Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y



PHẠM QUỐC TOẢN


NGHIÊN CỨU
NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH, NƯỚC TIỂU Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN


Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62.72.01.46

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Hoàng Trung Vinh
TS. Nguyễn Văn Tiến



HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN!
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy – Ban giám đốc Học viện quân y,
Phòng Sau đại học Học viện quân y, Đảng ủy – Ban giám đốc Bệnh viện quân

y 103, Ban lãnh đạo Bệnh viện Nội tiết trung ương đã tạo điều kiện cho tôi
hoàn thành luận án tiến sĩ.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Hoàng Trung Vinh,
Chủ nhiệm khoa Thận và Lọc máu - Bệnh viện 103, TS. Nguyễn Văn Tiến,
nguyên Giám đốc Bệnh viện Nội tiết trung ương, những người Thầy đã trực
tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này cũng như trong công
tác và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Đoàn Văn Đệ, Chủ nhiệm Bộ môn
Tim – Thận – Khớp – Nội tiết, Học viện quân y; PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh,
PSG.TS. Lê Việt Thắng, TS. Bùi Văn Mạnh và các giáo viên Bộ môn đã giúp
đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án.
Xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án các
cấp đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thiện bản luận án.
Xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tập thể cán bộ nhân viên các
Khoa Thận – tiết niệu, Khoa Điều trị theo yêu cầu, Khoa Tim mạch, Khoa
Sinh hóa, Phòng Kế hoạch tổng hợp thuộc Bệnh viện Nội tiết trung ương đã
tạo điều kiện cho tôi thu thập số liệu để hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên khoa Thận và lọc
máu, Khoa Sinh hóa Bệnh viện 103, Labo Protein và độc chất thuộc Trung
tâm sinh y dược học Quân sự - Học viện quân y đã tạo điều kiện thuân lợi cho
tôi thực hiện nghiên cứu này.
Xin được gửi lời tri ân chân thành tới bố mẹ, anh chị em đã luôn động
viên tôi trong cuộc sống và trong công tác. Xin được bày tỏ lòng biết ơn tới
người vợ đảm đang và hai con gái yêu quý của tôi, những người luôn sát
cánh, ủng hộ và là hậu phương vững chắc cho tôi trên con đường nghiên cứu
khoa học.
Xin cảm ơn các anh chị, các bạn đồng nghiệp đã luôn cổ vũ động viên
và tạo thuận lợi cho tôi trong quá trình công tác cũng như suốt quá trình học
tập các cấp học.
Hà Nội, ngày 6 tháng 6 năm 2015

Phạm Quốc Toản
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nào trước đây. Nếu có gì sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận án


Phạm Quốc Toản

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3
1.1.1. Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3
1.1.2. Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường 6
1.1.3. Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường 8
1.1.4. Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận 11
1.2. Cystatin C để đánh giá biến chứng thận do đái tháo đường 12

1.2.1. Đại cương về cystatin C 12
1.2.2. Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận 18
1.2.3. Cystatin C và mối liên quan với một số biến chứng ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 25
1.2.4. Một số nghiên cứu về vai trò cystatin C trong bệnh thận 26
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.1.1. Tiêu chu)n lựa chọn đối tượng nghiên cứu 34
2.1.2. Tiêu chu)n loại trừ đối tượng nghiên cứu 35
2.2. Phương pháp nghiên cứu 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 35
2.2.2. Nội dung nghiên cứu 35
2.2.3. Các tiêu chu)n đánh giá, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 41
2.2.4. Xử lý số liệu và đạo đức y học trong nghiên cứu 44
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 49
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể 49
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 51
3.1.3. Một số đặc điểm chung ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn
thương thận 52
3.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở đối tượng nghiên cứu 54
3.3. Mối liên quan của cystatin C với thể tổn thương thận, albumin
niệu, creatinin, mức lọc cầu thận và một số biến chứng ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 60
3.3.1. Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn thương thận 60
3.3.2. Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với albumin niệu 62
3.3.3. Mối liên quan cystatin C huyết thanh với creatinin và mức lọc cầu thận 64
3.3.4. Mối liên quan cystatin C với HbA1c, tổn thương mắt, thiếu
máu, tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn
thương thận 73

