Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa các hệ nano betamethason dipropionat

B Y T
I HC HÀ NI



NGUY

NGHIÊN CU BÀO CH
HYDROGEL CHA CÁC H NANO
BETAMETHASON DIPROPIONAT

KHÓA LUN TT NGHI



HÀ NI  2015
B Y T
I HC HÀ NI



NGUY

NGHIÊN CU BÀO CH
HYDROGEL CHA CÁC H NANO
BETAMETHASON DIPROPIONAT

KHÓA LUN TT NGHI

ng dn:

TS. Nguyn Thch Tùng
c hin:
B môn Bào ch
B môn Công nghic
B c lc


HÀ NI  2015



     thy giáo TS Nguyn Thch
Tùng
khóa 
b
môn B      úy      

, ch Nguyn Thu Thy  tôi
rt nhiu khi tôi làm thc nghim ti b c lc.
Tôi xin c Gattefossé  tôi rt nhiu v hóa cht thí
nghim trong quá trình tôi thc hin khóa lun.



Cui cùng tôi xin gi li cc tn bè, nhi
 ng viên trong sut m

T2015
Sinh viên

Nguy


MC LC
Danh mc các kí hiu, các ch vit tt
Danh mc các bng
Danh mc các hình v th
Ph lc
T V 1
NG QUAN 2
1.1. Betamethason dipropionat 2
1.1.1. Công thc hóa hc 2
1.1.2. Tính cht lí hóa 2
1.1.3. c lý, ch nh và chng ch nh 2
1.1.4. Mt s ch phm trên th ng 3
1.1.5. Các nghiên cu v betamethason 3
1.2. Các h keo lipid (Lipid-based colloid carriers) 5
1.2.1. H keo lipid và phân loi 5
1.2.2. t s m cn, cht mang lipid
có cu trúc nano 6
1.2.3. Mt vài h u tr qua da cha corticoid 8
1.3.  v gel 10
1.3.1.  10
1.3.2. Phân loc to gel 10
1.3.3. Mt s m cc to gel 11
1.3.4. ng dng cng dùng ngoài da 12
 14
2.1. Nguyên vt liu, thit b 14
2.1.1. Nguyên vt liu 14
2.1.2. Thit b nghiên cu 15

2.2. Ni dung nghiên cu 15
2.3. u 15


2.3.1.  ba h n, cht
mang lipid có cu trúc nano) mang BDP 15
2.3.2. Bào ch gel cha BDP ca h n, cht
mang lipid có cu trúc nano) 18
2.3.3.  n, cht
mang lipid có cu trúc nano) 19
2.3.4. a h n,
cht mang lipid có cu trúc nano) 23
T QU NGHIÊN CU VÀ NHN XÉT 24
3.1. Xây dng BDP 24
3.1.1. ng BDP bng UV 24
3.1.2. ng BDP bng HPLC 24
3.2. Nghiên cu bào ch h keo vi cht mang lipid mang BDP 27
3.2.1. Nghiên cu bào ch 27
3.2.2. Nghiên cu bào ch nanolipid rn 32
3.2.3. Nghiên cu bào ch cht mang lipid có cu trúc nano 34
3.2.4. m ca BDP t h n, cht
mang lipid có cu trúc nano và công thc so sánh qua da chut 35
3.2.5. ng thu trên da ca các công thc sau 24 gi 37
3.3. Bào ch a h lipid rn, cht
mang lipid có cu trúc nano) mang BDP 38
3.3.1. La chc to gel 38
3.3.2. So sánh mt s m ca h n, cht mang
lipid có cc và sau to gel 39
3.3.3. m ca BDP t gel cha h n,
cht mang lipid có cu trúc nano qua da chut 39

3.3.4.  thuc trên da ca các công thc gel sau 24 gi 41
3.3.5. ng viêm ca các công thc gel 42
KT LU XUT 44





