13.
LF
Low Frequency- Tn số thấp
14.
MAC
Macroalbuminuria- protein niệu
15.
MAU
Microalbuminuria- microalbumin niệu, vi đạm niệu
16.
MDRD
Modification of Diet in Renal Disease study
equations. Phương trình tnh mức lc cu thận của
nghiên cứu Điu chỉnh tiết thực trong bệnh lý thận
của Hi thận hc Hoa Kỳ.

17.
MLCT
Mức lc cu thận
18.
NHANES-III
The Third National Health and Nutrition
Examination Survey- Chương trình quốc gia Hoa
Kỳ v khảo sát dinh dưng và sức khe ln thứ 3
19.
NICE
National Institute for Health and Care Excellent
Viện quốc gia v chăm sc sức khe và lâm sàng
Anh
20.
NMCT
Nhồi máu cơ tim
21.
NNKPT
Nhịp nhanh kịch phát thất
22.
NNKPTT
Nhịp nhanh kịch phát trên thất
23.
NTTN
Ngoại tâm thu nhĩ
24.
NTTT
Ngoại tâm thu thất
25.
pNN50

NN50 count divided by the total number of the all
normal to normal intervals- Tỷ lệ của sự khác biệt
giữa những thời khoảng R - R bình thường đi sát
nhau mà ln hơn 50 miligiây được tnh toán trên
toàn b Holter điện tâm đồ 24 giờ
26.
RAAS
Renin- Angiotensin-Aldosteron System
Hệ thống renin-angiotensin và aldosteron
27.
RLCNTTr
Rối loạn chức năng tâm trương thất trái
28.
rMSSD
Root mean square successive difference, the square
root of the mean of the squared difference between
adjacent normal to normal intervals over the entire
24 hour ECG recording- Căn bậc 2 số trung bình của
bình phương sự khác biệt giữa những thời khoảng R-
R bình thường đi sát nhau trong mt kết quả Holter
điện tâm đồ.
29.
SDANN
Standard Deviation of the Averages of Normal to
Normal intervals in all 5 min segments of a 24 hour
ECG recording- Đ lệch chuẩn của số trung bình của
tất cả các thời khoảng R - R bình thường trên toàn b
các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ

30.
SDNN
Standard Deviation of all Normal to Normal
intervals in the entire 24 hour ECG recording
Đ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R - R bình
thường trên Holter điện tâm đồ 24 giờ
31.
STMT
Suy thận mạn tnh
32.
THA
Tăng huyết áp
33.
TKGC
Thn kinh giao cảm
34.
TKPGC
Thn kinh ph giao cảm
35.
TKTC
Thn kinh tự chủ
36.
TP
Total Power- Tng đ ln của biến thiên nhịp tim
trên tất cả các dải tn số theo phân tch ph từ 0 –
0,4Hz
37.
UKPDS
UK Prospective Diabetes Study
Nghiên cứu tiến cứu bệnh đái tháo đường Anh quốc

38.
ULF
Ultra Low Frequency- Tn số siêu thấp
39.
VLF
Very Low Frequency- Tn số rất thấp
40.
YNTK
Ý nghĩa thống kê



















1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ
thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC được biết đến với chức năng
điều hoà nhịp tim, huyết áp động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co
cơ bàng quang, tiết mồ hôi và nhiều hoạt động khác [82], [116], [118]. Hệ
TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần kinh phó giao cảm
(TKPGC).
Rối loạn TKTC gặp trong rất nhiều bệnh lý các cơ quan trong đó có
bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh nhân suy thận [62], [96].Cơ chế
bệnh sinh của bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đối phức
tạp với nhiều giả thuyết liên quan được đề cập [130]. Đó là giả thuyết về liên
quan rối loạn chuyển hoá theo đường polyols, giảm hoạt tính của protein
kinase C và Na/K-ATPase. Giả thuyết liên quan đến rối loạn chuyển hóa acid
béo, giảm tổng hợp các chất hoạt mạch làm giảm tưới máu các sợi tế bào thần
kinh. Hoặc tăng tích lũy các proteins “đường hóa” (glycated proteins), giả
thuyết về tổn thương vi mạch: thiếu máu cục bộ trong các neuron thần kinh do
giảm vi tuần hoàn. Ảnh hưởng stress oxy hóa, giảm hệ miễn dịch, và giả
thuyết liên quan giảm tổng hợp các protein của neuron thần kinh. Bệnh nhân
ĐTĐ có biến chứng thận, đặc biệt những bệnh nhân có suy thận mạn tính, rối
loạn TKCT còn liên quan đến những biến đổi nặng đề hơn do rối loạn quá
trình bài tiết qua thận, thay đổi nội môi do giảm mức lọc cầu thận và toan hóa
máu do ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa [41], [75].
Holter điện tim 24 giờ là một kỹ thuật không xâm lấn theo dõi điện tim
liên tục cho bệnh nhân cả khi nghỉ ngơi và khi hoạt động, nhằm phát hiện biến
đổi bất thường trên điện tim như: rối loạn nhịp trên thất, rối loạn nhịp thất,
biến thiên nhịp tim… Việc phát hiện các rối loạn nhịp tim bằng Holter điện

