Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất per o acetylglycopyranosyl thiosemicarbazon của isatin thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGUYỄN THỊ KIM GIANG



TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP
CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ


LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC






HÀ NỘI - 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



NGUYỄN THỊ KIM GIANG

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP
CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62440114
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC




Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Thành



HÀ NỘI - 2014



LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu
trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công
trình nào khác.
Tác giả


Nguyễn Thị Kim Giang
-i-

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS
Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời
gian thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA,
lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều
kiện
để tôi hoàn thành luận án nàỵ
Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá
Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo
điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án
nàỵ
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2013
Học viên


Nguyễn Thị Kim Giang
-ii-

MỤC LỤC
MỤC LỤC 1
MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN 7
MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN 10
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 11
MỞ ĐẦU 12
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 14
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN 14

1.1.1. Phương pháp tổng hợp 14
1.1.2. Tính chất hoá học của isatin 22
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 32
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 32
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 34
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 36
1.3.1. Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic 36
1.3.2. Phản ứng với acid thioglycolic 37
1.3.3. Phản ứng với cloroacetyl cloride và 1,3-dicloroaceton 37
1.3.4. Phản ứng với phenacyl bromid 37
1.3.5. Phản ứng với anhydrid acetic 37
1.3.6. Phản ứng với anhydrid maleic 38
1.3.7. Phản ứng tạo azin 38
1.3.8. Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp
38
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 39
2.3. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 39
2.3.1. Phổ IR 40
2.3.2. Phổ NMR 40
2.3.3. Phổ MS 40
2.4. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ
TỔNG HỢP 41
2.4.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 41
2.4.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 42
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM 44
3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ 45
3.1.1.Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng Sandmeyer 45
3.1.2. Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế S

E
của isatin 46
3.2.3. Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa isatin 48
-1-

3.2. TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID 50
3.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid 50
3.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat 51
3.2.3. Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 51
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 52
3.3.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7a) 53
3.3.2. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7b) 53
3.3.3. Tổng hợp 5-bromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7c) 53
3.3.4. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7d) 54
3.3.5. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7e) 54
3.3.6. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7f) 54
3.3.7. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7g) 54

3.3.8. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7h) 54
3.3.9. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-

thiosemicarbazon (7i) 54
3.3.10. Tổng hợp 5-cloro-7-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)- thiosemicarbazon (7k) 55
3.3.11. Tổng hợp 5-bromo-7-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7l) 55
3.3.12. Tổng hợp 5,7-dibromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7m) 55
3.3.13. Tổng hợp N-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7n) 55
3.3.14. Tổng hợp N-ethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7o) 55
3.3.15. Tổng hợp N-i-propylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7p) 55
3.3.16. Tổng hợp N-n-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7q) 56
3.3.17. Tổng hợp N-i-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7r) 56
-2-

3.3.18. Tổng hợp N-allylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7s) 56
3.3.19. Tổng hợp N-benzylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7t) 56
3.3.20. Tổng hợp N-phenethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7u) 56
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 57
3.4.1. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8b) 57
3.4.2. Tổng hợp 5-bromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-

thiosemicarbazon (8c) 58
3.4.3. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8e) 58
3.4.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8f) 58
3.4.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8g) 58
3.4.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8h) 58
3.4.7. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8i) 58
3.4.8. Tổng hợp 5,7-dibromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8m)
59
3.4.9. Tổng hợp N-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8n) 59
3.4.10. Tổng hợp N-ethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8o) 59
3.4.11. Tổng hợp N-n-propylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8p) 59
3.4.12. Tổng hợp N-n-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8q) 59
3.4.13. Tổng hợp N-isobutylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8r) 59
3.4.14. Tổng hợp N-allylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8s) 60
3.4.15. Tổng hợp N-benzylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon(8t) 60
3.4.16. Tổng hợp N-phenethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8u) 60