DANH MC CÁC KÝ HIU, CÁC CH VIT TT

BDP
Betamethason dipropionat
CMC
Carboxymethyl cellulose
DC
c cht
dd
Dung dch

n Vit Nam 4
EP
n châu Âu
KTTP
c tiu phân
HEC
Hydroxyethyl cellulose
HPLC
Sc kí lng hi
HPMC 606
Hydroxpropyl methylcellulose

kl/kl
Khng/khng
kl/tt
Khng/th tích
ME
H 
NLC
H cht mang lipid có cu trúc nano
NSX
Nhà sn xut
Smix
T l cht din hot/chng din hot
SLN
H nano lipid rn
PDI
Ch s 



DANH MC CÁC BNG
Bng 1.1. Nghiên cu v betamethason .4
Bng 1.2. Mm ca h keo lipid  6


Bng 1.3. m ca h n, cht mang lipid có cu trúc
nano
Bng 2.1. Nguyên vt liu s dng trong quá trình thc nghim 14
Bng 2.2. Bng thành phn các công thc gel  18
Bng 3.1. Kha h thng sc ký26
Bng 3.2. Kh chính xác c.26

Bng 3.3. Kh 27
Bng 3.4.  tan bão hòa cc 
Bng 3.5. Các công thc bào ch 31
Bng 3.6.  nh các công thc   31
Bng 3.7. Bng các công thc bào ch nano lipid r32
Bng 3.8.  nh các công thc nano lipid rn  33
Bng 3.9. Bng các công thc cht mang lipid có cu trúc nano.35
Bng 3.10.  nh các công thc cht mang lipid có cu trúc nano35
Bng 3.11. Các công th giá tính thm và kh  36
Bng 3.12. Bng cc t39
Bng 3.13. Mt s c và sau khi to gel ca n, cht
mang lipid có cu trúc 0
Bng PL 3.1. ng BDP thm qua da ca các công thc n,
cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so sánh
Bng PL 3.2. ng BDP thm qua da ca các công thc gel cha 
lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano
Bng PL 3.3. T l gim phù chân chut ca các công thc gel 
rn, cht mang lipid có cu trúc nano cha BDP


DANH MC CÁC HÌNH V TH
Hình 1.1. Phân loi các h 5


Hình 2.2.   bào ch nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nao-BDP bng
 dng k thu
Hình 3.1. ng chun biu th m   a n  và mt  quang ca
BDP5
Hình 3.2. ng chun biu th m   a din tích pic và n 
BDP..28

Hình 3.3. Gi pha c
Hình 3.4.  th biu din ng thm qua da ca BDP t các công thc 
nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so
.37
Hình 3.5.  th biu din     trên da ca các công thc sau 24
gi 38
Hình 3.6.  th biu ding thm qua da ca BDP t công thc gel cha 
n, cht mang lipid có c
Hình 3.7.  th  trên da ca các công thc gel sau 24 gi
Hình 3.8.  th biu din t l gim phù chân chut ca các công thc gel 
nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano ch
Hình PL 3.1. Hình nh pic sc ký mu BDP chun n 10µg/ml
Hình PL 3.2. Hình nh pic do KTTP ca ME s dng máy Zetasizer
Hình PL 3.3. Hình nh pic do KTTP ca SLN s dng máy Zetasizer
Hình PL 3.4. Hình nh pic do KTTP ca NLC s dng máy Zetasizer
1

T V
Ngày nay glucocorticoid và dn cht cc s dng khá rng rãi, mt trong
nhng ng dng c  ng dùng qua da. Theo thng kê có ti 1,7 tri 
c s dng m u tr các bnh da lin phm thuc
bôi ngoài da cha corticoid chim ti 75,5% th ng toàn cu [26]. Do cc
bit ca các lp da nên vic nghiên cu bào ch các dng thuc cha corticoid tác dng
hiu qu trên da là không d dàng. Thuc dùng ti ch trên da phi mt vi hai yu
t c nhau: mt là phi hp thu tt qua lp sng   li tt trên
vùng này, hai là phi hn ch hp thu vào vòng tun hoàn gây tác dng không mong
mun.
Betamethason dipropionat là mt corticoid tng hp  tác dng kháng viêm
mnh  kh m qua da kém.  ci thin tính thm ca