2
tim 24 giờ giúp cho các bác sỹ lâm sàng có thái độ điều trị và dự phòng tốt
hơn cho bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có tổn thương thận [3], [6], [9], [12].

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu Holter điện tim 24giờ
trên bệnh ĐTĐ có và chưa có biến chứng thận, các tác giả đều ghi nhận có
một tỉ lệ khá cao những rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim, và tình trạng thiếu
máu cục bộ cơ tim thầm lặng …và những biến đổi này có thể gây nguy hiểm
đến tính mạng bệnh nhân. Những rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim liên
quan đến mức độ kiểm soát glucose máu và các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2, khi có biến chứng thận lại liên quan đến mức độ tổn thương thận
[38], [47], [56]. Tại Việt nam, các nghiên cứu về BTNT đã được thực hiện
chủ yếu trên các lĩnh vực tăng huyết áp, suy tim, loạn nhịp, rối loạn thần kinh
tự động trong bệnh đái tháo đường [2], [4], [8], [15]. Tuy nhiên, sử dụng
Holter điện tim 24 giờ để nghiên cứu rối loạn nhịp và biến thiên nhịp tim ở
nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận chỉ mới được nghiên cứu với
số lượng ít bệnh nhân. Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã thực hiện đề tài: “Nghiên
cứu một số chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim bằng
Holter điện tim 24 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim, rối loạn
nhịp tim với đặc điểm tổn thương thận trên lâm sàng, mức lọc cầu thận và
một số yếu tố nguy cơ tim mạch, mức độ kiểm soát bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp
2 có tổn thương thận.






3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG
1.1.1. Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 và một số yếu tố nguy cơ
Bệnh đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa, được đặc trưng bởi
tình trạng tăng glucose huyết do hậu quả của sự thiếu insulin tương đối hoặc
tuyệt đối. Tình trạng tăng glucose huyết về lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn chức
năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ [26].
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường:
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 1998
Tháng 6/1997 Uỷ ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnh
ĐTĐ đã công bố tiêu chí chẩn đoán và phân loại mới đã được Tổ chức y tế
thế giới (WHO) công nhận năm 1998 như sau [84], [145]:
- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126mg/dL (7mmol/1) (≥ 2 lần thử sau
một đêm nhịn đói ít nhất là 8 giờ).
- Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200mg/dL (11,lmmol) + triệu chứng tăng
glucose huyết.
- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 200mg/dL (≥ 2 lần).
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 2011
Tháng 1/2010, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã công bố tiêu
chuẩn chẩn đoán mới bệnh đái tháo đường, đưa HbA1c vào tiêu chuẩn chẩn
đoán lấy điểm cắt ≥ 6,5 % với sự đồng thuận của Uỷ ban các chuyên gia Quốc
tế. Tiêu chuẩn này cũng đã được sự đồng thuận của Tổ chức y tế thế giới vào
đầu năm 2011 [145]. Tuy nhiên không dùng HbA1c để chẩn đoán bệnh đái
tháo đường trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin… trong

4
trường hợp này chẩn đoán đái tháo đường nên dựa vào glucose huyết tương
lúc đói, tiêu chí mới như sau:
- HbA1c ≥ 6,5%
- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126 mg/dL (7mmol/L) sau một đêm nhịn