-3-

3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O-
ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-
3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 60
3.5.1. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9e) 61
3.5.2. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-methyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9n) 61
3.5.3. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-ethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9o) 61
3.5.4. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-butyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9q) 61
3.5.5. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-benzyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9t) 62
3.5.6. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-phenethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9u) 62
3.5.7. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
acetamido]-1-ethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (10p)
62
3.5.8. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
acetamido]-1-phenethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (10u) 62
3.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GLYCO-PYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]
THIADIAZOL]-2-ON 62
3.6.1. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)amino]-5-nitro-3’H-
spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (11i) 63
3.6.2. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-cloro-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12b) 64
3.6.3. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-bromo-

3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12c) 64
3.6.4. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-3’H-
spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12e) 64
3.6.5. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-7-methyl -
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12g) 64
3.6.6. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-
isopropyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12h) 64
3.6.7. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-ethyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12o)
64
3.6.8. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-isobutyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12r) 65
3.6.9. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-allyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12s) 65
3.6.10. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-benzyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12t) 65
-4-

3.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-
GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 65
3.7.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13a) 66
3.7.2. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d)
66
3.7.3. Tổng hợp isatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) 66
3.7.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13f) 66
3.7.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13g) 67
3.7.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(13h) 67
3.7.7. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
(14b) 67
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 68
4.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ISATIN 68
4.1.1 Tổng hợp một số isatin thế 68
4.1.2. Tổng hợp N-alkylisatin 70
4.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL-
ISOTHIOCYANAT 71
4.3. TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID 72
4.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 75
4.4.1. Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon 76
4.4.2. Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon 80
4.4.3. Phổ IR 82
4.4.4. Phổ NMR 83
4.4.5. Phổ MS 112
4.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DÃY 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O-
ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-
3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 118
4.5.1. Phổ IR 122
4.5.2. Phổ NMR 123
4.5.3. Phổ MS 133
4.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GLYCOPYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIA-
DIAZOL]-2-ON 134
-5-

4.6.1. Phổ IR 137
4.6.2. Phổ NMR 137
4.6.3. Phổ MS 145
4.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-
GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 145
4.7.1. Phổ IR 147
4.7.2. Phổ NMR 148
4.7.3. Phổ MS 157
4.8. HOẠT TÍNH SINH HỌC 157
4.8.1. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 157
4.8.2. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon 158
4.8.3. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-gluco-
pyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.4. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.5. Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 160
4.8.6. Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N-(β-D-glycopyranosyl)
thiosemicarbazon 160
KẾT LUẬN 167
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
169
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN 170
TÀI LIỆU THAM KHẢO 171
Tiếng Việt: 171
Tiếng Anh: 171

PHỤ LỤC 181
-6-

MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Sơ đồ 1. Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer. 68
Bảng 4.1. Điểm nóng chảy, hiệu suất và số liệu phổ IR của một số hợp chất
isatin thế đã tổng hợp 69
Bảng 4.2. Kết quả tổng hợp của một số N-alkylisatin 71
Sơ đồ 2. Tổng hợp các hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon của các isatin thế (7a-u). 77
Bảng 4.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicacbazon 77
Bảng 4.4. Kết quả phổ IR các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicacbazon 78
Bảng 4.5. Kết quả tổng hợp của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 79
Bảng 4.6. Phổ IR của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 79
Sơ đồ 3. Sơ đồ tổng hợp dãy 8b-u. 80
Bảng 4.7. Hiệu suất, điểm nóng chảy và các dữ liệu phổ IR của các hợp chất
isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
81
Bảng 4.8. Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ IR của các N-alkylisatin N-
(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 82
Bảng 4.9. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất (7e) 88
Bảng 4.10a. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a-f) 92

Bảng 4.10b. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g-m) 93
Bảng 4.11a. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-q) 95
Bảng 4.11b. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7r-u) 97
Bảng 4.12a. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b-f) 99
Bảng 4.12b. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-m) 100
-7-

Bảng 4.13a. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-q) 101
Bảng 4.13b. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r-u) 103

Bảng 4.14. Số liệu phổ
13
C NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a-m) 104
Bảng 4.15. Số liệu phổ
13
C NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-t) 106
Bảng 4.16. Số liệu phổ
13
C NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b-m) 107
Bảng 4.17. Số liệu phổ
13
C NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-u) 109
Sơ đồ 4. Sự phân cắt cơ bản của hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)thiosemicacbazon 7a-u và 8b-u. 112
Sơ đồ 5. Sự phân cắt của ion mảnh F
4
. 113
Bảng 4.18. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-
D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon 114

