Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nang mềm và một số chế phẩm viên nén chứa dược chất kém ổn định

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA


ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ
DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH SỐ 119/1999/NĐ-CP
CỦA CHÍNH PHỦ



BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG MỀM VÀ MỘT SỐ CHẾ PHẨM
VIÊN NÉN CHỨA DƢỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH
MÃ SỐ ĐỀ TÀI: 27/2009




Cơ quan chủ trì đề tài: Công ty cổ phần Dƣợc phẩm Vĩnh Phúc
Chủ nhiệm đề tài: DS. CKI. Đỗ Văn Doanh



Năm 2012

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ
DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH SỐ 119/1999/NĐ-CP
CỦA CHÍNH PHỦ


BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG MỀM VÀ MỘT SỐ CHẾ PHẨM
VIÊN NÉN CHỨA DƢỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH
MÃ SỐ ĐỀ TÀI: 27/2009
Chủ nhiệm đề tài: Cơ quan chủ trì đề tài:






Bộ Khoa học và Công nghệ
Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia





BÁO CÁO THỐNG KÊ
KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

I. THÔNG TIN CHUNG

1. Tên đề tài
“Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nang mềm và một số
chế phẩm viên nén chứa dược chất kém ổn định”
Mã số: 27/2009
Thuộc: Chương trình hỗ trợ cho doanh nghiệp thực hiện đề tài nghiên cứu
khoa học và đổi mới công nghệ theo Nghị định số 119/1999/NĐ-CP
2. Chủ nhiệm đề tài
Họ và tên: Đỗ Văn Doanh
Ngày, tháng, năm sinh: 10/11/1957 Nam/ Nữ: Nam
Học hàm, học vị: Dược sỹ chuyên khoa I
Chức danh khoa học: Không
Điện thoại:
Tổ chức: 0211. 3861233 Nhà riêng: 0211. 3862747
Mobile: 0913284179
Fax: 0211. 3862774 E-mail:
Tên tổ chức đang công tác: Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc
Địa chỉ tổ chức:
777 Mê Linh – P. Khai Quang – TP. Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc
Địa chỉ nhà riêng:
CÔNG TY CỔ PHẦN
DƢỢC PHẨM
VĨNH PHÚC
CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

Vĩnh Phúc, ngày 7 tháng 10 năm 2012
208 Đường Mê Linh – P. Liên Bảo – TP. Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc
3. Tổ chức chủ trì đề tài
Tên tổ chức chủ trì đề tài: Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc
Điện thoại: 0211. 3861233 Fax: 0211. 3862774

E-mail:
Website: www.vinphaco.com.vn
Địa chỉ: 777 Mê Linh – P. Khai Quang – TP. Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc
Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Đỗ Ngọc Sơn
Số tài khoản: 42510000000088
Ngân hàng: Đầu tư và phát triển tỉnh Vĩnh Phúc
Tên cơ quan chủ quản đề tài:
Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia
II. TÌNH HÌNH THỰC HIỆN
1. Thời gian thực hiện đề tài
- Theo hợp đồng đã ký kết: từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 9 năm 2011
- Thực tế thực hiện: từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 9 năm 2012
- Được gia hạn 1 lần: từ tháng 9 năm 2011 đến tháng 9 năm 2012
2. Kinh phí và sử dụng kinh phí
a) Tổng số kinh phí theo dự toán: 6.780 tr.đ
trong đó:
+ Kính phí hỗ trợ từ SNKH: 1.800 tr.đ.
+ Kinh phí từ các nguồn khác: 4.980 tr.đ.
b) Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn SNKH:


STT
Theo kế hoạch
Thực tế đạt được
Ghi chú

Thời gian

Kinh phí
(Tr.đ)

Thời gian

Kinh phí
(Tr.đ)
1
Năm 2010
1.500
Năm 2010
0

2
Năm 2011
300
Năm 2011
0

3
Năm 2012
0
Năm 2012
0

c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi
Đơn vị tính: Triệu đồng
STT
Nội dung
các khoản chi
Theo kế hoạch
Thực tế đạt được
Tổng

SNKH
Nguồn
khác
Tổng
SNKH
Nguồn
khác
1
Trả công lao động
(khoa học, phổ thông)
970
900
70
970
900
70
2
Nguyên, vật liệu,
năng lượng
800
400
400
800
400
400
3
Thiết bị, máy móc
4.880
400
4.480