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 79
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 79
4.1.1. Tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, thời gian phát hiện đái tháo đường 79
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 81
4.2. Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân nghiên cứu 85
4.2.1. Biến đổi nồng độ cystatin C huyết thanh 85
4.2.2. Biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu 90
4.3.1. Mối liên quan của cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn
thương thận 93
4.3.2. Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với albumin niệu 96
4.3.3. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin huyết thanh và
mức lọc cầu thận 100
4.3.4. Mối liên quan giữa cystatin C với HbA1c, tổn thương đáy mắt,
thiếu máu, tăng huyết áp 108
KẾT LUẬN 112
KIẾN NGHN 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


ACR:

Albumin:creatinine ratio
(Tỉ lệ nồng độ albumin/creatinin trong nước tiểu)

AGEs:

advanced glycation end products
(sản phNm chuyển hóa trung gian của glucose)
BC:

Biến chứng

BMI:

Body Mass Index (chỉ số khối cơ thể)
BN:

Bệnh nhân

BV:

Bệnh viện

CCl:

Creatinin clearance (Hệ số thanh thải creatinin)
CLS: Cận lâm sàng
ĐTĐ: Đái tháo đường
EPO: erythropoietin
GFR: estimated glomerular filtration rate (Mức lọc cầu thận)
HATT: Huyết áp tâm thu
HATT: Huyết áp tâm trương
HCTH: Hội chứng thận hư
KDIGO:

Kidney disease improving global outcomes
(Hiệp hội nâng cao hiệu quả toàn cầu kiểm soát bệnh thận)
KDOQI:

Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận Hoa Kỳ)
LS: Lâm sàng
MAU: Microalbumin niệu
MAC: Macroalbumin niệu
MLCT: Mức lọc cầu thận
MLCT
cre
: Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin
MLCT
cys
: Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C
NKF: National Kidney Foundation (Hội thận Hoa Kỳ)
OR: Odds ratio (Tỉ suất chênh)
RROS:

reactive oxygen species (gốc oxy hóa hoạt động)
STC: Suy thận cấp
STMTGĐC:

Suy thận mạn giai đoạn cuối
STMT:

Suy thận mạn tính
THA Tăng huyết áp

VEGF:

vascular endothelial growth factor
(Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu)
VM: Võng mạc

DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu 9
1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính KDOQI- 2002 10
1.3 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2013 10
2.1 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO – 2012 42
2.2 Phân loại tổn thương thận dựa vào tỉ lệ albumin/creatinin niệu 42
2.3 Phân độ tăng huyết áp theo JNC 7 43
2.4 Tiêu chuNn phân loại chỉ số khối cơ thể áp dụng cho người Châu Á
theo tổ chức y tế thế giới (WHO - 2004) 43
2.5 Phân loại thiếu máu áp dụng cho người lớn theo Tổ chức Y tế thế
giới (WHO - 2011) 44
2.6 Đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường
theo khuyến cáo của Hội nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam 44
3.1 Số lượng đối tượng nghiên cứu của từng nhóm 49
3.2 So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu 49
3.3 So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 50
3.4 So sánh tỉ lệ, giá trị trung bình chỉ số khối cơ thể của bệnh nhân 50
3.5 So sánh tỉ lệ, giá trị trung bình thời gian phát hiện đái tháo đường 51
3.6 So sánh tỉ lệ một số biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 51
3.7 So sánh tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát glucose, HbA1c mức kém giữa 2
nhóm bệnh nhân 52
3.8 So sánh tỉ lệ giới giữa các thể tổn thương thận do đái tháo đường
(n = 136) 52

