Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nang mềm và một số chế phẩm viên nén chứa dược chất kém ổn định - Phụ lục

1


QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA




ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ
DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH
SỐ 119/1999/NĐ-CP CỦA CHÍNH PHỦ




BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
SẢN XUẤT THUỐC TIÊM BỘT ĐÔNG KHÔ
ALPHA CHYMOTRYPSIN









2

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cƣơng về alpha – chymotrypsin 2
1.1.1. Nguồn gốc và tính chất 2
1.1.2. Đơn vị tính 2
1.1.3. Các phương pháp định lượng 3
1.1.4. Tác dụng dược lý 4
1.1.5. Chỉ định 4
1.1.6. Dạng thuốc và hàm lượng 4
1.2. Đại cƣơng về phƣơng pháp đông khô và thuốc tiêm bột đông khô
alpha – chymotrypsin 4
1.2.1. Phương pháp đông khô 4
1.2.2. Thuốc tiêm đông khô 7
1.3. Độ ổn định và các biện pháp cải thiện độ ổn định của
alpha- chymotrypsin 14
1.3.1. Tính chất hòa tan và độ ổn định của enzym 14
1.3.2. Độ ổn định của alpha – chymotrypsin 17
CHƢƠNG II. NGUYÊN LIỆU, PHƢƠNG TIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 20
2.1. Nguyên liệu 20
2.2. Phƣơng tiện 21
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 21
2.3.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 21
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng sản phẩm 23
3

2.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc tiêm đông khô alpha -
chymotrypsin 5000 đơnvị 25
2.3.4. Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 26
2.3.5. Xử lý số liệu 27
CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 28
3.1. Định lƣợng alpha - chymotrypsin trong thuốc tiêm bột đông khô 28
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm bột đông khô
alpha - chymotrypsin 5000 đơnvị 28
3.2.1. Ảnh hưởng của dung môi 28
3.2.2. Ảnh hưởng của tá dược 30
3.2.3. Ảnh hưởng của pH và hệ đệm 33
3.2.4. Ảnh hưởng của bao bì 34
3.2.5. Ảnh hưởng của nhiệt độ làm khô 35
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc tiêm bột đông khô alpha -
chymotrypsin 5000 đơnvị 36
3.4. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha –
chymotrypsin 37
3.5. Triển khai sản xuất thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin
tại công ty cổ phần dƣợc phẩmVĩnh Phúc 39
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN 41
4.1. Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ tan của alpha – chymotrypsin 41
4.2. Các biện pháp tăng cƣờng độ ổn định của alpha – chymotrypsin
trong quá trình pha chế và bảo quản 42
4.3. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha-
chymotrypsin 44
4.3.1. Điều kiện bảo quản để theo dõi độ ổn định của chế phẩm 44
43.2. Kết quả dõi độ ổn định của chế phẩm 44
CHƢƠNG V. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46
5.1. Kết luận 46
4

5.2. Đề xuất 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO 48
PHỤ LỤC 54
5

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

-Chy.
Alpha - chymotrypsin
HP beta cyclodextrin
Hydropropyl beta cyclodextrin
PEG
Polyethylen glycol
PG
Prolylen glycol
ATEE
Ester N-acetyl-L-tyrosin ethyl
DMSO
Dimethyl sulfoxyd
PLGA
(acid poly lactic-co-glycolic)
TCCS

NSX

TT

USP

The United States Pharmacopoeia 30
BP 2007
British Pharmacopoeia 2007




6

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
TÊN BẢNG
TRANG



alpha - chymotrypsin
20

   

alpha - chymotrypsin
21

       -

- butanol)
29

        -


29

        -

dung môi
30


- chymotrypsin
31


 - chymotrypsin
32

         

alpha - 
33

 -

dung môi
34

 
34
7

- chymotrypsin


- chymotrypsin
35


khô
Alpha - 
36


- 

37


- 
38

 
alpha - 

40

8

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
TÊN HÌNH

TRANG
Hình 1.1
          
enzym
16
Hình 1.2
          -
chymotrypsin
16
Hình 2.3

- chymotrypsin
23

1

ĐẶT VẤN ĐỀ


              



           


          khô
Alpha  
enzym, Alpha  




 chymotrypsin 


 chym



2

CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về alpha - chymotrypsin

Alpha - 

- 


Alpha - 

 - 100
 5,0.