đói ít nhất sau 8 giờ không ăn (≥ 2 lần thử)
- Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200mg/dL (11,1mmol/L) + triệu chứng
tăng glucose huyết.
- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g Glucose ≥ 200mg/dL (≥2 lần thử).
Tuy nhiên vì hiện nay HbA1c chưa được chuẩn hóa đồng bộ theo tiêu
chuẩn NGSP giữa các phòng xét nghiệm trong cả nước nên trong nghiên cứu
này chúng tôi vẫn còn chẩn đoán bệnh đái tháo đường dựa theo tiêu chí cũ
năm 1998 [26], [42], [43], [145].
+ Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2
Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển bệnh đái tháo đường, bao gồm:
- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh đái tháo đường (cha,
mẹ hoặc anh, chị, em ruột).
- Béo phì (BMI ≥ 25kg/m
2
).
- Ít vận động thể lực.
- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh, Mỹ
bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dương).
- Đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ hoặc sinh con > 4kg.
- Tăng huyết áp (HA ≥ 140/90mmHg).
- HDL-c<0,9mmol/L (35mg/dL) và hoặc triglycerid > 2,82mmol/L
(250mg/dL).
- Nữ có hội chứng buồng trứng đa nang .
- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose huyết đói hoặc rối loạn dung nạp
glucose trước đó.

5
- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin như béo phì
trầm trọng, bệnh gai đen.
- Có tiền căn bệnh mạch vành [37], [53], [96].

1.1.2. Bệnh thận do đái tháo đường
1.1.2.1. Khái niệm và cơ chế bệnh sinh bệnh thận do đái tháo đường týp 2
Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa khi có xuất hiện protein niệu và/ hoặc
mức lọc cầu thận ≤ 60 mL/phút/ 1,73m
2
da cơ thể ở bệnh nhân ĐTĐ. Khái
niệm này được Hội Thận học Hoa Kỳ đưa ra đầu tiên 2002 trong hướng dẫn
chẩn đoán bệnh thận mạn tính chung , sau đó phiên bản cập nhật năm 2007
được mở rộng trong chẩn đoán bệnh thận ĐTĐ [51], [105], [107], [124],
[132].
Ở người tăng glucose máu, bài xuất microalbumin niệu xuất hiện trong 5
năm đầu của bệnh đái tháo đường. Mức độ bài xuất microalbumin niệu phụ
thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu, tăng glucose máu làm xuất hiện
microalbumin. Mức độ nặng của bài xuất microalbumin niệu còn liên quan
đến thời gian bị bệnh đái tháo đường và với mức huyết áp tâm trương.

Biểu đồ 1.1: Diễn tiến của mức lọc cầu thận (MLCT) và albumin niệu [87].

6
Mặc dù tăng mức lọc cầu thận (hyperfiltration) là khái niệm quen thuộc
trong bệnh sinh và lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ nhưng gần đây, Palatini
(2012) nghiên cứu thấy tăng MLCT được xem như là một marker chỉ điểm
tổn thương thận sớm trong quần thể các bệnh nhân ĐTĐ hoặc bệnh nhân
THA [112].
Về mặt huyết động, sự tăng tính thấm cầu thận cũng như tăng MLCT là
do giảm sức cản các tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận.
Sự thay đổi này xảy ra do ảnh hưởng lên cơ chế tự điều hòa áp lực bên trong
cầu thận bởi các cytokines như: các prostanoids, nitric oxide, yếu tố tăng sinh
nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor -VEGF), TGF-β1 và
hệ thống renin-angiotensin, đặc biệt là angiotensin II. Các thay đổi sớm về

huyết động này tạo điều kiện làm dễ cho thoát albumin ra khỏi mao mạch cầu
thận, tăng sản chất mầm của các tế bào gian mạch (mesangial cell matrix),
màng nền cầu thận dày lên và tổn thương các tế bào đáy có chân (podocytes).
Về cơ chế hóa sinh, bệnh thận ĐTĐ là kết quả của nhiều yếu tố tác động:
đó là sự nhiễm độc trực tiếp glucose máu, quá trình glycat hóa protein, sự tích
tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycosyl hóa muộn, gia tăng hoạt
động qua con đường chuyển hóa polyol và hexosamin, gây ra sự dư thừa quá
mức các phân tử phản ứng với oxygen, chính các phân tử này kích hoạt trở lại
các con đường chuyển hóa không bình thường nói trên, gây ra vòng xoắn
bệnh lý. Chính glucose lại kích thích một vài phân tử có vai trò như phát tín
hiệu: protein kinase C, diacyl glycerol, mitogenic kinase, các yếu tố sao chép
làm gia tăng áp lực trong cầu thận, kích hoạt bệnh thận ĐTĐ [82].
Ngoài hệ thống renin- angiotensin với vai trò của angiotensin II, gần đây
Hirofumi Tomita (2012) còn đề cập đến hệ thống kallikrein-kinin trong bệnh
thận ĐTĐ, đại diện hệ thống này là 2 loại thụ thể bradykinin 1 và bradykinin
2. Sự kích hoạt các men kinase I và kinase II làm thay đổi một loạt các phản