3.9 So sánh tỉ lệ biến chứng mắt, tăng huyết áp, thiếu máu ở các thể
tổn thương thận (n = 136) 53
3.10 Tỉ lệ BN dựa theo phân loại mức lọc cầu thận của KDIGO-2012 53
3.11 So sánh tuổi, giới, thời gian phát hiện đái tháo đường và tăng huyết
áp của bệnh nhân có MAU (+) với mức lọc cầu thận từ 60 – 90
ml/p so với nhóm chứng bệnh 54
3.12 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C huyết thanh ở đối
tượng nghiên cứu 54
3.13 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu ở đối tượng
nghiên cứu 55
3.14 Giá trị X ± 2SD của cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở nhóm
chứng khỏe mạnh 55
3.15 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C huyết thanh ở nhóm tổn
thương thận so với nhóm chứng bệnh 56
3.16 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C nước tiểu ở nhóm tổn
thương thận so với nhóm chứng bệnh 56
3.17 Nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh liên quan với nhóm tuổi
của bệnh nhân đái tháo đường 57
3.18 Nồng độ cystatin C nước tiểu liên quan với nhóm tuổi của bệnh
nhân đái tháo đường 58
3.19 Mối liên quan nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh với giới ở
BN đái tháo đường 58
3.20 Mối liên quan cystatin C nước tiểu với giới 59
3.21 Mối liên quan giữa cystatin C, creatinin huyết thanh với thời gian
phát hiện đái tháo đường týp 2 59
3.22 Mối liên quan giữa cystatin C nước tiểu với thời gian phát hiện đái
tháo đường týp 2 60
3.23 So sánh giá trị trung bìn nhóm chứng bệnh 60
3.24 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu của bệnh
nhân ở các thể tổn thương thận và không tổn thương thận 61

3.25 So sánh tỉ lệ bệnh nhân dựa vào mức cystatin C huyết thanh giữa
các thể tổn thương thận 61
3.26 So sánh tỉ lệ bệnh nhân dựa vào mức cystatin C nước tiểu giữa các
thể tổn thương thận 62
3.27 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh
và mức lọc cầu thận tính bằng 2 chỉ số ở bệnh nhân có mức lọc cầu
thận ước lượng bằng creatinin trong khoảng 60 – 90 ml/p 62
3.28 Mô hình hồi quy logistic đa biến xác định mối liên quan cystatin C
và creatinin huyết thanh tới sự xuất hiện tổn thương thận ở bệnh
nhân nghiên cứu (n = 205) 63
3.29 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng
dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu
thận ước lượng dựa vào creatinin

ở BN ĐTĐ týp 2 tổn thương thận
(n=136) 64
3.30 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng
dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu
thận ước lượng dựa vào creatinin

ở BN ĐTĐ týp 2 suy thận mạn
tính (n = 38) 66
3.31 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng
dựa vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu
thận ước lượng dựa vào creatinin

ở BN ĐTĐ týp 2 MAU (+) (n =
61) 68
3.32 Tương quan giữa nồng độ cystatin C, mức lọc cầu thận ước lượng dựa
vào cystatin C với mức lọc nồng độ creatinin, mức lọc cầu thận ước

lượng dựa vào creatinin

ở BN ĐTĐ týp 2 MAC (+) (n = 37) 70
3.33 So sánh tỉ lệ bệnh nhân theo mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
cystatin C và creatinin huyết thanh theo phân mức mức lọc cầu
thận của KDIGO (2012) 72
3.34 Mối liên quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin

trong chNn đoán suy
thận 73
3.35 Mối liên quan giữa cystatin C với mức HbA1c 73
3.36 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tổn thương
võng mạc khi soi đáy mắt 74
3.37 Liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tăng huyết áp 75
3.38 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thiếu máu 76
3.39 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tổn thương đáy mắt
khi soi ở BN đái tháo đường tổn thương thận (n =136) 77
3.40 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện thiếu máu ở BN đái
tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 77
3.41 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tăng huyết áp ở BN
đái tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 78
4.1 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 86
4.2 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 94
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1 Tương quan độ thanh thải
125
I cystatin C (●) với
51
Cr-EDTA (□) và
131
I-apratinin (▼) sau khi tiêm vào tĩnh mạch chuột 14
1.2 Nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở các thời điểm trong ngày 18
1.3 Biến đổi nồng độ cystatin C niệu ở bệnh nhân suy thận cấp 28
1.4 Tương quan MLCT ước lượng theo cysatin C và creatinin huyết
thanh so với MLCT tính theo
51
Cr-EDTA 29
2.1 Đường cong xác định bằng thuốc thử cystatin C nước tiểu với nồng
độ chuNn 40
3.1 Tương quan giữa nồng độ cystatin C nước tiểu với microalbumin
niệu ở bệnh nhân MAU (+) (n = 45) 64
3.2 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân tổn thương thận (n = 136) 65
3.3 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 tổn thương thận (n = 136) 65
3.4 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
creatinin ở BN ĐTĐ týp 2 tổn thương thận (n = 136) 66
3.5 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 67
3.6 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 67
3.7 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào

creatinin ở BN đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 68
3.8 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân MAU (+) (n = 61) 69
3.9 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 69
3.10 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 70
3.11 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân MAC (+) (n = 37) 71
3.12 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân MAC (+)
(n = 37) 71
3.13 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAC(+) (n = 37) 72
DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 4
1.2 Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường
týp 2 5
1.3 Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 6
1.4 Tái hấp thu albumin, cystatin C bởi phân tử megalin tại ống thận 15
DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang

1.1 Cấu trúc phân tử của cystatin C 13
1.2 Mối liên quan kích thước lỗ lọccầu thận và kích thước các chất tan 23

2.1 Nguyên lý định lượng cystatin C huyết thanh 38
2.2 Mức độ hấp thụ ánh sáng đo được của các mẫu chuNn có nồng độ biết trước. 38
2.3 Đường chuNn xác định bằng thuốc thử có nồng độ chuNn biết trước 38
2.4 Nguyên lý kỹ thuật định lượng cystatin C nước tiểu 39
3.1 Đường cong ROC biểu thị giá trị chNn đoán tổn thương thận của
cystatin C và creatinin huyết thanh (n = 205) 63

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường týp 2 là một bệnh nội tiết - chuyển hóa đang gia tăng
nhanh chóng, ước tính của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đến năm 2025 có
khoảng 300 -350 triệu người mắc đái tháo đường, chiếm 5,4% dân số thế giới,
các biến chứng cấp và mạn tính là nguyên nhân dẫn đến tàn phế hoặc tử vong
của bệnh nhân [1], [29]. Các biến chứng mạn tính của đái tháo đường týp 2
bao gồm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Trong đó tổn thương
thận do đái tháo đường hay còn gọi bệnh thận mạn tính do đái tháo đường là
biến chứng mạch máu nhỏ xuất hiện sớm, gặp với tỉ lệ cao, là nguyên nhân
thường gặp làm suy giảm sức khỏe và gây tử vong ở bệnh nhân [16], [104].
Có nhiều yếu tố nguy cơ, nguyên nhân gây tổn thương thận trong đó 3
cơ chế đóng vai trò chủ yếu gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và
yếu tố di truyền. Bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân đái tháo đường được xác
định dựa vào các dấu hiệu tổn thương thận và biến đổi mức lọc cầu thận.
Microalbumin niệu (MAU) được coi là dấu hiệu có độ nhạy và độ đặc hiệu
cao trong chNn đoán tổn thương thận giai đoạn sớm [50
]
,[73]. Tuy vậy,
microalbumin niệu có thể xuất hiện do tăng huyết áp, chịu ảnh hưởng nhiều
yếu tố làm xuất hiện dương tính giả. Mức lọc cầu thận là chỉ số có giá trị theo

dõi biến đổi chức năng thận cũng như chNn đoán giai đoạn bệnh thận do đái
tháo đường. Phương pháp đánh giá mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải qua
thận của chất đồng vị phóng xạ có độ chính xác cao nhưng đòi hỏi máy móc
hiện đại và kỹ thuật chuyên khoa nên không được áp dụng rộng rãi. Phương
pháp đang được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là ước lượng mức
lọc cầu thận dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh. Tuy nhiên, ở giai đoạn
sớm của tổn thương thận mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết
thanh chưa khách quan, đôi khi tổn thương thận mức nặng nề nhưng mức lọc
cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh biến đổi chưa rõ [38]. Vì