4.880
400
4.480
4
Xây dựng, sửa chữa
nhỏ
0
0
0
0
0
0
5
Chi khác
130
100
30
130
100
30

Tổng cộng
6.780
1.800
4.980



- Lý do thay đổi:
3. Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài

STT
Số văn bản
thời gian ban hành
Tên văn bản
Ghi chú
1
774/QĐ – BKHCN
Ngày 23/4/2008
Quyết định thành lập Hội đồng khoa
học thẩm định chuyên ngành xem xét
hỗ trợ kinh phí cho doanh nghiệp
nghiên cứu khoa học và công nghệ
năm 2009

2
01/QĐ – HĐQLQ
Ngày 18/2/2009
Quyết định thành lập Tổ thẩm định
nhiệm vụ KH&CN do doanh nghiệp
thực hiện năm 2009 theo Nghị định
119/1999/NĐ-CP của Chính phủ

3
07/QĐ – HĐQLQ
Ngày 30/10/2009
Quyết định hỗ trợ kinh phí cho các đề
tài nghiên cứu khoa học và công nghệ

của doanh nghiệp năm 2009 theo Nghị
định 119/1999/NĐ-CP của Chính phủ

4
27/2009/HĐKHCN-DN
Ngày 30/10/2009
Hợp đồng nghiên cứu khoa học và
phát triển công nghệ

5
Ngày 9/9/2009
Đơn đề nghị hỗ trợ kinh phí nghiên
cứu khoa học

6
693/CTD-BC
Ngày 26/9/2011
Báo cáo sử dụng kinh phí đề tài
KHCN

7
694/CTD-BC
Ngày 26/9/2011
Báo cáo định kỳ thực hiện đề tài
KHCN

8
270/QĐ-QPTKH
Ngày 13/12/2011
Điều chỉnh nội dung hợp đồng thực
hiện đề tài

9

508 / VPC – CV
Ngày 10/8/2012
Xin điều chỉnh hạng mục kinh phí
thanh quyết toán đề tài KHCN

4. Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài
STT
Tên tổ chức
đăng ký theo
thuyết minh
Tên tổ chức
đã tham gia
thực hiện
Nội dung
tham gia chủ
yếu
Sản phẩm chủ
yếu đạt được
Ghi
chú*
1
Trường ĐH
dược Hà Nội
Trường ĐH
dược Hà Nội
Nghiên cứu
công thức, quy
trình công
nghệ sản xuất
Công thức, quy

trình công
nghệ sản xuất 6
sản phẩm

2

Viện kiểm
nghiệm thuốc
trung ương
Nghiên cứu
xây dựng và
thẩm định tiêu
chuẩn cơ sở
thành phẩm
Tiêu chuẩn cơ
sở được thẩm
định của 6 sản
phẩm


- Lý do thay đổi: Thêm tổ chức phối hợp thực hiện đề tài do công ty thiếu một
số máy móc, thiết bị phục vụ cho việc kiểm tra, đánh giá sản phẩm.





5. Cá nhân tham gia thực hiện đề tài
STT
Tên cá nhân

đăng ký theo
thuyết minh
Tên cá nhân
đã tham gia
thực hiện
Nội dung tham
gia chính
Sản phẩm chủ
yếu đạt được
Ghi
chú*
1
Đỗ Văn Doanh
Đỗ Văn
Doanh
Chủ nhiệm đề tài
Tổ chức thực
hiện đề tài theo
hợp đồng

2
Nguyễn Văn
Long
Nguyễn Văn
Long
Nghiên cứu công
thức, quy trình
kỹ thuật sản
xuất, xây dựng
TCCS

Công thức, quy
trình kỹ thuật
sản xuất,
TCCS

3
Nguyễn Trần
Linh
Nguyễn Trần
Linh
Nghiên cứu công
thức, quy trình
kỹ thuật sản
xuất, xây dựng
TCCS
Công thức, quy
trình kỹ thuật
sản xuất,
TCCS