7
ứng nội bào kết quả dẫn đến sự tạo thành các sản phẩm oxid nitric và các
prostaglandins là 2 yếu tố bảo vệ thận trong bệnh ĐTĐ [81].
1.1.2.2. Phân chia giai đoạn tổn thương thận của bệnh thận đái tháo đường
* Các mức độ protein niệu và thể lâm sàng bệnh thận do ĐTĐ
Khi so sánh mẫu nước tiểu tình cờ buổi sáng với mẫu 24 giờ để xét
nghiệm, đối với ngưỡng dưới của vi đạm niệu, người ta lấy ở trị số từ 17- 20
mg/l, thì mẫu nước tiểu buổi sáng có độ nhạy là 100% và độ đặc hiệu là 80%
khi so sánh với mẫu nước tiểu 24 giờ định lượng theo phương pháp chuẩn -
được xem như là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán microalbumin niệu [18],
[118], [65], [151]. Trên thực hành lâm sàng tổn thương thận do ĐTĐ được
chia làm 3 thể MAU (+), MAC (+) bao gồm cả hội chứng thận hư và suy thận
mạn tính (STMT).

Bảng 1.1. Đặc điểm protein niệu trong bệnh thận đái tháo đường

Bình thường
Microalbumin
niệu
Protein
niệu
Nồng độ albumin (mg/l)
< 20
20- 200
> 200
Tỷ lệ albumin/creat (mg/mml)
< 2.5 (nam)
< 3,5 (nữ)
2,5- 30
3,5- 30
> 30
Albumin niệu qua đêm (μg/phút)
< 20
20- 200
> 200
Albumin niệu 24giờ (mg/24g)
< 30
30- 300
> 300
Protein niệu 24g (mg/24g)
-
-
> 500
*Nguồn: IDF 2003, Diabetes and Kidney Disease. Time to Act [84]

* Chẩn đoán các mức độ suy giảm mức lọc cầu thận
Mức creatinin huyết tương phản ánh ít chính xác mức lọc cầu thận
(MLCT), tuy nhiên để đo chính xác mức lọc cầu thận trong thực hành lâm
sàng thì rất phức tạp, do đó, người ta khuyên nên dùng chỉ số mức lọc cầu
thận “ước lượng” (estimated glomerular filtration rate- eGFR).

8
Có hai cách tính: kinh điển người ta dựa vào công thức Cokcroft-Gault
hoặc cách thứ hai, dựa vào phương trình nghiên cứu về điều chỉnh tiết thực
trong bệnh lý thận của Hội thận học Hoa Kỳ đề nghị năm 2007 (Modification
of Diet in Renal Disease study equations-MDRD) [65], [106]. Gần đây,
trường phái Anh Mỹ đưa ra phương trình CKD- EPI- Creatinine (2009) để
tính toán mức lọc cầu thận chuẩn hơn, nhưng cần thiết phải định lượng
creatinine theo phương pháp pha loãng đồng vị phóng xạ kết hợp quang phổ
khối (Isotope Dilution- Mass Spectrometry- ID-MS), sau đó người ta đưa ra
phương trình CKD-EPI- Cystatine C cho độ chính xác cao hơn, phương trình
tính MLCT sau đó được tiếp tục hoàn thiện với định lượng đồng thời cả
creatinine và cystatine C: CKD-EPI- Creatinine- Cystatine C [107]. Tuy
nhiên, các phương pháp mới đánh giá MLCT này chỉ được thực hiện ở các
nước Âu Mỹ do giá thành cao, kỹ thuật hiện đại, và được dành cho ưu tiên
trong nghiên cứu. Phương trình MDRD hiện nay được sử rộng rãi trong lâm
sàng, sàng lọc sớm bệnh thận, chẩn đoán và theo dõi điều trị tại các cơ sở y tế
[104]. Công thức Cokcroft-Gault để tính mức lọc cầu thận:
Ccr(ml/ph)=[(140- tuổi) x cân nặng x 0,85 (nếu là nữ)]/[0,814x creatinin
máu]
(Creatinin được tính theo đơn vị μmol/l)
* Phân chia các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường
Có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh thận ĐTĐ, tất cả đều dựa vào
phân giai đoạn bệnh thận mạn tính của chuyên khoa thận học. Các hướng dẫn
đều dựa vào các nghiên cứu lâm sàng lớn về các yếu tố nguy cơ tim mạch,

nguy cơ của bệnh thận, bệnh ĐTĐ và sự ảnh hưởng của nó lên các biến chứng
tim mạch, tử vong tim mạch, tử vong chung, chiến lược tầm soát, thái độ xử
lý để có biện pháp ngăn ngừa hiệu quả, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong
trong cộng đồng.