Bảng 4.19. Số liệu phổ EI-MS của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 117
Sơ đồ 6. Tổng hợp dãy 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on. 119
Sơ đồ 7. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 9 và 10. 121
Bảng 4.20. Hiệu suất, điểm nóng chảy của các hợp chất dãy (9) và (10) 121

Bảng 4.21. Số liệu trong phổ IR của các hợp chất dãy (9) và (10) 122
Bảng 4.22. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 9u 127
Bảng 4.23. Số liệu phổ
1
H NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 129
Bảng 4.24. Số liệu phổ
13
C NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 130
Bảng 4.25. Số liệu phổ ESI-MS của dãy 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 133
Sơ đồ 8. Phương trình tổng hợp dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on.
134
Bảng 4.26. Hiệu suất và điểm nóng chảy của dãy 11 và 12 135
Bảng 4.27. Kết quả phổ IR của dãy 11 và 12 136
-8-

Sơ đồ 9. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 11 và 12. 136
Bảng 4.28. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 11i 140
Bảng 4.29. Số liệu phổ
1
H NMR của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 142
Bảng 4.30. Số liệu phổ
13
CNMR của dãy5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 143
Bảng 4.31. Kết quả phân tích phổ ESI-MS của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-

glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 145
Sơ đồ 10. Tổng hợp isatin N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon 146
Bảng 4.32. Kết quả tổng hợp của một số hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon 146
Bảng 4.33 . Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 13e 151
Bảng 4.34a. Số liệu phổ
1
H NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon 153
Bảng 4.34b. Số liệu phổ
1
H NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon 154
Bảng 4.35. Số liệu phổ
13
C NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon 156
Bảng 4.36. Kết quả phân tích khối phổ của một số hợp chất N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin thế 157
Bảng 4.37. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của một số isatin N-(tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b-m) 161
Bảng 4.38. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các isatin N-(tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon(8b-m) 162
Bảng 4.39. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin N-(tetra-
O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-u) 163
Bảng 4.40. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-u) 164
Bảng 4.41. Hoạt tính kháng khuẩn của 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol] -2-on 165
Bảng 4.42. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của isatin N-(β-D-

glycopyranosyl)thiosemicarbazon 166

-9-

MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 4.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat. 72

Hình 4.2. Phổ IR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazid (4). 74

Hình 4.3. Phổ
1
H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazid (4). 74

Hình 4.4. Phổ
1
H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-galacto -
pyranosyl)thiosemicarbazid (5). 75

Hình 4.5. Phổ IR của hợp chất 7e. 83
Hình 4.6. Phổ
13
C NMR của hợp chất 7e. 84
Hình 4.7. Phổ HSQC của hợp chất 7e. 85
Hình 4.8. Phổ HMBC (phần đường) của hợp chất 7e. 86
Hình 4.9. Phổ
1

H NMR của hợp chất 7e. 87
Hình 4.10. Phổ
1
H NMR của hợp chất 7b khi đo ở các khoảng thời gian khác
nhau. 90

Hình 4.11. Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 8m. 91
Hình 4.12. Phổ
1
H NMR của N-acetylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 120

Hình 4.13. Phổ
13
C NMR của hợp chất 9u. 124
Hình 4.14. Phổ HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 9u. 124
Hình 4.15. Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 9u. 125
Hình 4.16a. Phổ HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 9u. 126
Hình 4.16b. Phổ HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 9u. 126
Hình 4.17. Phổ
1
H NMR của hợp chất 9u. 128
Hình 4.18. Phổ MS của hợp chất 9u. 133
Hình 4.19. Phổ
13
C NMR của hợp chất 11i. 138
Hình 4.20. Phổ COSY của hợp chất 11i. 138
Hình 4.21. Phổ tương tác gần HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 11i. . 139
Hình 4.22a. Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 11i.139
Hình 4.22b. Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 11i. . 140