2

thế, cần có thêm những phương pháp, dấu ấn có thể phát hiện sớm cũng như
theo dõi tiến triển tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Gần đây, các
nhà nghiên cứu đã tìm ra nhiều chất chỉ điểm sinh học (biomarker) hứa hẹn có
giá trị trong chNn đoán giai đoạn sớm tổn thương thận do đái tháo đường
trong đó có cystatin C [49].
Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các
tế bào có nhân của cơ thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận,
được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận. Do vậy, ở người khỏe mạnh
nồng độ cystatin C huyết thanh luôn ổn định còn nồng độ cystatin C trong
nước tiểu ở mức rất thấp [60]. Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi kích
thước các lỗ lọc sẽ làm thay đổi khả năng lọc cystatin C ở cầu thận, gây biến
đổi nồng độ cystatin C trong huyết thanh [92]. Bên cạnh đó, khi ống thận bị
tổn thương làm giảm khả năng tái hấp thu và chuyển hóa cystatin C tại ống
thận, dẫn tới sự biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu [90],[132]. Ở Việt
Nam chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ về biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh
nhân đái tháo đường có tổn thương thận, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với mục tiêu:

1. Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 có tổn thương thận.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh, nước
tiểu với thể tổn thương thận, creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai
đoạn bệnh thận mạn tính, tổn thương võng mạc, thiếu máu và tăng huyết áp ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận.






3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.
Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2
Tổn thương thận do đái tháo đường là biến chứng gặp với tỉ lệ cao, từ
20 đến 40% tùy theo từng đối tượng nghiên cứu. Tỉ lệ bệnh nhân tiến triển từ
không có albumin niệu sang thể có albumin niệu vào khoảng 2 %/năm; tỉ lệ
BN chuyển từ microalbumin niệu sang marcroalbumin niệu là 2,5%/năm; tỉ lệ
BN chuyển từ marcroalbumin niệu sang suy thận trung bình 2%/năm. Tốc độ
tiến triển của giảm mức lọc cầu thận từ 2 – 20 ml/phút/năm, trung bình vào
khoảng 12 ml/phút/năm [79], [142]. Hậu quả cuối cùng là suy thận mạn tính
giai đoạn cuối, làm gia tăng tỉ lệ BN suy thận giai đoạn cuối do đái tháo
đường nhất là ở các nước phát triển, theo thống kê năm 2012 ở Hoa Kỳ tỉ lệ
BN suy thận mạn giai đoạn cuối do đái tháo đường là trên 40% [40]. Tại Việt
Nam, một số công bố kết quả nghiên cứu trên các đối tượng khác nhau cho

thấy tỉ lệ biến chứng thận cũng ở mức cao 22,7 – 38,9% [8], [15]. Biến chứng
thận ở BN đái tháo đường thường đi kèm với các biến chứng mạn tính khác
bởi nó là hậu quả tổn thương lan tỏa hệ thống mạch máu lớn và mạch máu
nhỏ ở BN đái tháo đường. Suy chức năng thận làm gia tăng rối loạn nội môi,
trầm trọng thêm rối loạn chuyển hóa trong cơ thể người bệnh, làm tăng nặng
các biến chứng khác, tăng tỉ lệ tử vong ở BN đái tháo đường [13].
1.1.1. Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2
Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường cho đến nay vẫn
chưa được hiểu biết một cách đầy đủ. Tuy vậy, có 3 yếu tố chủ yếu trong cơ
chế bệnh sinh gây biến chứng thận bao gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn
huyết động học và yếu tố di truyền ở BN đái tháo đường týp 2 [35
]
, 142].
* Rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa gây nên tổn thương thận
do đái tháo đường týp 2 bao gồm nhiễm độc trực tiếp glucose, sự gắn kết

4

glucose vào phân tử protein, sự hình thành các sản phNm chuyển hóa trung
gian của glucose (advanced glycation end products - AGEs) và sự tăng cường
chuyển hóa qua con đường hexosamin, con đường DAG-protein kinase C, kết
quả là làm tăng các gốc oxy hóa hoạt động (reactive oxygen species - ROS),
các gốc oxy hóa hoạt động quay trở lại tác động kích thích các yếu tố trên làm
thúc đNy rối loạn chuyển hóa [35].