9
Bảng 1.2 Các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường theo Hội đái tháo đường
Hoa Kỳ 2013
Giai đoạn 1
Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng ≥ 90 ml/ph
Giai đoạn 2
Tổn thương thận với giảm nhẹ MLCT (60-89 ml/ph)
Giai đoạn 3
MLCT giảm vừa (30-59 ml/ph)
Giai đoạn 4
MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)
Giai đoạn 5
Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ.
*Nguồn: theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA,2013) [42]
Phương trình tính MLCT theo MDRD (2007) [106] như sau:
Phương trình chuẩn:
MLCT(mL/ph/1.73m
2
)= [(170x Cr HT)
-0,999
]x BUN
-0,170
x Alb
0,318
x

1,000
(Nếu là nữ thì hệ số 1,000 ở trên được thay bằng 0,762)
Phương trình có điều chỉnh:
MLCT(mL/ph/1.73m
2
)= 186x (Cr HT)
-1,154
x (Tuổi)
-0,203
x 1.212 (nam)
(Nếu là nữ thì hệ số 1,212 ở trên sẽ được thay bằng 0,742)
Trong thực hành lâm sàng, giai đoạn 1 và giai đoạn 2 không có triệu
chứng, và chưa được xem là suy thận. Kể từ giai đoạn 3 trở đi mới có sự thay
đổi về mặt bệnh lý, tiên lượng và được định nghĩa là suy thận. Người ta thấy
giai đoạn 3 chiếm một nhóm lớn các bệnh nhân không có triệu chứng, và các
biến chứng của bệnh thận thường xảy ra khi MLCT < 45 ml/ph [132]. Do đó,
hội Thận học của Vương quốc Anh (2008) cũng phân chia bệnh thận mạn tính
làm 5 giai đoạn tương tự của Mỹ nhưng trong giai đoạn 3 người ta đặt ngưỡng
45ml/ph làm mốc và chia thành 2 nhóm 3A (MLCT: 45-59 mml/ph) và 3B
(MLCT: 30- 44 ml/ph) [44], [104], điều này có ý nghĩa trong thực hành lâm
sàng, tiên lượng, tầm soát suy thận sớm để có thái độ xử trí thích hợp [124].

10

Bảng 1.3. Các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường theo hội Thận học
Vương quốc Anh (NICE -2008)
Giai đoạn 1
Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng ≥ 90
ml/ph
Giai đoạn 2

Có tổn thương thận, MLCT giảm nhẹ từ 60 – 90 ml/ph
Giai đoạn 3
3A MLCT giảm vừa (45-59 ml/ph)
3B MLCT giảm vừa (30-44 ml/ph)
Giai đoạn 4
MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)
Giai đoạn 5
Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ.
*Nguồn: theo Viện Quốc gia về sức khỏe và lâm sàng Anh [104]
1.2. THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH VÀ RỐI LOẠN THẦN KINH
TỰ CHỦ Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2
Rối loạn TKTC tim mạch xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ với tỷ lệ trung
bình khoảng 20%, có thể lên đến 65% tùy các quy mô nghiên cứu, các
phương pháp đánh giá [6], [21], [70], [71], [139]. Ngoài ra, bệnh TKTC tim
mạch còn liên quan đến tuổi, cân nặng, các biến chứng của ĐTĐ, cân bằng
đường máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Kết quả nghiên cứu trên
thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy sự thay đổi đặc tính quan trọng của
TKTC là nguyên nhân chính gây nên biến cố rối loạn nhịp tim và đột tử [77],
[105], [117], [150].
1.2.1. Khái niệm, cơ chế điều hòa thần kinh tự chủ
1.2.1.1. Sơ lược giải phẫu và chức năng sinh lý hệ thần kinh tự chủ
Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ
thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC: điều hoà nhịp tim, huyết áp
động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co cơ bàng quang, tiết mồ hôi
và nhiều hoạt động khác. Một trong những đặc điểm nổi bật của hệ TKTC là