0
C - 8
0
C, trong bao bì kín, tránh ánh sáng [34].
- 

tyrosin, phenylalanin và methionin. Ngoài ra, alpha - chymotrypin còn xúc tác

- L - tyrosin ethyl, N - acetyl - L - 
- chymotrypsin [59], [60].

- 
- 
- 

            -
- L - tyrosin
ethyl (BTEE).
BTEE + H
2
O alpha - chymotrypsin benzoyl - L - tyrosin + ethanol
3


-
L - 
0
C [60].
Ngày nay, theo     - chymotrypsin
 - acetyl - L -
- 

ATEE + H
2
O alpha - chymotrypsin N - acetyl - L - tyrosin + ethanol
- acetyl

- L - 


- acetyl - L - 


Alpha - chymotrysin là e

Alpha - 





Alpha - 
               

xoang [2], [34].
4


- 
- 

- 
- 
microkatal.
- 
- Viên     - chymotrypsin 14 microkatal và trypsin 5
microkatal [2], [34].

-   

1.2. Đại cƣơng về phƣơng pháp đông khô và thuốc tiêm bột đông khô
alpha - chymotrypsin
1.2.1. 
a) Khái niệm






 

b) Các giai đoạn của quá trình đông khô và vấn đề tối ưu hóa



5

 Giai đoạn đông lạnh

 






       




 


0
C - 1
0
C/ phút [44].
 Giai đoạn làm khô sơ cấp
 





sp
cice
t
m
RR
PP
d
d






ice


c

p
,
R
s

ice


6


0






 

0,1- 0,2 Torr). Y






 Giai đoạn làm khô thứ cấp

          
-



 

 


- 0,15
0

[19], [43], [44], [49].
7

c) Ưu nhược điểm và phạm vi ứng dụng của phương pháp đông khô


 









G






    

            
              


a) Khái niệm
8

             

 [9].
b) Thành phần
 Dƣợc chất


     
          






 Dung môi

tiêm. Tuy 

benzylic, DMSO, tert - - butanol


khác tert - 
[60].
 Các tá dƣợc




9

+ Tá dược độn (tạo khối)

    

tán [13], [29], [61].
 






[18], [44], [62].

+ Hệ đệm



 


+ Chất diện hoạt




 
- 0,1% [44]. Có

10

+ Chất bảo vệ
t là các








châ




- 








           
polyol (


11










 





c) Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm đông khô


t

 Công thc



 



12


và phá 
 m cc tip
 







 

 Các thông s k thut v nhi  chuyn khi
 

             












13

 m thit k ca thit b  t


 u kin bo qun
 






                


[44].

d) Các sản phẩm đông khô trên thị trường





2. 
3. Corticosreroid : Methyl prednisolon, hydrocortison natri succinat.
acid zoledronic,idarubicin,
methotrexat, carboplatin, oxaliplatin, pamidronat

14



B sulfat.
           alpha-
chymotrypsin, hyaluronidase, somatropin, gonadotropin, interferon alfa 2b,
calci folinat,
9. Vaccin.
        
rabeprazol, esomeprazol.
             


 
    
              



1.3. Độ ổn định và các biện pháp cải thiện độ ổn định của alpha-
chymotrypsin

        


a) Tính chất hòa tan của enzym


15

- 

cách chúng.
- 

 

i

[8].
b) Độ ổn định của enzym

- 


-  
+
,
Pb

2+
, Hg
+
 

- 
- 


tính enzym:
 Nhiệt độ

0
- 50
0

-
70
0

Mi enzym có nhi xúc tác tt tính
cao nht. Tính bn vi nhit ct khác nhau, mi enzym có
mt nhi ti hn khác nhau và s bi
16

chung bao gm s b gãy nhiu loi liên kt hydro, liên kt k
c, [8], [61].

Hình 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đối với hoạt độ của một enzym


 


 pH


 


      

 
      
[61].
    


Hình 1.2. Ảnh hưởng của pH đối với
hoạt độ của alpha - chymotrypsin


17

 Các ion




+
, Pb

2+
, Hg
+


- chymotrypsin
a) Một số kết quả nghiên cứu về độ ổn định của alpha - chymotrypsin
Alpha -             -

 -
 
Ion Ca
2+
 -   

2+

- chymotrypsin ng

2+
, Hg
+
và Ag
+
- chymotrypsin.
- 
- 

b) Một số công trình nghiên cứu cải thiện độ ổn định của alpha -
chymotrypsin

- 

phân protein, alpha - chymotrypsin còn 

enzym này.
             -
- chymotrypsin