Hình 4.23. Phổ
1
H NMR của hợp chất 11i. 141
Hình 4.24. Phổ IR của hợp chất 13e. 147
Hình 4.25. Phổ
13
C NMR của hợp chất 13e. 148
Hình 4.26. Phổ COSY của hợp chất 13e. 149
Hình 4.27. Phổ
1
H NMR của hợp chất 13e. 150
Hình 4.28. Phổ HSQC của hợp chất 13e. 150
Hình 4.29. Phổ HMBC (hợp phần isatin) của hợp chất 13e. 151
-10-

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
η (%): Hiệu suất phản ứng (tính bằng tỷ số giữa khối lượng sản phẩm thu
được và khối lượng sản phẩm tính theo lý thuyết)
13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C-Nuclear Magnetic
Resonance)
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H-Nuclear Magnetic
Resonance)
Ac
2

O: Anhydrid acetic
COSY: Phổ tương quan
1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DCM: Dicloromethan
DMF: Dimethylformamid
DMSO: Dimethyl sulfoxid
DMSO-d
6
: Dimethyl sulfoxid được deuteri hoá
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
DPPH: 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl
EI-MS:Phổ khối lượng ion hóa bằng dòng electron (Electron ionization
Spectroscopy)
ESI-MS: Phổ khối lượng ion hóa phun mù elcetron (Electrospray ionization
Spectroscopy)
Et: ethyl
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-

1
H (Heteronuclear Single Quantum
Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
Me: Methyl
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
MW: Microwave
Py: Pyridin
TL: Tài liệu
TLC: Thin-layer chromatography (sắc ký lớp mỏng)
TMTD: Tetramethylthiuram disunfua
TN: Thực nghiệm
-11-


MỞ ĐẦU
Thiosemicarbazon là lớp hợp chất đã được nghiên cứu về hoạt tính sinh học
trong suốt thế kỷ 20 và cho đến những năm 50 các hợp chất này đã được sử dụng
làm thuốc kháng lao, kháng bệnh phong, làm hợp chất ức chế ăn mòn kim loại; ứng
dụng trong quang phổ hấp thụ nguyên tử, quang điện tử, sử dụng làm thuốc kháng
virus [12], kháng ung thư [15]. Ngoài ra, các hợp chất này còn có khả năng tạo phức
với nhiều kim loại, những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v [21, 54].
Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một indol nội sinh được tìm thấy trong não của
loài động vật có vú, mô ngoại biên và dịch của cơ thể. Hợp chất này đã được ghi
nhận có nhiều hoạt tính quan trọng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
virut, chống co giật, kháng ung thư, chống sốt rét, chống viêm [64]. Trong hóa học
isatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vòng như
quinolin, indol…Nhờ các tính chất quý như vậy, ngày nay nhiều dẫn xuất isatin đã
được tổng hợp.

Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Nguyên nhân các
thiosemicacbazon của monosaccarit có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp
phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung
môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, một số dẫn xuất của carbohydrate là
hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic,
coenzym, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do
đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn
đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng,
phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Dựa trên những hoạt tính đáng quý của isatin và các hợp chất
monosaccaride, trong luận án này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu
tính chất các dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-
thiosemicarbazon khác nhau với mong muốn tạo ra dãy hợp chất mới có nhiều hoạt
tính sinh học quý giá góp phần làm phong phú thêm nguồn nguyên liệu sản xuất
-12-


thuốc. Để thực hiện mục đích của luận án đưa ra, chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ
sau:
 Tổng hợp một số chất đầu isatin thế, N-alkylisatin.
 Tổng hợp dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid và chuyển hóa
nó thành tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylisothiocyanat.
 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid.
 Tổng hợp một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-
thiosemicarbazon.
 Nghiên cứu phản ứng đóng vòng nội phân tử của một số dẫn xuất isatin
(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon với tác nhân anhydrid acetic,
chất xúc tiến KBrO
3

/KBr/(COOH)
2
.2H
2
O.
 Deacetyl hóa một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-
thiosemicarbazon với natri methoxide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicarbazon, một số sản phẩm
chuyển hóa bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng
từ hạt nhân (
1
H NMR và
13
C NMR) kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,
HSQC và phổ khối lượng.
 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm.
 Thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH của một số hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon.
-13-