11
có khả năng làm thay đổi hoạt động của các tạng một cách nhanh chóng và
mạnh mẽ.
Hệ TKTC có các trung tâm nằm ở tuỷ sống, thân não và vùng dưới đồi

(hypothalamus). Hệ TKTC hoạt động trên cơ sở các phản xạ của các tạng.
Các tín hiệu cảm giác đi tới các hạch thực vật, tuỷ sống, thân não hay
hypothalamus có thể gây ra các đáp ứng phản xạ lên các tạng để điều hòa hoạt
động của tạng đó. Hệ TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần
kinh phó giao cảm (TKPGC). TKGC và TKPGC đều có nơron tiền hạch và
nơron hậu hạch, trong đó sợi hậu hạch đi tới các cơ quan và tiếp xúc với các
thụ thể (receptor) đặc hiệu ở các tế bào đáp ứng qua các chất dẫn truyền thần
kinh là noradrenaline và acetylcholine.
Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh tiền hạch của cả TKGC và
TKPGC, sự dẫn truyền ở các hạch tự động và các sinap của các sợi TKPGC
hậu hạch được gọi là hệ cholinergic. Norepinephrine (noradrenaline) là chất
dẫn truyền thần kinh được giải phóng bởi hầu hết các sợi hậu hạch của
TKGC. Sự dẫn truyền tại các sinap này được gọi là hệ adrenergic [82], [101],
[116], [136], [139].












12


Bảng 1.4. Tác động của hệ thần kinh tự chủ lên các cơ quan

Cơ quan
Ảnh hưởng của giao cảm
Ảnh hưởng phó giao cảm
Nhịp tim.
Tăng
Giảm
Dẫn truyền.
Tăng
Giảm
Sức co bóp.
Tăng
Giảm
Mạch máu.
Co mạch trên các cơ quan
Giãn mạch 1 số cơ quan
Phế quản.
Giãn
Co thắt.
Tuyến tiết nhầy.
Ức chế bài tiết.
Kích thích tăng tiết.
Ống tiêu hóa.
Giảm vận động.
Tăng vận động.
Cơ thắt.
Kích thích đóng (co cơ).
Ức chế đóng (giãn cơ).
Bàng quang.
Điều hoà trương lực.
Kích thích co thắt.

Mống mắt (cơ góc)
Giãn đồng tử.

Mống mắt (cơ thắt)

Co đồng tử
Cơ mi.
Giãn để nhìn xa.
Co để nhìn gần.
Tuyến lệ.

Tăng tiết.
Mồ hôi.
Tăng tiết.

Tuyến nước bọt
Giảm tiết, nước bọt quánh.
Tăng tiết, nước bọt loãng.
Dạ dày-ruột.

Tăng nhu động, tăng tiết
dịch
Tuỷ thượng thận
Tăng tiết hóc môn.

*Nguồn: theo Poretsky L (2010) [118]
1.2.1.2. Vai trò điều hoà nhịp tim của hệ thần kinh tự chủ
Tim hoạt động co bóp có chu kỳ, với nhiệm vụ chủ yếu là cung cấp máu
cho đại tuần hoàn và tiểu tuần hoàn. Hoạt động co bóp của tim có tính chu kỳ
nhờ tính tự động của tim. Hệ thống tự động của tim bao gồm nút xoang, nút