. Tuy nhiên vic s
dng trc tip  không hiu qu do v nh và kh 
da.  gii quyt các v trên chúng tôi tin hành thc hi tài Nghiên cu bào
ch hydrogel cha các h nano betamethason dipropionati mc tiêu:
1. Nghiên cu bào ch và so sánh  các h keo lipid cha betamethason
dipropionat gm: h  nano lipid rn và h cht mang lipid có cu
trúc nano.
2. Nghiên cu bào ch  hydrogel cha h keo lipid betamethason
dipropionat.
2

NG QUAN
1.1. Betamethason dipropionat
1.1.1. Công thc hóa hc

C
28
H
37
FO
7

Khng phân t: 504,6
Tên khoa hc: 9-fluoro--hydroxy--methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-
17,21-diyl dipropionat
1.1.2. Tính cht lí hóa
 Betamethason dipropionat  dng bt kt tinh trng hoc gng.
  tan: thc t    c, d tan trong aceton và trong

 Góc quay cc riêng: 

D
t +63
o
n +70
o
.
1.1.3. c lý, ch nh và chng ch nh
 Betamethason dipropionat là dng mui cc bin là mt
glucocorticoid có tác dng chng viêm, chng d ng và c ch min dch [3].
  ung, tiêm, tiêm ti ch, hít ho u tr
nhiu bnh cn ch nh dùng cortic ch nh thp
khp, bnh collagen, bnh ngoài da, bnh ni tit, bnh  mt, hô hp, máu, ung
t  u bnh khác (tr các tr   ng th   
hydrocortison kèm b sung fludrocortison). Do ít có tác dng mineralocorticoid,
3

nên betamethason rt phù hp trong nhng hp bnh lý mà gi c và
bt li [3].
 Ch u tr ti ch: b u tr n thâm nhim khu trúi
liken, ban vy nn, so li, lupus ban d     ng (hi chng
Stevens - Johnson), viêm da tróc vy, viêm da tip xúc [3].
 Chng ch nh: n i các corticosteroid khác, chng ch nh dùng
i bnh b ting, tâm thn, loét d dày và hành tá
tràng, trong nhim khun và nhim virus, trong nhim nm toàn thân và  i
bnh quá mn vi betamethason, các corticosteroid khác hoc
vi bt k thành phn nào trong ch phm [3].
1.1.4. Mt s ch phm trên th ng
- c sn xut: Hàn Qung: 0,05% (kl/kl).
- c sn xut: Ving: 0,064% (kl/kl).
- c sn xung: 0,064% (kl/kl).

1.1.5. Các nghiên cu v betamethason
Các nghiên cu v betamethason vc nano c th hin trong bng
1.1.










4

Bng 1.1. Nghiên cu v betamethason
c cht
Dng bào
ch
Kt qu c
t
bn và tác
gi
Betamethason
dipropionat
Hydrogel
ch

     60-190 nm.
Công thc ME t    nht

28,55 ± 2,03 mP, pH 6,4 v  dn
n 10
-4
scm
-1
. Công th c kt
hp vào gel carbopol 934 và acid
salicylic cho kh    thuc
trên da 29,  
2
. Kh 
chng viêm in vivo cho kh 
chng viêm ca gel ch
 ng.
2011 [6]
Betamethason
- 17- valeat
SLN
KTTP 136 nm, PDI <0,3. Hiu qu
mang thut 90-94 %. T l thuc
thm qua bii biu th thông
qua J = 0,155 ± 0,009 µg/cm
2
h
2011 [30]

Vi mc tiêu so sánh tính cht ca các dng bào ch (gel cha ME, SLN, NLC)
mang BDP nhm tìm ra dng bào ch thích hng dùng ti ch, nhóm nghiên
c tìm hi v h keo lipid nói chung và các h ME, SLN, NLC nói riêng, sau
bào ch tính cht ca các dng bào ch k trên.