4
Văn Đăng
Tường
Văn Đăng
Tường
Nghiên cứu công
thức, quy trình
kỹ thuật sản
xuất, xây dựng
TCCS

Công thức, quy
trình kỹ thuật
sản xuất,
TCCS

5
Lê Thị Loan
Lê Thị Loan
Nghiên cứu công
thức, quy trình
kỹ thuật sản xuất
Công thức, quy
trình kỹ thuật
sản xuất

6
Dương Thị
Thuý An
Dương Thị
Thuý An
Nghiên cứu xây
dựng và thẩm
định tiêu chuẩn
cơ sở
Tiêu chuẩn cơ
sở thành phẩm
đã được thẩm
định

7

Nguyễn Thế
Thắng
Nguyễn Thế
Thắng
Nghiên cứu công
thức, quy trình
kỹ thuật sản xuất
Công thức, quy
trình kỹ thuật
sản xuất

6. Tình hình hợp tác quốc tế: Không có
7. Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Không
8. Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu
STT
Các nội dung, công việc
chủ yếu

Thời gian
Người, cơ quan
thực hiện
Theo kế
hoạch
Thực tế
đạt được
1
Xây dựng và thuyết minh
đề tài và thông qua Hội
đồng KHCN cấp nhà
nước.

10/ 2009

10/ 2009

- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Đỗ Văn Doanh,
DS. Văn Đăng Tường
- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh
2
Nghiên cứu công thức,
ảnh hưởng của tá dược và
quy trình công nghệ tới
độ ổn định của sản phẩm
và sản xuất sản phẩm
theo công thức, quy trình
đã được xây dựng ở quy
mô 20.000 viên/ mẻ
11/ 2009
-
4/ 2010
11/ 2009
-
11/ 2010
- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Văn Đăng Tường,
DS. Lê Thị Loan, DS.
Nguyễn Thế Thắng

- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh
3
Xây dựng và thẩm định
tiêu chuẩn cơ sở (TCCS),
kiểm định các sản phẩm
theo TCCS
3/ 2010 -
6/ 2010
3/ 2010
-
3/ 2011
- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Văn Đăng Tường,
DS. Dương Thị Thuý
An
- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh
- Viện kiểm nghiệm
thuốc Trung ương.
4
Nghiên cứu độ ổn định
của 6 sản phẩm ở điều
kiện thực (nhiệt độ và độ
ẩm trong kho) và điều
kiện lão hoá cấp tốc

(nhiệt độ: 40 ± 2
o
C; độ
ẩm tương đối: 75 ± 5 %).
5/ 2010 -
4/ 2011
5/ 2011
-
9/ 2012
- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Văn Đăng Tường,
DS. Dương Thị Thuý
An, DS. Lê Thị Loan,
DS. Nguyễn Thế Thắng
- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh
5
Nghiên cứu sản xuất sản
phẩm theo công thức, quy
trình đã được xây dựng ở
quy mô công nghiệp
100.000 viên/ mẻ. Hoàn
thiện và thẩm định công
thức và quy trình sản xuất
ở quy mô công nghiệp
100.000 viên/ mẻ
5/ 2011 -
7/ 2011

5/ 2011
-
9/ 2012
- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Văn Đăng Tường,
DS. Lê Thị Loan, DS.
Nguyễn Thế Thắng
- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh

6
Nghiệm thu đề tài
9/ 2011
9/ 2012
- CTCP DP Vĩnh Phúc:
DS. Đỗ Văn Doanh,
DS. Văn Đăng Tường,
DS. Lê Thị Loan, DS.
Nguyễn Thế Thắng, DS.
Dương Thị Thuý An
- Trường ĐH Dược Hà
Nội: PGS. TS Nguyễn
Văn Long, TS. Nguyễn
Trần Linh
- Lý do thay đổi: Thêm tổ chức phối hợp thực hiện đề tài do công ty thiếu một
số máy móc, thiết bị phục vụ cho việc kiểm tra, đánh giá sản phẩm.
III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI
1. Sản phẩm KH&CN đã tạo ra

a) Sản phẩm dạng I:
STT
Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất
lượng chủ yếu
Đơn
vị tính
Theo kế
hoạch
Thực tế
đạt được
1
Thuốc tiêm bột đông khô alpha -
chymotrypsin 5000 đơn vị
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Định lượng
+ Độ vô khuẩn
Lọ
45.000
45.000
2
Viên nén serratiopetidase 10mg:
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính

500.000
60.000
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Độ rã

+ Định lượng
3
Viên nang mềm multi – vitamin:
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Độ rã
+ Định lượng:
Viên
500.000
300.000
4
Viên nang mềm nhân sâm và
vitamin:
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Độ rã
+ Định lượng:
Viên
500.000
100.000
5
Viên nang mềm vitamin 3B:
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Độ rã
+ Định lượng:
Viên

500.000
500.000
6
Viên nang mềm chống lão hoá:
+ Hình thức bên ngoài
+ Định tính
+ Độ đồng đều khối lượng
+ Độ rã
+ Định lượng:
Viên
500.000
200.000

- Lý do thay đổi: Viên nén alpha – chymotrypsin chuyển sang dạng thuốc
tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin; Ngừng sản xuất serratiopeptidase do
Cục quản lý Dược ngừng cấp số đăng ký vì chưa chứng minh được tác dụng
của thuốc; Các sản phẩm nang mềm mới chỉ sản xuất với số lượng ít do nhu
cầu thị trường giảm.
b) Sản phẩm dạng II:
STT
Tên sản phẩm

Yêu cầu khoa học
cần đạt

Ghi
chú

Theo kế hoạch
Thực tế đạt được

1
Các công thức và quy
trình công nghệ sản
xuất sản phẩm
06 Quy trình công
nghệ được
thẩm định
06 Quy trình công
nghệ được thẩm định

2
Tiêu chuẩn cơ sở của
sản phẩm
06 TCCS được
thẩm định
06 TCCS được
thẩm định

3
Báo cáo đề tài
Nghiệm thu đạt
yêu cầu


c) Sản phẩm dạng III: Không có
d) Kết quả đào tạo:
STT
Cấp đào tạo, chuyên
ngành đào tạo
Số lượng

Ghi chú

Theo kế
hoạch
Thực tế đạt
được
1
Thạc sỹ
2
1

2
Tiến sỹ
0
0

e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế
STT
Tên kết quả
đã được ứng dụng
Thời
gian
Địa điểm

Kết quả
sơ bộ
1
TCCS, công thức và quy
trình kỹ thuật sản xuất
viên nang mềm multi –

vitamin
9/2012
Công ty cổ
phần dược
phẩm Vĩnh
Phúc
Bước đầu được
thị trường tín
nhiệm
2
TCCS, công thức và quy
trình kỹ thuật sản xuất
viên nang mềm Vitamin
3B
9/2012
Công ty cổ
phần dược
phẩm Vĩnh
Phúc
Được thị trường
tín nhiệm
3
TCCS, công thức và quy
trình kỹ thuật sản xuất
viên nang mềm chống lão
hoá
9/2012
Công ty cổ
phần dược
phẩm Vĩnh

Phúc
Bước đầu được
thị trường tín
nhiệm
4
TCCS, công thức và quy
trình kỹ thuật sản xuất
9/2012
Công ty cổ
phần dược
Được thị trường
tín nhiệm
thuốc tiêm bột đông khô
alpha - chymotrypsin 5000
đơn vị
phẩm Vĩnh
Phúc

2. Đánh giá về hiệu quả do đề tài mang lại
a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ
Nắm vững và làm chủ được các quy trình kỹ thuật sản xuất, được ứng
dụng vào sản xuất tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc.
b) Hiệu quả về kinh tế xã hội
Kết quả nghiên cứu đã được ứng dụng đưa vào sản xuất tại công ty cổ
phần dược phẩm Vĩnh Phúc, mang lại lợi nhuận dự kiến cho công ty mỗi năm
khoảng 1 tỷ đồng, thu nhập cho công nhân viên trong công ty và đóng góp
nghĩa vụ ngân sách với nhà nước.
3. Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài
STT
Nội dung

Thời gian
thực hiện
Ghi chú
I
Báo cáo định kỳ



Lần 1
26/9/2011
- Đã xây dựng xong xưởng GMP-WHO
thuốc viên, mua đầy đủ máy móc thiết bị,
đã thuê khoán chuyên môn thực hiện
được 70% công việc.
- Xin gia hạn đề tài đến tháng 9/ 2012.
II
Kiểm tra định kỳ