13
nhĩ-thất, bó his với các nhánh phải và trái, hệ Purkinje. Khác với tổ chức cơ
tim, tổ chức này được cấu tạo từ các tế bào có khả năng tự động khử cực theo
chu kỳ và dẫn truyền được khử cực đó ra toàn thể cơ tim, đây là một đặc tính
riêng biệt của tim. Các tế bào nút xoang có tần số khử cực cao nhất nên chi
phối các tế bào khác ở tầng thấp. Vì vậy, nhịp tim bình thường của cơ thể
được xác định bởi tần số khử cực của nút xoang (khoảng 80 chu kỳ/phút).
Tuy vậy, nhịp tim luôn có sự thay đổi phù hợp với trạng thái sinh lý và khi có
những stress, gắng sức hay các tình trạng bệnh lý khác. Chính khả năng thay
đổi nhịp tim tạo cho tim và hệ tuần hoàn có khả năng thích ứng với tác động
trong và ngoài cơ thể. Sự thay đổi này thể hiện bởi tác động của hệ TKTC lên
hoạt động của tim.
1.2.1.3. Bệnh thần kinh tự chủ ngoài tim
Bệnh TKTC ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể: tim mạch, tiêu
hóa, tiết niệu- sinh dục, hiện tượng tiết mồ hôi, vận động của đồng tử. Bệnh
thần kinh tự chủ cũng là nguyên nhân gây hạ glucose máu không có biểu hiện
lâm sàng.
Trong số các bệnh lý TKTC do ĐTĐ có một số bệnh sau thường được
quan tâm:
+ Liệt dạ dày do đái tháo đường (diabetic gastroparesis): biểu hiện thức
ăn lưu lại ở dạ dày lâu hơn và khiến cho glucose máu dao động, gây hạ đường
huyết sau bữa ăn.
+ Ỉa chảy do ĐTĐ (diabetic diarrhea): đi ngoài phân lỏng từng đợt, khởi
phát và lui bệnh tự phát với thời gian mắc bệnh rất khác nhau từ vài ngày đến
vài tuần, số lần đi ngoài từ 10-30 lần mỗi ngày, thường đi ngoài ban đêm hoặc
sau bữa ăn, không có biểu hiện nhiễm khuẩn tiêu hóa.
+ Bàng quang thần kinh ĐTĐ (neurogenic vesical dysfunction): đi tiểu
không hết nước tiểu trong bàng quang, có thể tiểu nhiều lần số lượng ít hoặc ít

14
đi tiểu, lượng nước tiểu tồn dư trong bàng quang sau mỗi lần đi tiểu tăng lên,
lâu dần bàng quang bị giãn và có thể gây liệt bàng quang, bí tiểu.
+ Rối loạn chức năng sinh dục: xuất tinh ngược vào bàng quang
(retrograde ejaculation), liệt dương (impotence).
1.2.2. Một số phương pháp đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch
Trên thực nghiệm cũng như lâm sàng có nhiều phương pháp đánh giá
chức năng thần kinh tự chủ tim mạch.
Bảng 1.5. Tóm tắt các phương pháp được sử dụng để đánh giá hệ thần kinh tự
chủ tim mạch
Tên phương
pháp
Nội dung
Khả năng
ứng dụng
Các trắc nghiệm
phản xạ của hệ
thần kinh tự chủ
tim mạch
Thay đổi khoảng R-R trên điện tâm đồ khi
thở sâu
Lâm sàng
Nghiệm pháp Valsava
Đáp ứng khoảng R-R điện tâm đồ khi
chuyển tư thế nằm sang đứng
Đáp ứng huyết áp khi chuyển tư thế nằm
sang đứng
Đáp ứng huyết áp khi bóp lực kế bằng tay,
giữ lâu
Nghiên cứu

Biến thiên nhịp tim
Đo theo thời gian: SDNN, rMSSD,
SDANN
Lâm sàng
Đo theo phổ tần số: HF, LF, VLF, LF/HF
Nghiên cứu tần số
tim lúc nghỉ
Ghi lại và phân tích tần số tim nhanh lúc
nghỉ ngơi
Nghiên cứu;
phân tầng
NCTM
Đo Holter huyết áp
24 giờ
Ghi lại và phân tích sự thay đổi huyết áp
trong thời khoảng 24 giờ
Lâm sàng
Đo độ nhạy của
phản xạ cảm thụ áp
lực
Đánh giá chức năng thần kinh phế vị và
phản xạ cảm thụ áp lực giao cảm
Dành cho
nghiên cứu
Chụp nhấp nháy đồ
Chụp PET-CT với Iod đồng vị phóng xạ
(I
123
)
Lâm sàng

Chụp PET-CT với cacbon đồng vị phóng
xạ (C
11
)
Nghiên cứu hoạt
động TKGC của cơ
Đánh giá hoạt động của cơ khi có tác nhân
kích thích
Dành cho
nghiên cứu
Nghiệm pháp 'dựng
Thay đổi nhanh tư thế từ nằm sang
Ít trong lâm