5

1.2. Các h keo lipid (Lipid-based colloid carriers)
1.2.1. H keo lipid và phân loi
H  phân tán cha các tic t
1 nm ti 0,5 µm [2]. ng h c phân loi da vào tính cht ca tiu
phân pha phân tán. H keo lipid có th hiu là h  dng lipid làm cht
mang.
H keo lipid có rt nhis dng lipid có cu to gn vi lipid sinh lí
tránh gây kích ng, kh  
u qu u tr ca thuc [29].
Theo Zhai (2014) h thng phân loi ca h keo vi cht mang lipid bao gm 5 h
chính: h nano lipid rn (SLN-Solid Lipid Nanoparticle), h cht mang lipid  
 (NLC-Nanostructured Lipid Carriers-Microemulsion)
siêu vi nang (Nanocapsule) và liposome c th hin trong hình 1.1.

Hình 1.1. Phân loi các h keo lipid [29]

H keo lipid  c bin t nhi nay, nhiu công ty
c phm vn tip tc phát trin do chúng  nhiu m khi dùng 
6

c nh, kim soát gic cht và tính bám dính cao [29]. Mt s m
và kh ng dng ca  trong bng 1.2.
Bng 1.2 Mm ca h keo lipid
2 ME trong bào ch
 ca 3 h k trên, tin hành so sánh c 1.2.2.
1.2.2. t s m ca n, cht mang lipid có

cu trúc nano
Tuy c ba h ME, u s dng nguyên liu d kim, bào ch không
quá phc t  ng    
bng 1.3.

Các h
Siêu vi nang
Liposom
SLN
NLC
ME
Cu trúc
Cu to nhân
v : bao gm
mt v bao
quanh nhân
c cht rn
hay lng [1].
Mt nhâc
 gia, bao bi
mt v
phospholipid
gm mt hay
nhiu lng
tâm [1].
c cht nm
trong ct lipid
rn.
Gm mt ct
lipid rn cha

các git lng
c
cht.
Gm 2 pha
lng (du,
c
nh bi
cht din
hot và
ng kt
hp vi cht
ng din
hot.
c
50-300 nm
10nm-10mcm
50-1000 nm
50-1000nm
10-100 nm
Kh 
ng dng
Bào ch khó

móc và
nguyên liu
t tin.
 nh
thp, s dng
dung môi c,
chi phí ln,

khó sn xut
quy mô ln.
Bo v c
cht tránh phân
hy, kim soát
gii phóng
c cht tt
[9].
Là th h 2 ca
h SLN, khc
phc
m
ca SLN [9].
Bào ch 
gin, không
t
ng [29].
7

Bng 1.3. m ca h ME, SLN, NLC

ME
SLN
NLC
m
- Bn vng v nhing hc [11].
- K thut bào ch n, cu trúc
ME không b ng bi trình t
phi hp các thành phn [11]

- Cu to t lipid sinh lý, ít kích ng [16] ,
[20].
-  nh cc chc bit
vi nhc cht d b phân hy [10].
- c tính bao ph b mt: to lp film
mng trên b mgim mc,
p sng [10].
-c cht [10].
m
- Vinh t l các thành phn
trong ME 
-S dng các cht din hong
din hot khá cao nên có th làm
i vi cht gây
kích ng hoc ch [11].
-S phân h c cht khi s dng
  s dng
cao[20].
-S chuyn dng thù hình ca lipid [9].
-  c cht thp. Kh 
 c cht vào trong h nano lipid
ng ph thuc vào pha lipid [22].







Thành

phn

c
cht
Nhiu loc cht chng
viêm gi    :
ibuprofen, clobetasol dipropionat
[8], [25].
Nhic cht chng
viêm gi   t chng ung
  : celecoxib, meloxicam,
ketoconazol, Coenzym Q10 [9], [22].
Du
-Gm các cht lng không phân cc
 u lc, d   u

-Gm các lipid rn
có cu to gn vi
lipid sinh lý 
glycerid , acid béo,
alcol béo, compritol
[9], [17].
-Ngoài các lipid rn
còn có s có mt
ca lipid lng :
squalen, miglyol,
soybean oil [9],
[12].
Cht
din

hot
- ng s dng n  cao có
th lên ti trên 20%.
- Có th kt hp vi chng din
ho  y quá trình hình thành
ME.