Lần 1
10/11/2011
- Đề tài đã thực hiện theo đúng nội dung và yêu đặt
ra ban đầu;
- Công ty đã có công văn xin gia hạn thời
gian hoàn thiện các nội dung của đề tài
trong năm 2012.
- Về kinh phí: Đề tài đã sử dụng nguồn
kinh phí tự có của công ty để triển khai một
số các nội dung và đã đạt khoảng trên 80%

tổng kinh phí, nhưng chưa làm các thủ tục
xin cấp kinh phí hỗ trợ của Nhà nước
- Đề nghị Hội đồng quản lý Quỹ cho phép
gia hạn thời gian thực hiện đề tài để công ty
có thể hoàn thành các nội dung như Hợp
đồng đã ký
III
Nghiệm thu đề tài





Chủ nhiệm đề tài



Thủ trƣởng tổ chức chủ trì



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN I. NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT MỘT
SỐ DẠNG THUỐC CÓ CHỨA DƢỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH 4
PHẦN I.1. NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT
THUỐC TIÊM BỘT ĐÔNG KHÔ ALPHA – CHYMOTRYPSIN 4

CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 4
1.1. Đại cƣơng về alpha – chymotrypsin 4
1.1.1. Nguồn gốc và tính chất 4
1.1.2. Đơn vị tính 4
1.1.3. Các phương pháp định lượng 5
1.1.4. Tác dụng dược lý 5
1.1.5. Chỉ định 6
1.1.6. Dạng thuốc và hàm lượng 6
1.2. Đại cƣơng về phƣơng pháp đông khô và thuốc tiêm bột đông khô
alpha – chymotrypsin 6
1.2.1. Phương pháp đông khô 6
1.2.2. Thuốc tiêm đông khô 10
1.3. Độ ổn định và các biện pháp cải thiện độ ổn định của
alpha- chymotrypsin 16
1.3.1. Tính chất hòa tan và độ ổn định của enzym 16
1.3.2. Độ ổn định của alpha – chymotrypsin 19
CHƢƠNG II. NGUYÊN LIỆU, PHƢƠNG TIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 22
2.1. Nguyên liệu 22
2.2. Phƣơng tiện 23
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 23
2.3.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 23
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng sản phẩm 25
2.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc tiêm đông khô alpha -
chymotrypsin 5000 đơnvị 27
2.3.4. Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 28
2.3.5. Xử lý số liệu 29
CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 30
3.1. Định lƣợng alpha - chymotrypsin trong thuốc tiêm bột đông khô 30
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm bột đông khô

alpha - chymotrypsin 5000 đơnvị 30
3.2.1. Ảnh hưởng của dung môi 30
3.2.2. Ảnh hưởng của tá dược 32
3.2.3. Ảnh hưởng của pH và hệ đệm 35
3.2.4. Ảnh hưởng của bao bì 36
3.2.5. Ảnh hưởng của nhiệt độ làm khô 37
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc tiêm bột đông khô alpha -
chymotrypsin 5000 đơn vị 38
3.4. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha –
chymotrypsin 39
3.5. Triển khai sản xuất thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin
tại công ty cổ phần dƣợc phẩm Vĩnh Phúc 41
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN 43
4.1. Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ tan của alpha – chymotrypsin 43
4.2. Các biện pháp tăng cƣờng độ ổn định của alpha – chymotrypsin
trong quá trình pha chế và bảo quản 44
4.3. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha-
chymotrypsin 46
4.3.1. Điều kiện bảo quản để theo dõi độ ổn định của chế phẩm 46
43.2. Kết quả dõi độ ổn định của chế phẩm 46
CHƢƠNG V. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 48
5.1. Kết luận 48
5.2. Đề xuất 49
CHƢƠNG VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO 50
PHẦN I.2. NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT
VIÊN NÉN BAO TAN Ở RUỘT SERRATIOPEPTIDASE 10 mg 56
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 56
1.1. Đại cƣơng về serratiopeptidase 56
1.1.1. Nguồn gốc và tính chất 56
1.1.2. Phương pháp định lượng 56