15
đầu cao nghiêng
bàn'
nghiêng, đánh giá sự thay đổi khoảng R-R
điện tâm đồ
sàng do cần
KTV
* Nguồn: theo Pop-Buisui Rodica, 2012 [116]
Tùy theo từng điều kiện các trung tâm nghiên cứu và điều trị, mục đích
của các nghiên cứu người ta có thể lựa chọn một phương pháp phù hợp nhất.
Holter điện tim 24 giờ trong đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim
mạch bằng phương pháp theo dõi các chỉ số BTNT
* Khái niệm về biến thiên nhịp tim
BTNT là sự thay đổi khoảng R - R trên điện tâm đồ, chính là sự biến đổi
thời khoảng một chu chuyển tim đối với một chu chuyển tim tiếp theo và là
biểu hiện sự cân bằng trong cơ chế điều hoà hoạt động tim mạch. Hay nói

cách khác, khi người ta phân tích sự thay đổi của các chu kỳ nhịp xoang kế
tiếp nhau bằng điện tim đồ (hay Holter điện tim) gọi là BTNT, thường dùng
để đánh giá chức năng hệ TKTC tim mạch [93].
BTNT không phải là sự thay đổi tần số tim trung bình được tính ra từ
nhịp tim tối đa và tối thiểu hoặc từ nhịp tim đo được trên điện tâm đồ thông
thường mà chủ yếu được dựa trên theo dõi điện tâm đồ 24 giờ theo phương
pháp Holter [35]. Kỹ thuật máy tính hiện đại đã hỗ trợ cho việc phân tích các
khoảng R - R đo được trở nên dễ dàng. Phần mềm trong máy Holter cũng cho
phép xác định các sóng R trên điện tim một cách chính xác.
Để phân tích BTNT người ta thường dùng phương pháp phân tích theo
thời gian hoặc phương pháp phân tích theo phổ tần số. Đây là hai phương
pháp rất thông dụng được ứng dụng nhiều trong lâm sàng.
* Chỉ định, kỹ thuật và giá trị của Holter điện tim 24 giờ
Holter điện tim là thiết bị y khoa ghi lại hoạt động điện của tim giống
như máy đo điện tim ECG trong suốt 24 giờ. Máy đo điện tim chỉ ghi lại được
trong vài giây nhưng Holter có thể ghi lại được đến 7 ngày vì vậy có thể chẩn
đoán được những rối loạn nhịp xảy ra không thường xuyên trong ngày.

16
Vai trò của Holter điện tim 24 giờ trong chẩn đoán rối loạn nhịp tim như
tim đập quá nhanh, đập quá chậm, hay đập không đều. Holter được dùng để
chẩn đoán thiếu máu cơ tim không triệu chứng hoặc kiểm tra xem việc điều trị
loạn nhịp tim hay thiếu máu cơ tim đạt được hiệu quả chưa [35], [93].
Chỉ định cụ thể khi bệnh nhân có các rối loạn sau: BN ngất hay có cảm
giác chóng mặt khi các nguyên nhân khác rối loạn nhịp tim đã được loại trừ.
Đánh trống ngực thường xuyên không rõ nguyên nhân. Hoặc khi đang điều trị
rối loạn nhịp xem đáp ứng của điều trị như thế nào.
* Các chỉ số biến thiên phân tích theo thời gian
+ Phân tích biến thiên nhịp tim từ theo dõi điện tâm đồ trong thời
gian ngắn

Người ta có thể đánh giá đáp ứng của nhịp tim đối với sự thay đổi của
nhịp thở cố định từ 6 đến 20 ck/phút. Phương pháp này có ưu điểm là dễ thực
hiện và có thể đánh giá kết quả theo dõi trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, hạn
chế của nó là cần phải có các biện pháp can thiệp khi thăm dò, hoặc đôi khi
cần bệnh nhân cố gắng tham gia nên khó thực hiện ở những bệnh nhân nặng.
Mặt khác, vì theo dõi thời gian ngắn nên không phản ánh được xu hướng lâu
dài, ảnh hưởng của nhịp sinh học ngày đêm, giấc ngủ … đến nhịp tim, do vậy
kết quả đánh giá BTNT theo phương pháp này còn bị hạn chế.
+ Phân tích biến thiên nhịp tim từ theo dõi điện tâm đồ trong thời
gian dài
Trên Holter điện tâm đồ, các phức bộ QRS được xác định là nhát bóp
bình thường, nhịp ngoại vi hay bị nhiễu trong khi ghi điện tâm đồ. Độ dài
giữa các phức bộ QRS được xác định và sự biến thiên giữa các độ dài của tất
cả các chu chuyển tim như số trung bình, độ lệch chuẩn được tính toán qua
toàn bộ số liệu ghi được. Khi phân tích số liệu người ta loại bỏ các thời
khoảng bất thường như nhát bóp ngoại vị hay phức bộ bị nhiễu khi ghi Holter.
Thậm chí cả những nhịp tim có thời khoảng khác biệt > 20% so với thời