- N cht din hot nên s dng là t
0,n 5% [14].
- Cht din hot có th s d  c
hoc phi hp v n s kt
t các tiu phân [14].

bào ch
Phi hp pha d   c ri
khuy nh.
-ng nht hóa  áp sut cao [22], [23].
-K thut khuch tán dung môi[9].
-K thut bào ch      [9],
[22].
-K thung nht hóa nh lc phân ct
ln và siêu âm [23].
8

Bng 1.3  hi m ca các dng bào ch 
NLC. Nhng dng bào ch c ng dng nhiu trong h u tr qua da cha
c th hin trong m
1.2.3. Mt vài h keo lipid u tr qua da cha corticoid
1.2.3.1. Vi 
Các nghiên cu ch ra rng, cu trúc cn

m r    c ch   i các
dung dch có thành ph [26].
Nghiên cu m  a Patel và cng s (2013) v gel ch   
u tr bnh bch bi ra nhim  
  c chn gm 3% isopropyl myristat, 15% cremophor EL, 30%
alcol isopropanol     c tiu phân 18,26 nm. Carbopol 934P
c ti n 0,05 % (kl/kl). Kt qu
nghiên cu tính thm ex-vivo cho thy n thuc thm qua da cg,
gel ch phm th ng sau 8h lt là: 53,6 ± 2,18; 28,43 ±
0,67; 3,73 ± 0,77 µg/cm
2
. Gel chy kh  thuc trên da
 phm trên th ng. Kt qu ng thy rng: gel
ch  gây kich ng thp nh gel ch
clobetasol propionat ha hn mang li hiu qu u tr bch bin [25].
Các nghiên cu in vitro  ra rng, không có kích ng khi th nghim
HET (Hühner-Embryonen-Test) trên tri va hydrocortison.
Tuy nhiên các nghiên cu in vivo li ch ra rng s  và rát da khi s
da hydrocortison so vi ch phm th ng [19].
1.2.3.2. SLN
Các h c là mt h vn chuyn thuy ha hn cho nhiu
c nghiên cu rng rãi. H SLN bao gm 0,1-30% (kl/kl) lipid rn
c phân tán và nh vi 0,5-5% (kl/kl) cht din hot. Tng lipid rn có
9

th là mono-, di- và triacetyl-     

Mt s nghiên cc tia h ci thin
hp thu corticoid qua da. Maia và cng s (2013)   n h SLN cha
prednicarbat nh   m vào các tng trên da vi cht din hot là

Poloxamer F68 và các du rn khác nhau (Compritol ATO888, precirol và Dynasan).
Ba công thu cho hiu qu mang thuc trên 90% vc tiu phân t 144
ti 206 nm tuy nhiên th nghim in vitro cho thy kh  c cht trong
lp sng và nguyên bào si ca công thc s dng compritol làm du rn là cao nht
vi 87,5 ± 4,7 %. Tuy nhiên công thc này khôc mc cht ti
biu bì. Mt vài tác gi chc rng khi kt hp công thc trên vào kem vi
t l ng thuc thc m tiêu tác dng ti biu bì
[26].
SLN ha hn là h phân phi thuc qua da cho corticoid vi các li th: có kh
p tn và chi phí thp, ng tu tr, kim soát
gii phóng, bo v c chc bic cht d phân hy [26].
1.2.3.3. NLC
Mc dù SLN vi khá nhic l mt s m:
c hng gel hóa khó d  l kt hc cht thp ph
thu tan cc cht trong thành phn lipid rn. Corticoid là ch tan
rt th làm gim thm qua da, vì vc s d hn ch
nh tan cc cht trong lipid lng bao gi 
trong lipid rn [26].
Xu và cng s (2011)   u bào ch nano lipid cha dexamethason
acetat, mt loi thu      ng tiêm nhm m  ng
viêm. Ma nghiên cu nhm thit k các ht nano ci thin hiu qu u tr
viêm ca dexamethason acetat. Da trên kt qu tu t thí nghim, h NLC
10