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN
Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu tiên vào
năm 1841, là sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản
ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric và acid cromic [10].
N
H
O

O
1
3
4
5
6
7
2

Isatin và các dẫn chất của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ được
nghiên cứu hệ thống về mặt hóa học và tác dụng dược lý. Nhiều công trình nghiên
cứu trên thế giới từ trước đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng
dược lý đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chế
men MAO (monoamin oxid), kháng lao….Ví dụ như năm 1954, nhà nghiên cứu
Nhật Bản Ochimura S.K và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng chống lao của
một số dẫn xuất hydrazon của isatin. Ngày nay, một số loại quả như mơ, mận mà
trong thành phần có chứa isatin được y học khuyên dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu
hóa.
1.1.1. Phương pháp tổng hợp
1.1.1.1. Từ indigo
Isatin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1841 bởi 2 nhà khoa học là
Erdman và Laurent từ phản ứng oxy hóa indigo bằng acid nitric và acid cromic.
N
H
O
N
H
O
+ 2O
3

- 2O
2
N
H
O
O

1.1.1.2. Tổng hợp isatin theo Sandmeyer
Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tổng hợp isatin và nhanh
chóng được sử dụng rộng rãi. Phản ứng này bao gồm hai giai đoạn:
- Đầu tiên cho anilin phản ứng với chloral hydrat và hydroxylamin
hydroclorid trong dung dịch natri sulfat thu được isonitrosoacetanilid.
NH
2
CCl
3
CHO; NH
2
OH
Na
2
SO
4
N
H
O
N OH

-14-

- Sau khi sản phẩm isonitrosoacetanilid được tách ra đem xử lý với acid
sulfuric đặc thu được isatin với hiệu suất >75% [73].
N
H
O
N OH
N
H
O
O
H
2
SO
4

Phương pháp này cũng được áp dụng tốt cho các dẫn xuất anilin chứa nhóm
hút electron như 2-fluoroanilin và một số amin dị vòng như 2-aminophenoxathin.
Sở dĩ phương pháp này được ứng dụng nhiều trong hóa học tổng hợp isatin
và dẫn xuất vì nó có nhiều thuận lợi về mặt kinh tế như tác nhân phản ứng rẻ tiền
nhưng vẫn cho kết quả tốt và hiệu suất phản ứng tổng hợp khá cao.
Bên cạnh những ưu điểm của phương pháp này, Jnaneshwara và cộng sự [39,
40] cũng đã phát hiện ra những hạn chế của phương pháp như: Điều kiện phản ứng
khắc nghiệt, phản ứng sẽ thất bại với các nhóm thế có khả năng cho electron,
thường tạo thành hỗn hợp các đồng phân regio, hiệu suất phản ứng không cao. Tuy
nhiên những thiếu sót này có thể được khắc phục bằng cách tiến hành phản ứng
trong lò vi sóng.
Bên cạnh đó phương pháp còn có một số nhược điểm khác như [73]:
- Sử dụng phương pháp này để tổng hợp các N-alkylisatin từ các N-
alkylanilin tương ứng cho hiệu suất thấp. Ví dụ, tổng hợp N-methylisatin từ N-

methylanilin cho hiệu suất 22%.
- Không áp dụng được với dẫn xuất o-hydroxy hoặc o-alkoxyanilin. Để khắc
phục nhược điểm này, người ta đã tiến hành tổng hợp isonitrosoacetanilid theo
phương pháp sau:
OMe
NH
2
R
Cl
Cl
O
OMe
NH
O
Cl
NO
Me
2
N
Pyridin
OMe
NH
O
N
+
O
-
NMe
2
1.H

3
O
+
2.NH
2
OH
OMe
NH
O
N
OH
R
R
R

-15-


- Sự tạo thành HCN trong quá trình phản ứng được phát hiện nhờ giấy thử
xanh Pruss bằng cách thêm sắt (II) sulfat và NaOH. Nồng độ của HCN xác định
được trong dung dịch tạo thành trong quá trình điều chế isonitrosoacetanilid khoảng
100 đến 200 ppm. Cơ chế hình thành HCN như sau:
Cl
Cl
Cl
OH
OH
NH
2
OH