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2
Nguồn: Winchester J.F. and Feinfeld D.A. (2010) [142]
Thêm nữa, người ta cũng thấy được sự liên quan của các yếu tố phát
triển (growth factors) trong cơ chế tổn thương thận do đái tháo đường. Yếu tố
phát triển chuyển dạng ß1 (transforming growth factor ß1) và yếu tố phát triển

tổ chức liên kết (connective tissue growth factor) có thể gây nên xơ hóa màng
mao mạch và kẽ thận [110]. Hóc môn phát triển (Growth hormon) và yếu tố
phát triển giống insulin-1 (insulin-like growth factor-1) liên quan chặt chẽ tới
sự tăng siêu lọc và phì đại ở cầu thận. Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu
(vascular endothelial growth factor - VEGF) tăng lên có liên quan đến quá

5

trình xơ hóa kẽ thận. Angiotensin II cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
tổn thương, nó gây nên tăng áp lực trong lòng mao mạch cầu thận đồng thời
làm tăng tính thấm của mao mạch cầu thận với protein, sự tăng lên của
Angiotensin II cũng làm tăng sinh thành mao mạch [35].

Sơ đồ 1.2: Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2
Nguồn: theo Brownlee M. (2005) [35]
* Rối loạn huyết động: sự biến đổi do rối loạn chuyển hóa làm tổn
thương các mao mạch cầu thận gây nên rối loạn huyết động tại đơn vị cầu
thận, làm tăng áp lực lọc ở mao mạch cầu thận, biến đổi điện tích và dầy
màng lọc cầu thận, tăng kích thước các lỗ lọc trên màng lọc, dẫn tới sự biến
đổi các cấu trúc và chức năng thận [26]. Sự xuất hiện albumin qua cầu thận là
hậu quả của sự tăng áp lực trong cầu thận, sự mất đi lớp điện tích âm ở màng
nền cầu thận và tăng kích thước các lỗ lọc cầu thận. Sự biến đổi của tế bào có
chân lồi (podocyte) cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển bệnh thận do
đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa làm mất các protein của chân lồi như
nephrin và podocin dẫn tới mất khả năng đNy các phân tử có điện tích âm như

6

albumin, kết quả là albumin xuất hiện ở trong nước tiểu. Tổn thương ống - kẽ

thận có thể là hậu quả của quá trình viêm gây ra bởi sự lắng đọng albumin tại
ống lượn gần, làm dầy màng nền và phì đại ống thận, xơ hóa tổ chức kẽ và xơ
cứng động mạch. Sự tiến triển đến suy thận ở một số BN đái tháo đường mà
không không qua giai đoạn albumin niệu kết hợp với các bằng chứng mô
bệnh học đã hình thành nên một vài suy đoán về vai trò của ống thận trong sự
tiến triển này.

Sơ đồ 1.3: Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2
Nguồn: theo MacIsaac R.J., Jerums G. (2007) [88]
* Yếu tố di truyền: tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN
đái tháo đường, nó xuất hiện với tỉ lệ cao ở BN đái tháo đường có bố mẹ hoặc
anh chị em ruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến
trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường [41], [113], [142].
Như vậy, cơ chế bệnh sinh bệnhlý thận ở BN đái tháo đường týp 2 bao
gồm 3 yếu tố chủ yếu đó là rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và ảnh
hưởng của yếu tố di truyền.
1.1.2. Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường
* Tổn thương đại thể: ở giai đoạn sớm kích thước thận tăng lên nhất là
những BN có tăng lọc cầu thận, khi cầu thận xơ hóa tiến triển sẽ làm giảm
kích thước thận và ở giai đoạn cuối thận teo nhỏ lại. Động mạch ở vùng ranh