1.1.3. Tác dụng dược lý 56
1.1.4. Chỉ định 57
1.1.5. Liều dùng 57
1.1.6. Dạng thuốc 57
1.2. Đại cƣơng về viên nén và viên nén bao phim 57
1.2.1. Định nghĩa, ƣu nhƣợc điểm và thành phần của thuốc viên nén 57
1.2.2. Sơ lƣợc màng bao tan ở ruột 59
1.3. Một số nghiên cứu về serratiopeptidase 62
CHƢƠNG II. NGUYÊN LIỆU, PHƢƠNG TIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 64
2.1. Nguyên liệu 64
2.2. Phƣơng tiện 65
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 65
2.3.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 65
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng sản phẩm 70
2.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase 72
2.3.4. Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 74
2.3.5. Xử lý số liệu 74
CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 75
3.1. Định lƣợng serratiopeptidase trong chế phẩm 75
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc viên nén bao tan ở
ruột serratiopeptisdase 75
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến đặc tính viên nén chưa bao
serratiopeptidase 75
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến độ ổn định chế phẩm.76
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột 77
3.3. Xây dựng công thức và tiêu chuẩn cơ sở của viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptisdase 80
3.4. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén bao tan ở ruột

serratiopeptisdase 81
CHƢƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 84
4.1. Kết luận 84
4.2. Đề xuất 85
CHƢƠNG V. TÀI LIỆU THAM KHẢO 86
PHẦN II: NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT
MỘT SỐ DẠNG VIÊN NANG MỀM BẰNG PHƢƠNG PHÁP KHUÔN
QUAY TRÊN DÂY CHUYỀN ĐẠT TIÊU CHUẨN GMP – WHO 88
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 88
1.1 Đại cƣơng về viên nang mềm 88
1.1.1. Khái niệm 88
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nang mềm 88
1.1.3. Các phương pháp bào chế viên nang mềm 89
1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nang mềm 90
1.2. Đại cƣơng về các hoạt chất trong chế phẩm 103
1.2.1. Nhóm các vitamin 103
1.2.2. Các nguyên tố vi lượng 113
1.2.3. Cao nhân sâm 115
1.2.4. Cao lô hội 116
CHƢƠNG II. NGUYÊN LIỆU, PHƢƠNG TIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 117
2.1. Nguyên liệu 117
2.2. Phƣơng tiện 118
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 119
2.3.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 119
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng sản phẩm 144
2.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang mềm 148
2.3.4. Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 149
2.3.5. Xử lý số liệu 149
CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 150

3. 1. Nghiên cứu nâng cao chất lƣợng dịch vỏ nang 150
3.1.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ gelatin : nước trong dịch vỏ nang 150
3.1.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo tới chất lượng vỏ nang
151
3.1.3. Đánh giá một số thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng vỏ nang
152
3.2. Nghiên cứu công thức dịch thuốc đóng trong nang 154
3.2.1. Viên nang mềm 3B 154
3.2.2. Viên nang mềm multi – vitamin 155
3.2.3. Viên nang mềm nhân sâm – vitamin 157
3.2.4. Viên nang mềm chống lão hóa 160
3.3. Nghiên cứu ảnh hƣởng của các thông số trong quá trình đóng nang
đến chất lƣợng viên nang mềm 163
3.4. Nghiên cứu ảnh hƣởng của thời gian sấy nang đến chất lƣợng viên
nang mềm 164
3.5. Nghiên cứu ảnh hƣởng của đồ bao gói đến chất lƣợng viên nang mềm
166
3.6. Kết quả xây dựng công thức và quy trình bào chế 167
3.6.1. Xây dựng công thức 167
3.6.2. Sơ đồ quy trình bào chế 171
3.6.3. Các thông số của quy trình sản xuất viên nang mềm 173
3.6.4. Thẩm định quy trình sản xuất 174
3.7. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở của
viên nang mềm 175
3.7.1. Viên nang mềm 3B 175
3.7.2. Viên nang mềm multi – vitamin 176
3.7.3. Viên nang mềm nhân sâm – vitamin 178
3.7.4. Viên nang mềm chống lão hóa 180
3.8. Kết quả theo dõi độ ổn định viên nang mềm 182
3.8.1. Điều kiện theo dõi độ ổn định 182