-2H
2
O
Cl
Cl
Cl
NOH
Cl
3
C
-
+
CH
+
=NOH
H
3
O
+
OH
-
CHCl
3
HCN + H
2
O
2

Vào năm 1997, Garden S.J. và các cộng sự đã cải tiến phương pháp
Sandmeyer bằng cách thêm dung môi ethanol tạo hệ đồng dung môi thay cho một

dung môi như trước đây để làm tăng độ tan của anilin [29]. Phương pháp cải tiến
này được áp dụng để tổng hợp 4,6-dibromisatin với hiệu suất 85%, đây là một chìa
khóa quan trọng trong tổng hợp sản phẩm convolutamydine A [40] và tổng hợp một
số dẫn xuất isatin từ các hợp chất anilin có tính quang hoạt với hiệu suất đạt từ 97-
99%.
- Các dẫn xuất anilin thế meta chuyển hóa thường cho cho 2 đồng phân 4- và
6-isatin, ví dụ dùng 3-bromo-4-methoxyanilin thu được 4-bromo-5-methoxyisatin
(27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%). Hai đồng phân này có thể phân tách
bằng cách hòa vào dung dịch NaOH 0,5M để chuyển sang muối natri isatinat tương
ứng. Sau đó điều khiển quá trình acid hóa để phản ứng đóng vòng diễn ra chậm khi
đó sẽ thu được hai đồng phân isatin tương ứng ở 2 giá trị pH khác nhau:
NH
2
Br
MeO
Br
MeO
N
H
O
O
MeO
Br
N
H
O
O
Br
MeO
O

NH
2
ONa
O
MeO
Br
O
NH
2
ONa
O
+
NaOH 0,5M
4,5<pH<8,0
pH<4,0
Br
MeO
N
H
O
O
MeO
Br
N
H
O
O

1.1.1.3. Từ nitroacetanilid
Nitroacetanilid nhận được từ phản ứng thủy phân 1-arylamino-1-methylthio-

2-nitroethen trong môi trường kiềm. Sau đó sản phẩm được đóng vòng thành isatin-
3-oxim bằng acid sulfuric hoặc bằng acid trifluoromethansulfonic ở nhiệt độ phòng
-16-


thu được sản phẩm hiệu suất cao [73]. Đây là phương pháp giống với Sandmeyer
nhưng ít được sử dụng rộng rãi.
Ph N
H
MeS
NO
2
NH
O
NO
2
HA
NH
O
N
+
OH
OH
N
H
N
O
OH
OH
HA

-H
2
O
N
H
N
O
OH
H
2
SO
4
N
H
O
O

1.1.1.4. Tổng hợp theo Stolle
Đây là phương pháp dùng thay thế cho phương pháp Sandmeyer. Theo
phương pháp này người ta cho anilin phản ứng với oxalyl cloride tạo thành
clorooxalylanilid, sản phẩm này có thể đóng vòng trong sự có mặt của các acid
Lewis như AlCl
3
, BF
3
.Et
2
O hoặc TiCl
4
[28]. Phương pháp này đã được dùng để

tổng hợp 1-aryl và các isatin chứa nhiều vòng từ phenoxazin, phenothiazin,
dibenzoazepin hoặc indolin [48]. Ví dụ phản ứng tổng hợp melosatin A từ
dimethoxyanilin, phản ứng đóng vòng tự diễn ra khi không có mặt acid Lewis
nhưng hiệu suất của phản ứng thu được không cao.