c bào ch bc
có kícng nht khong 178 ± 4 nm vi th zeta âm (-38 ± 4mV),
hiu qu mang thuc trung bình khong 91 ± 3%. Nghiên cu gii phóng thuc in vitro
cho thy h NLC gii phóng tc cht sau 23 gi. H ng
ca dexamethason acetat ti các v trí viêm và gim tác dng ph ca thuc [28].
Nhng nghiên cu k trên     

lipid (vi u. Tuy các dng bào ch nano nói
u có kh m ca chúng là kh 
bám dính thp, d b ra trôi. Ha trong quá trình bo quc cht b y ra
khi h i ta s dng gel làm cht mang khc phc nhm
trên.
1.3.  v gel
1.3.1. 
n Vit Nam IV: Gel bôi da và niêm mc là nhng ch phm th
cht mm, s dc to gel thích hp.
c (hydrogel): Thành phn bao gc, glycerin, propylen glycol,
c tt, tinh bt bin tính, acid alginic
và natri alginat), dn cht cellulose, polyme ca acid acrylic (carbomer, carbomer
copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các cht vô c- nhôm
silicat).
1.3.2. Phân loc to gel
Có rt nhiu cách phân loc tt s cách phân loi ph
bin[5]:
 Theo ngun gc, có hai nhóm: gel có ngun gc t nhiên (ví d: gôm xanthan),
gel có ngun gc tng hp (ví d CMC, Carbopol).
 Theo thành phn polyme
a) Homopolymec to thành t mt loi monome.
11

b) c to thành t nhiu loi monome.
c) Hn hc to thành t nhiu loi polyme.
 Theo cu trúc vt lí ca chui polyme: Dnh hình, dng bán kt tinh,
dng kt tinh.
 n tích: Gel có th phân loi thành 4 nhóm da trên s có mt hay vng
mt ca in tích trên chui liên kt ngang:
a) Dng trung tính. Ví d: dextran.

b) Dng ion (anion hoc cation). Dng anion: carrageenan, dng cation:
chitosan.
c) ng tính: cha c nhóm có tính cht acid và base. Ví d: collagen.
d) Bao gm c nhóm anion và cation trong m lp li cu trúc.
1.3.3. Mt s m ca c to gel
1.3.3.1. Gel có ngun gc t nhiên
     mang các ti     c s
dng là chitosan, dextran, gôm xanthan. Chitosan là mt polyme t c t
c, phân hy sinh hc hi.
c ng dng nhiu trong y hc, sinh hc, có th phi hp chitosan vi các
 ci thim ca h phân phi thuc. Các phân t n
 i th zeta ca ht nano khi kt hp. H mang thuc s
dng chitosan giúp ci thin vi trên mt. Ngoài chitosan, gel dextran và các
dn cht cc bit h thng bán rn mang các ht nano do
   c hi, không gây kích      c s dng
nhic ph nht và m bám dính
thp [1], [9].
1.3.3.2. Gel có ngun gc tng hp
 Gel polysaccarid:
12

Bao gm các gel ch t tinh bt, tinh bt bin tính, thch, alginat. Hin nay hay
dùng alginat do d kim, giá thành r, n dùng t 5% ti 10%. Khi dùng alginat
c nht b i ph thuc nhiu yu t i kim lo
 i. Các alginat bn vng trong khong pH t 4  10 [1].
 Gel dn cht cellulose:
Tng dùng Methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), natri
carboxymethyl cellulose (Na CMC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC),
hydroxyethyl cellulose (HEC). Dn xut bán tng hp cc s dng rng
rãi c phm. Các dn chm là an toàn, giá thành r

[1].
 Gel carbomer (carbopol, carboxypolymethylen, carboxyvinyl polymer).
c này là sn phm trùng hip cao phân t ca acid acrylic. Tùy thuc vào
cu trúc phân t mà có nhiu loi carbopol khác nhau. Khi s dng n carbopol
ng nh     s dng các mui kali hydroxit ho 
ng to gel, tuy nhiên các ion kim long ng ti th
zeta ca h ti trung hòa
to gel [1], [9].
1.3.4. ng dng ca gel ng dùng ngoài da
c s dng rng rãi trong ch phm thuc và m phm vi mh kéo
dài thc cht ti v trí bôi, giúp duy trì gic cht trong
mt khong thi gian nhnh. Phn ln gel s dng trong ch phm thung
gc [13].
Trong nhc coi là mng dùng tim
 dng vi mi ch hay toàn thân vi khá nhi
chuyu, gii phóng thuc hnh trong tht
c nên gel cho cm giác d chu khi s dng
i thuc m và ming dán.
13