3.8.2. Tiêu chuẩn thử nghiệm và kết quả 183
3.9. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp 100000 viên trên dây chuyền
GMP – WHO tại công ty cổ phần Dƣợc phẩmVĩnh Phúc 194
3.9.1. Viên nang mềm 3B 194
3.9.2. Viên nang mềm multi – vitamin 195
3.9.3. Viên nang mềm nhân sâm – vitamin 196
3.9.4. Viên nang mềm chống lão hóa 196
CHƢƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 197
4.1. Kết luận 197
4.2. Đề xuất 198
CHƢƠNG V. TÀI LIỆU THAM KHẢO 199
PHỤ LỤC 201
Phụ lục 1. Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm 201
Phụ lục 1.1. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin
202
Phụ lục 1.2. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase
208
Phụ lục 1.3. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm 3B 214
Phụ lục 1.4. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm multi – vitamin 219
Phụ lục 1.5. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm nhân sâm – vitamin . 230
Phụ lục 1.6. Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm chống lão hóa 250
Phụ lục 2. Thẩm định tiêu chuẩn thành phẩm 258
Phụ lục 2.1. Thẩm định tiêu chuẩn thuốc tiêm bột đông khô alpha –
chymotrypsin 259
Phụ lục 2.2. Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm 3B 265
Phụ lục 2.3. Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm multi – vitamin .275
Phụ lục 2.4. Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm nhân sâm – vitamin
301
Phụ lục 2.5. Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm chống lão hóa 346
Phụ lục 3. Công thức và quy trình bào chế các chế phẩm 364

Phụ lục 3.1. Công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm bột đông khô alpha –
chymotrypsin 365
Phụ lục 3.2. Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase 367
Phụ lục 3.3. Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm 3B 370
Phụ lục 3.4. Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm multi –
vitamin 372
Phụ lục 3.5. Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm nhân sâm –
vitamin 374
Phụ lục 3.6. Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm chống lão
hóa 376
Phụ lục 4. Phiếu kiểm nghiệm thành phẩm 378
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT
Công thức
α-Chy.
Alpha - chymotrypsin
STP
Serratiopeptidase
HP beta cyclodextrin
Hydropropyl beta cyclodextrin
PEG
Polyethylen glycol
PG
Prolylen glycol
HPMC
Hydroxypropyl methylcellulose
HPMCP
Hydroxypropyl methylcellulose phthalat
PVAP

Polyvinyl acetat phtalat
CAP
Acetyl phtalyl cellulose
PVA
Polyvinyl acetat
BTEE
Ester benzoyl-L-tyrosin ethyl
ATEE
Ester N-acetyl-L-tyrosin ethyl
DMSO
Dimethyl sulfoxyd
PLGA
(acid poly lactic-co-glycolic)
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
NSX
Nhà sản xuất
TT
Thuốc thử
USP
The United States Pharmacopoeia 30
BP 2007
British Pharmacopoeia 2007
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
TÊN BẢNG

TRANG
Bảng 2.1
Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu
thực nghiệm và sản xuất thuốc tiêm bột đông khô
alpha - chymotrypsin
22
Bảng 2.2
Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu
thực nghiệm và sản xuất thuốc tiêm bột đông khô
alpha - chymotrypsin
22
Bảng 3.3
Độ trong và pH của dung dịch alpha-
chymotrypsin sử dụng hỗn hợp 2 dung môi (nước
cất và tert - butanol)
31
Bảng 3.4
Độ trong và pH của dung dịch alpha -
chymotrypsin sử dụng nước cất làm dung môi
31
Bảng 3.5
Độ trong và pH của dung dịch alpha -
chymotrypsin sử dụng dung dịch HCl 0,001N làm
dung môi
32
Bảng 3.6
Ảnh hưởng của tá dược tới một số chỉ tiêu chất
lượng thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin
33
Bảng 3.7

Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tới chất lượng thuốc
tiêm đông khô alpha - chymotrypsin
34
Bảng 3.8
Ảnh hưởng của hệ đệm tới độ trong của dung
dịch
alpha - chymotrypsin trước khi đông khô
35
Bảng 3.9
Hàm lượng, pH, độ trong của dung dịch alpha -
chymotrypsin sử dụng dung dịch HCl 0,001N làm
dung môi
36
Bảng 3.10
Ảnh hưởng của nút cao su tới chất lượng thuốc
36
tiêm đông khô alpha - chymotrypsin.
Bảng 3.11
Ảnh hưởng của nhiệt độ làm khô đến chất lượng
thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin
37
Bảng 3.12
Một số chỉ tiêu chất lượng của thuốc tiêm đông
khô
Alpha - chymotrypsin 5000 đơn vị
38
Bảng 3.13
Kết quả độ ổn định của thuốc tiêm đông khôalpha
- chymotrypsin bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp
tốc