7

giới giữa tủy và vỏ thận nổi rõ do thành mạch bị xơ cứng. Động mạch thận và
các nhánh có thể có vữa xơ trong lòng mạch [98], [99].
* Tổn thương vi thể: ở từng kỹ thuật phân tích mô bệnh học khác nhau
có các hình ảnh tổn thương tương ứng.
+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi quang học
- Cầu thận: ở giai đoạn sớm thể tích của cầu thận tăng thêm tới 70%,

diện tích màng lọc tăng 80% so với người không đái tháo đường. Tổn thương
cầu thận bao gồm nhiều hình thái khác nhau: lan tỏa, dạng hạch, hyaline hóa
hoặc dạng hạch hoặc kết hợp của nhiều dạng tổn thương trên cùng BN [98].
Tổn thương lan tỏa biểu hiện các mao mạch thành dày, xơ hóa khoảng
kẽ và tăng sinh chất mầm gian mạch [26]. Dầy màng nền cầu thận có thể xuất
hiện sớm, 2 năm từ khi được chNn đoán đái tháo đường. Tăng sinh chất mầm
gian mạch và xơ hóa khoảng kẽ thường được thấy ở BN có albumin niệu.
Tổn thương dạng hạch thường xuất hiện ở cầu thận ngoại vi và vị trí là
ở khoang gian mạch, thành phần bên trong là các chất rỉ bao gồm các sản
phNm chuyển hóa glucose qua con đường không enzym, các protein, các
lipoprotein và các thành phần huyết tương. Tuy nhiên, tổn thương dạng hạch
có kích thước khác nhau, chỉ xuất hiện khoảng 12 – 46% tùy theo khoảng thời
gian bị bệnh [98], [128].
Tổn thương dạng hyaline hóa hay còn gọi là dịch rỉ fibrin trong nang,
có thể xuất hiện ở khoảng giữa màng nền cầu thận và tế bào biểu mô có chân
(podocyte) của khoang Bowman, còn gọi là dạng giọt. Thành phần của hyalin
bao gồm các thành phần của huyết tương, ngoài ra còn có các giọt lipid hoặc
đại thực bào có chứa đầy các giọt lipid. Khi lượng hyaline tích lũy nhiều sẽ
làm bít kín giường mao mạch cầu thận. Tổn thương dạng hyaline hóa xuất
hiện với tỉ lệ khoảng 60% ở các BN có tổn thương thận nhưng nó không phải
là tổn thương thận đặc hiệu ở BN đái tháo đường [99].
- Ống thận: tổn thương bao gồm phì đại ống thận và sự xâm nhập tế
bào đơn nhân. Cơ chế của tổn thương được cho là do thiếu máu, kích thích

8

của albumin niệu và rối loạn chuyển hóa, tổn thương ống kẽ thận đôi khi
không đi cùng với tổn thương cầu thận [98]. Các tế bào biểu mô ống thận
giảm kích thước và có thể bong mất, màng nền ống thận dầy lên, có thể các
vết nứt lan tỏa trên bề mặt, quá trình thoái hóa của tế bào ống thận được có