1.1.1.5. Phương pháp của Martinet
Isatin thu được ở phương pháp này là sản phẩm phản ứng của một hợp chất
amino thơm và ester oxomalonat trong sự có mặt của acid thu được dẫn xuất acid 3-
(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic, sản phẩm này sau đó được decarboxyl hóa thu
được isatin tương ứng. Phương pháp này đã được áp dụng thành công để tổng hợp
5,6-dimethoxyisatin từ 4-aminoveratrol trong khi đi từ 2,4-dimethoxyanilin không
thành công [73].
-17-


MeO
MeO
NH
2
MeO
MeO
N
H
O
OH
COOR
MeO
MeO
N
H

O
O

Phương pháp này cũng được áp dụng dễ dàng để tổng hợp các dẫn xuất
benzoisatin từ các dẫn xuất naphthylamin.
1.1.1.6. Tổng hợp theo Gassman
Phương pháp này bao gồm quá trình hình thành sản phẩm trung gian 3-
methylthio-2-oxindol sau đó oxy hóa sản phẩm này thành dẫn xuất isatin tương ứng
với hiệu suất đạt 40-81% [32].
3-Methylthio-2-oxindol được tổng hợp theo hai phương pháp tùy thuộc vào
hiệu ứng electron của nhóm thế gắn với vòng thơm. Khi có mặt nhóm thế hút
electron dẫn xuất oxindol có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-cloroanilin, sau đó
phản ứng với ester methylthioacetat tạo muối azasulfonium (phương pháp 1). Trong
trường hợp có mặt nhóm thể đẩy electron sẽ làm mất ổn định ở liên kết N-cloro do
vậy làm giảm khả năng tạo muối azasulfoni, vì vậy ở trường hợp này phải thực hiện
tạo muối theo phương pháp 2 bằng phản ứng của muối clorosulfoni với một anilin
tương ứng thu được 3- methylthio-2-oxindol với hiệu suất cao.
Để tổng hợp isatin người ta cho 3-methylthio-2-oxindol phản ứng với N-
clorosuccinimit tạo thành 3-cloro-3-methylthio-2-oxidol, sản phẩm này được thủy
phân thành isatin trong sự có mặt của thủy ngân oxide đỏ và BF
3
.Et
2
O trong hỗn
hợp THF/nước.
NH
2
X
1. t-BuOCl
2.MeSCH

2
COOEt
3.Et
3
N; 4.H
3
O
+
N
H
O
SMe
X
S
+
COOEt
Cl
Cl
-
1.
2.Et
3
N; 3.H
3
O
+
NCS
N
H
O

SMe
Cl
X
HgO/BF
3
hay
H
2
O/THF
N
H
O
O
X

Gần đây Wright và cộng sự đã cải tiến giai đoạn tổng hợp oxindol của
Gassman. Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến quá trình tổng hợp muối
clorosulfonium từ khí clo và ethyl methylthioacetat, và đã cải tiến phương pháp
-18-


bằng cách sử dụng sulfoxide để tổng hợp sulfenyl halide [94]. Phương pháp này
cũng được sử dụng để tổng hợp các N-alkylisatin [24].
S
COOEt
Cl
2
, CH
2
Cl

2
-78
0
C
S
+
COOEt
Cl
(COCl)
2
, CH
2
Cl
2
-78
0
C
S
+
COOEt
O
-
RHN
N
O
SMe
R

1.1.1.7. Kim loại hóa các dẫn xuất anilid
Phương pháp hiện đại nhất để tổng hợp isatin hiện nay là kim loại hóa trực

tiếp vào vị trí o- của N-pivaloyl- và N-(t-butoxycarbonyl)anilin. Các hợp chất này
được xử lý với diethyl oxalat sau đó sản phẩm này được gỡ nhóm bảo vệ và đóng
vòng tạo thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 79–89%. Phương pháp
này đã được ứng dụng và tổng hợp thành công dẫn xuất 4-isatin từ các dẫn xuất
anilin thế meta.
NH
O
O
R
1.n-BuLi; THF
2. diethyl oxalat
NH
O
O
O
OEt
O
HCl 12M
THF
N
H
O
O
R
R

Phương pháp này cũng có thể sử dụng để tổng hợp 5-azaisatin bằng cách cho
hợp chất 4-aminopyridin t-butylcarbamat tác dụng với lượng dư diethyl oxalat thu
được sản phẩm trung gian là ester glyoxylic, sản phẩm này được đun nóng trong
chân không thu 5-azaisatin [62].