Khali và cng s (2013) u bào ch h gel SLN và NLC vc cht
  ng viêm ca thuc dùng ngoài. H nano lipid
c bào ch b ng nht hóa  áp su   t hp vi
c to gel. Kt qu nghiên cu cho thy h SLN và
c trung bình t 215 ti 430 nm và kh c cao t 61,94%
n 90,38 %. Các nghiên cu cho thy kh i phóng kéo dài trên 48h và t l
ging lipid l Gel SLN, NLC cha meloxicam cho pH 
 (lt 6,38 ± 0,16 và 6,47 ± 0,30)  kh m soát gii phóng 
ha hn mang li hiu qu u tr, gim chi phí khi s dng [17].
Han và cng s (2012)   u bào ch h gel NLC ch c cht là

flurbiprofen  nghiên cu tác dng chng viêm ca thuc dùng ngoài. H tiu phân
c bào ch bng nht hóa  áp sut hp vi
 to gel. Kt qu cho thc tit 124 nm
và không có s   trong thi gian bo quan là 6 tháng  20
0
C. H
nano lipid góp phn ci thin kh  thuc trên b mt da khi dùng thuc và
gim tác dng ph ca thung tiêu hóa [15].
Chen và cng s (2006) u bào ch a ibuprofen, kt
qu th thm qua bình franz trên da ln cho kh -30 ln so
v tan bão hòa. Công thc tm 3% ibuprofen, 6% ethyl
     c, cho t  thm cao 38,06 µg cm
-2
h
-1
. Khi
nghiên cu 2 loc to gel, Chen nhn thy carbopol 940 sau khi kt hp vào
i c nh
và nh sau 3 tháng bo qun không có s tách pha. Kt qu ch ra gel ch
a hn khi s dng qua da [8].
Các kt qu trên ch ra rng các cht mang gel có ng kh nh
ca h  thm thuc qua da. Vi mi mt h cn tìm ra loc
to gel phù h i cu ca chúng.
14

2 LI
2.1. Nguyên vt liu, thit b
2.1.1. Nguyên vt liu
Bng 2.1. Nguyên vt liu s dng trong quá trình thc nghim
TT

Nguyên liu
Ngun gc
Tiêu chun
1
Betamethason dipropionat
Farmabious- Italia
EP
2
Acid oleic
Trung Quc
NSX
3
Compritol ATO 888
Pháp
NSX
4
Cremophor RH 40
Gattefossé - Pháp
EP
5
Transcutol P
Gattefossé - Pháp
EP
6
Miglyol
Trung Quc
NSX
7
Plurol
Gattefossé - Pháp

EP
8
Labrafac
Gattefossé - Pháp
EP
9
Alcol Isopropanol
Trung Quc
NSX
10
PEG 400
Singapo
NSX
11
Tween 80
Trung Quc
NSX
12
Capryol 90
Pháp
EP
13
Carbopol 940
Trung Quc
NSX
14
Triethanolamin
Trung Quc
NSX
15

CMC
Trung Quc
NSX
16
HPMC 606
Trung Quc
NSX
17
HEC
Trung Quc
NSX
18
Carrageenan
Sigma Aldrich-M
NSX
19
Ethanol tuyi
Trung Quc