thể xuất hiện cả ở ống lượn gần và ống lượn xa [99].
- Mạch máu thận: tổn thương xuất hiện ở các động mạch và các tiểu
động mạch thận. Lớp nội trung mạc động mạch thận dầy lên thành nhiều lớp
mỏng có khả năng chun giãn. Sự lắng đọng hyaline hóa ở các tiểu động mạch
xuất hiện sớm và thường xuyên ở BN đã có tổn thương thận [98].
- Khoảng kẽ: xơ hóa khoảng kẽ là biểu hiện thường gặp ở BN đã có tổn
thương thận, có thể có sự xuất hiện lympho T và các đại thực bào. Khoảng kẽ
giãn rộng do sự xuất hiện các tế bào thấy ở giai đoạn sớm, giai đoạn muộn có
sự gia tăng collagen và chất mầm gian mạch. Mức độ xơ hóa khoảng kẽ liên
quan chặt chẽ tới tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận ở BN đái tháo đường [99].
+ Tổn thương xác định dựa vào nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Có sự lắng đọng IgG ở dọc theo thành mao mạch cầu thận, ngoài ra còn
có IgM, C3, fibrinogen, albumin. Mức độ lắng đọng thay đổi và không tương
ứng với mức độ tổn thương cầu thận [99].
+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi điện tử
- Màng nền cầu thận: trên kính hiển vi điện tử thấy màng nền dầy lên ở
hầu hết các quai mao mạch cầu thận, đây được coi là thay đổi sớm nhất ở BN
đái tháo đường có tổn thương thận [99].
- Khoang gian mạch: giãn rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo
thành các hạch cùng với sự gia tăng số lượng tế bào gian mạch [99].
1.1.3. Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường
Bệnh thận do đái tháo đường được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn
sớm hay giai đoạn tiền lâm sàng (thể có mciroalbumin niệu) và giai đoạn
muộn hay giai đoạn có triệu chứng lâm sàng (thể macroalbumin niệu, suy
thận mạn tính) [14],[142]. Gần đây, nhiều tác giả cho rằng biểu hiện sớm nhất
của bệnh thận do đái tháo đường là tăng mức lọc cầu thận thoáng qua do sự

9

tăng áp lực trong mao mạch cầu thận (sơ đồ 1.3), đó là sự khởi đầu tổn

thương thận nhưng không có biểu hiện lâm sàng của bệnh lý thận mà chỉ có
các triệu chứng của bệnh đái tháo đường. Tổn thương thận được phát hiện khi
có sự xuất hiện albumin niệu [24]. Microalbumin niệu thời kỳ đầu xuất hiện
không thường xuyên, xuất hiện khi kiểm soát glucose máu kém và ban ngày
nhiều hơn ban đêm. Ở thời kỳ sau microalbumin niệu xuất hiện thường xuyên
với nồng độ tăng lên, khoảng thời gian trung bình cho sự xuất hiện của
microalbumin niệu từ 5 - 20 năm kể từ khi được chNn đoán đái tháo đường.
Giai đoạn muộn hay giai đoạn bệnh thận lâm sàng được xác định khi có
macroalbumin niệu (bảng 1.1) hoặc có sự giảm mức lọc cầu thận. Triệu chứng
lâm sàng đầu tiên thường là phù do rối loạn tái hấp thu nước tại ống thận. Quá
trình suy giảm chức năng thận sẽ nhanh hơn nếu có tăng huyết áp hệ thống,
mất nhiều albumin qua nước tiểu, thiếu máu và các biến chứng khác của bệnh
nhân đái tháo đường.
Bảng 1.1: Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu
Phân loại
Tỉ lệ
albumin/creatinin
niệu (mg/g)
Albumin niệu
(mg/24 giờ)
Tốc độ thải
albumin niệu
(µg/phút)
Không có tổn thương < 30 < 30 < 20
Mircoalbumin niệu 30 - 300 30 - 300 20 - 200
Marcroalbumin niệu > 300 > 300 > 200

Nguồn: theo KDIGO (2013) [74]
Phân chia giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường áp dụng cách phân
chia bệnh thận mạn tính nói chung, trong đó cách phân chia theo khuyến cáo

của Hội thận quốc tế (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes)
được nhiều tác giả sử dụng hơn cả. Trước năm 2012, cách phân chia được sử
dụng rộng rãi là khuyến cáo chNn đoán và phân chia giai đoạn bệnh thận mạn
tính năm 2002, khi đó KDIGO đang được điều hành bởi Hội thận học Hoa Kỳ
(NKF-KDOQI), theo đó bệnh thận mạn tính chia thành 5 giai đoạn (bảng 1.2).