N
NH
O
O
BuLi
dietyl oxalat
N
NH
O
O
O
OEt
O
N
N
H
O
O
∆

Gần đây, phương pháp trao đổi kim loại – halogen đã được dùng để tổng hợp
isatin bằng phản ứng liti hóa o-bromophenylure, carbonyl hóa, sau đó đóng vòng
nội phân tử tạo sản phẩm với hiệu suất 71–79% [75].
-19-


NH
O
O
N

Br
R
1.MeLi; 0
0
C
2.t-BuLi; 0
0
C
R
N
H
O
O
3. CO
N
R
O
N
Li
O
Li
1. CO
2.H
3
O
+

1.1.1.8. Các phương pháp khác
Ngoài các phương pháp đã được nêu ở trên còn có một số phương pháp khác
được sử dụng để tổng hợp isatin. Những phương pháp này thường ít được ứng dụng

vì thường cho hiệu suất tổng hợp không cao.
Nitron phản ứng với dicloroketon tạo thành diclorooxindol, thủy phân sản
phẩm này thu được isatin mong muốn. N-aryl-benzoisatin có thể nhận được từ phản
ứng của naphtonquinon và anilin tương tự phản ứng đóng vòng anil [45].
O
O
Br
O
1. PhNH
2
2. H
2
O
OH
N
O
O

1,4-Dimethylisatin có thể nhận được từ phản ứng oxy hóa và thủy phân các
sản phẩm vòng ngưng tụ của aryliminoacylhydrazon [11].
N
CHO
N
NH
1.BF
3
.Et
2
O
N

O
N
NH
H
2
O
(76%)
N
O
O
2. Kh«ng khÝ

Tổng hợp isatin từ 2-nitrocinnamaldehyd:
CHO
NO
2
NO
2
COMe
COMe
NH
2
OH.HCl
MeCN
N
H
O
Cl
N
O

CrO
3
N
H
O
O
O
O

Parrick và các cộng sự đã tổng hợp isatin từ indol sử dụng N-
bromosuccinimid để xúc tiến quá trình oxy hóa indol thành 3,3-dibromooxindol,
-20-


sau đó sản phẩm này được thủy phân tạo thành isatin [84].
N
H
NBS
N
H
O
Br
Br
N
H
O
O
H
2
O/MeOH

Phương pháp này cũng được ứng dụng để tổng hợp 7-azaisatin từ 7-azaindol
(hiệu suất phản ứng thấp), 5- azaisatin từ 5-azaindol. Các isatin này cũng nhận được
dễ dàng từ phản ứng oxy hóa các hợp chất họ indol sử dụng chromic anhydrid trong
acid acetic [88] và phương pháp này cũng được áp dụng để oxy hóa 5-azaindol
thành 5-azaisatin [63].
Các dẫn xuất 4- và 6-oxindol được tổng hợp từ o-nitroarylmalonat, sau đó
chúng được biến đổi thành 3,3- dibromoxindol bằng cách cho tác dụng với pyridin
perbromid. Phương pháp này chỉ áp dụng cho các indol có các nhóm thế hút
electron vừa đến mạnh, ví dụ tổng hợp 6-benzoylisatin từ 6-benzoylindol [43].
R
2
R
1
R
3
N
H
O
R
1
R
2
R
3
Cl
NO
2
(Et
2

OC)
2
CH
2
NaH
R
1
R
2
R
3
NO
2
COOEt
COOEt
Sn/HCl
Py; HBr; Br
2
R
2
R
1
R
3
N
H
O
Br
Br
H

2
O/MeOH
R
2
R
1
R
3
N
H
O
O
(26 - 75%)

Khi xử lý sản phẩm nhận được bằng phản ứng dimer hóa tác nhân Vilsmeier
thu được từ N-methylformanilid trong POCl
3
sử dụng amin bậc 3 với một tác nhân
electrophil, sau đó thủy phân thu được isatin với hiệu suất 11-79%. Hiệu suất đạt
cao nhất khi brom được sử dụng làm tác nhân electrophil.
R
N
CHO
POCl
3
R
N
+
Cl
base Hunig

R
N
Cl
Cl
N
R
Br
2
H
2
O
R
N
Cl
N
Ar
Br
Cl
H
2
O
R
N
O
O

-21-