20
Kali dihydrophosphat
Trung Quc
NSX
21
Dinatri hydrophosphat
Trung Quc
NSX
22
Methanol
Trung Quc


15

2.1.2. Thit b nghiên cu
 Nht k Brookfield US
 c ht ZETASIZER NANO ZS90
 H thi phóng thuc qua màng Hanson Research
 H thng sc kí lng hi
 Cân phân tích Sartorius BP 121S
 Cân k thut Sartorius TE3102S
 -1800
 B siêu âm WiseClean
 Máy khuy t IKA RH basic 1
 T sy BINDER
 Eutech Instruments pH 510
 Thit b siêu âm cm tay Sonics: Vibra-Cell: VC 505
 Máy Plethymomester LE 7500
 T lnh, bn và các thit b bào ch khác.
2.2. Ni dung nghiên cu
 Nghiên cu bào ch   h keo lipid cha BDP:  
lipid rn và cht mang lipid có cu trúc nano.
 Nghiên cu bào ch a h 
lipid rn và cht mang lipid có cu trúc nano) cha BDP.
2.3. u
2.3.1.     ba h keo lipid      n, cht
mang lipid có cu trúc nano) mang BDP
Nghiên cu bào ch và so sánh ba h ME, SLN và NLC tin hành :
 Sàng lc các long gi pha và la chn
công thc cho ME.
16

 T công thc ca ME chc t l pha du cho h SLN, tin hành tìm t l
cht din hot thích hp cho công thc SLN.
 c công thc SLN, thay mt phn du rn trong công thc SLN bng du
lng (du s d tìm ra công thc NLC t
 Cui cùng sau khi chc 3 công thc cho ME, SLN, NLC cng thêm mt
công thc so sánh vi ME (thành phn giu lng bng du
rn) tin hành thí nghi so sánh các h trên.
2.3.1.1. Bào ch ME cha BDP
a) Sàng l
Sàng lc pha du, cht din hotng din hot cho a BDP.
Cho vào mi ng th hòa tan 5 ml dung dch th, cho thng BDP vào, cho vào
b lu nhit  u kin 37
0
C , t 140 c qua
màng 0,45 µm, pha loãng thích hp b tan bão hòa ca
BDP trong mi dung dch th.
b) Xây dng gi pha
Tham kho tài liu [27] tin hành xây dng gi pha c
Xây dng gi pha bc thêm t t vào hn
hp gm du, cht din hong din hot ti .
 T  tan bão hòa c  c, la chc du, cht din
hong din hot.
 Chun b hn hp din hong din hot (Smix)  các t l 1:1, 1:2, 1:3, 1:4,
1:5.
 Vi mi t l Smix tin hành trn vi pha du (O) theo t l O/Smix = 1:9, 2:8,
3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1.
 Nh t t c ct vào tng hn hp O/Smix và quan sát bng mng, ban
u hn hp chuyn thành trong
m bi chuyc (kt thúc vùng vi

17

c  m trên (nu có). Lp li thí nghim vi
các t l O/Smix khác nhau và lp gi pha cho tng t l Smix.
c) Bào ch và la chn công thc phù hp cho 
háp bào ch c ti
- Chun b 2 cc, cc 1 cha acid oleic, cremophor RH 40 và transcutol P, cc 2
chc v cho mi công thc.
- nh ng thi c 2 cy tinh khuy nh cc 1 sao cho
hn hp trong cc 1 thành dung dng nht, thêm BDP vào cc 1 tip tc
khuy cho ti khi BDP tan hoàn toàn.
-  cc 2 vào cc 1, khuy t nh  
Trong quá trình bào ch h  l các thành phn trong công thc
có ng quan trng tc tính ca h. Vì v la chc công thc
phù hp nht cn tin hành bào ch các công thc khác nhau và xem xét ng ca
chúng t nh ca h 
2.3.1.2. Bào ch SLN và NLC cha BDP
 Chun b pha dchy pha du gm lipid rn (compritol) và lipid
lng (acid oleic- nu có) ti 75-80
0
C trên bp
ti khi chy lng. Duy trì nhi 75  80
0
C.
 Chun b c: Hòa tan cht din hoc (Cremophor RH 40) vào
i 80-85
0
C trên bn. Duy trì nhi 80  85
0
C.

 Phi hp pha du  c, khuy trn nh ng thi siêu âm
 tn s 20000Hz,  (Ampl) 40%, trong 5 phút. Duy trì nhi 

 Làm lnh v nhi phòng.