39
Bảng 3.14
Kết quả độ ổn định của thuốc tiêm đông khôalpha
- chymotrypsin bảo quản ở điều kiện bình thường
40
Bảng 3.15
Tóm tắt kết quả một số lô thuốc tiêm đông khô
alpha - chymotrypsin sản xuất tại công ty cổ phẩn
dược phẩm Vĩnh Phúc
42
Bảng 2.16
Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu
thực nghiệm và sản xuất viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase
64
Bảng 2.17
Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình
nghiên cứu thực nghiệm và sản xuất viên nén bao
tan ở ruột serratiopeptidase
65
Bảng 2.18
Thành phần công thức bào chế viên nén chưa bao
serratiopeptidase
66
Bảng 2.19
Thành phần công thức màng bao bảo vệ
67
Bảng 2.20
Thành phần công thức màng bao tan ở ruột
67

Bảng 3.21
Công thức bào chế viên nén chưa bao
serratiopeptidase
75
Bảng 3.22
Ảnh hưởng của tá dược độn đến đặc tính viên nén
75
chưa bao serratiopeptidase
Bảng 3.23
Loại và tỷ lệ chất hóa dẻo trong màng bao bảo vệ
viên nén serratiopeptidase
76
Bảng 3.24
Ảnh hưởng của loại và nồng độ polyme lên quá
trình bao
76
Bảng 3.25
Ảnh hưởng của nồng độ polyme lên quá trình bao
78
Bảng 3.26
Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng
kháng acid dịch vị
79
Bảng 3.27
Công thức phù hợp của viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase
80
Bảng 3.28
Kết quả các chỉ tiêu mẫu viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase

81
Bảng 3.29
Kết quả độ ổn định của viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase bảo quản ở điều kiện lão hóa
cấp tốc
82
Bảng 3.30
Kết quả độ ổn định của viên nén bao tan ở ruột
serratiopeptidase bảo quản ở điều kiện bình
thường
83
Bảng 2.31
Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu
thực nghiệm và sản xuất viên nang mềm
117
Bảng 2.32
Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu
thực nghiệm và sản xuất viên nang mềm
118
Bảng 3.33
Thành phần công thức dịch vỏ nang với tỷ lệ
gelatin : nước khác nhau
150
Bảng 3.34
Kết quả nghiên cứu tỷ lệ gelatin : nước trong dịch
vỏ nang
150
Bảng 3.35
Khảo sát ảnh hưởng của glycerin và sorbitol tới
151

chất lượng dịch vỏ nang
Bảng 3.36
Khảo sát nhiệt độ và thời gian khuấy trộn dịch
gelatin
152
Bảng 3.37
Khảo sát ảnh hưởng của thời gian và áp lực hút
chân khôngtới chất lượng vỏ nang
153
Bảng 3.38
Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định dịch thuốc
viên nang mềm 3B
154
Bảng 3.39
Kết quả theo dõi độ ổn định dịch thuốc viên nang
mềm 3B
155
Bảng 3.40
Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định dịch thuốc
viên nang mềm multi – vitamin
156
Bảng 3.41
Kết quả theo dõi độ ổn định dịch thuốc viên nang
mềm multi – vitamin
157
Bảng 3.42
Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định dịch thuốc
viên nang mềm nhân sâm - vitamin
158
Bảng 3.43

Kết quả theo dõi độ ổn định dịch thuốc viên nang
mềm nhân sâm - vitamin
159
Bảng 3.44
Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định của dịch
thuốc viên nang mềm chống lão hóa
160
Bảng 3.45
Công thức dịch thuốc có sử dụng các chất chống
oxy hóa cho viên nang mềm chống lão hóa
161
Bảng 3.46
Kết quả theo dõi độ ổn định dịch thuốc viên nang
mềm chống lão hóa
162
Bảng 3.47
Ảnh hưởng của nhiệt hàn viên, độ dày màng tới
chất lượng viên
164
Bảng 3.48
Khảo sát ảnh hưởng của thời gian sấy đến chất
lượng viên nang
165