Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài


















 2015


 














:
1. 
2. 






 2015



 lòng  x 
và    
luôn  , nghiên
 
Tôi 

 làm nghi.
Tôi  
  

 

 tôi 



H
Sinh viên







MC LC
DANH MC CÁC KÝ HIU VÀ CÁC CH VIT TT
DANH MC CÁC BNG
DANH MC CÁC HÌNH V  TH Trang
 1
NG QUAN 2
i  thuc tác dng kéo dài 2
1.1.1. Khái nim 2
 3
1.1.3. H ct hòa tan  3
1.1.4. Mt s c ng gic chc dùng trong thc
nghim 5
1.1.5. Mt s ng hc gic cht t dng thuc gii phóng
kéo dài 8
c v indapamid 10
1.2.1. Công thc cu to, tính cht lý hóa 10
ng hc 10

1.2.3. Tác d tác dng 11
1.2.4. Ch nh, chng ch nh, tác dng không mong mun, liu dùng 11
1.2.5. Các dng thuc cha indapamid trên th ng 12
1.3. Mt s nghiên cu v indapamid gii phóng kéo dài 13
U 16
2.1. Nguyên vt liu, thit b 16
2.1.1. Nguyên vt liu 16
2.1.2. Thit b nghiên cu 17


2.2. Ni dung nghiên cu 17
2.3. u 18
 viên nén 18
n chng viên nén 18
t k thí nghim và tc 22
C NGHIM, KT QU, BÀN LUN 23
3.1. Kho sát li mt s ng viên
indapamid gii phóng kéo dài 23
 hp th c sóng 23
 24
3.2. Kh hòa tan t i chiu Natrilix 1,5mg SR 27
3.3. Kho sát các yu t thuc công thc ng ti gic cht
t viên thc nghim 27
3.3.1. Khc HPMC K15M to ct kim soát gic
cht 28
3.3.2. Kho sát  ng ca Poloxamer lên kim soát gi  c
cht 30
3.3.3. Kho sát ng ca HPMC E15LV lên kim soát gic
cht 32
3.3.4. Kho sát ng ca dicalci phosphat lên kim soát gic

cht. 33
3.4. Tc 35
3.4.1. Thit k thí nghim và tin hành t 35
3.4.2. Phân tích ng ca các bic lp ti gic cht 37
3.4.3. La chn công thc t 41
 xut mt s ch tiêu chng cho viên indapamid 1,5 mg gii phóng
kéo dài 42


3.5. Bàn lun 43
KT LU XUT 45
1. Kt lun 45
 xut 45
PH LC 4
TÀI LIU THAM KHO
PH LC



DANH MC CÁC KÝ HIU VÀ CÁC CH VIT TT
CT
: Công thc
DC
c cht
DCP
: Dicalci phosphat

n Vit Nam
DSC
: Quét nhing vi sai (Differential Scanning Calorimetry)

EC
: Ethyl cellulose
FT-IR
: Quang ph hng ngoi bii Fourier (Fourier Transform
Infrared Spectroscopy)
GPDC
: Gic cht
GPKD
: Gii phóng kéo dài
HPC
: Hydroxypropyl cellulose
HPLC
: Sc ký lng hi
HPMC
: Hydroxypropyl methyl cellulose
Na CMC
: Natri carboxyl methyl cellulose
PEO
: Polyethylen oxid
PVP K30
: Polyvinyl pyrolidon K30
SEM
: Kính hin t quét (Scanning Electron Microscopy)
SKD
: Sinh kh dng
S
pic
: Din tích pic
TCNSX
: Tiêu chun nhà sn xut

TDKD
: Tác dng kéo dài
T
R
: Th
USP
n M

i chiu

: Viên t




DANH MC CÁC BNG
Bng 1.1. Mt s long s dng
6
Bng 1.2. Các dng thuc cha indapamid trên th ng
12
Bng 2.1. Nguyên liu và các hóa cht nghiên cu
16
Bng 2.2. Thit b nghiên cu
17
Bng 2.3. a ch s Carr và tính chy ca ht/bt
19
Bng 3.1. Hiu m a các dung dch sau khi thêm chun
23
Bng 3.2. Din tích pic và tha các mnh tính thích
hp

24
Bng 3.3. Din tích pic và th a các m c
hiu
24
Bng 3.4. Din tích pic và tha các mnh khong
tuyn tính
25
Bng 3.5.          ng
indapamid
26
Bng 3.6. Din tích pic và tha các m chính
xác
26
Bng 3.7. % GPDC ti các thm ci chiu
27
Bng 3.8. ng hi chiu
27
Bng 3.9. Công thc viên indapamid vng HPMC K15M khác
nhau
28
Bng 3.10. % GPDC t các mu viên vi t l HPMC K15M khác nhau
29
Bng 3.11. Công thc viên indapamid v  ng Poloxamer khác
nhau
30
Bng 3.12. % GPDC t các mu viên vi t l Poloxamer khác nhau
30
Bng 3.13. Công thc viên indapamid vng HPMC E15LV khác
32

nhau
Bng 3.14. % GPDC t các mu viên vi t l HPMC E15LV khác nhau
32
Bng 3.15. Công thc viên indapamid vng DCP khác nhau
33
Bng 3.16. % GPDC t các mu viên vi t l DCP khác nhau
34
Bng 3.17. Các bic lp và khong bin thiên
35
Bng 3.18. Các yêu cu vi bin ph thuc
36
Bng 3.19. Bng kt qu thí nghim thit k theo phn mm Modde 8.0
36
Bng 3.20. Kt qu 
37
Bng 3.21. Mt s ch tiêu chng khi bào ch viên
41
Bng 3.22. % GPDC ca viên t3)
41
Bng 3.23. % GPDC ca viên ti chi
42
Bng 3.24. Tiêu chu ra cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD
42



DANH MC CÁC HÌNH V  TH
Hình 1.1.  th hc cht trong máu ca các dng thuc
2

Hình 1.2. Mô hình h ct hòa tan ho
4
Hình 1.3. Cu trúc phân t HPMC
5
Hình 1.4. Công thc cu to ca indapamid
10
Hình 3.1.  th biu din ma hiu m quang vi
n indapamid trong dung dm pH 6,8
23
Hình 3.2 th biu ding tuyn tính s ph thuc din tích pic và
n dung dch indapamid
25
Hình 3.3. % GPDC t các mu viên vi t l HPMC K15M khác nhau
29
Hình 3.4. % GPDC t các mu viên vi t l Poloxamer khác nhau
31
Hình 3.5. % GPDC t các mu viên vi t l HPMC E15LV khác nhau
33
Hình 3.6. % GPDC t các mu viên vi t l DCP khác nhau
34
Hình 3.7. Mu hin s ng cng HPMC K15M và
HPMC E15LV lên % GPDC ti các th m 4h (a), 8h (b) 16h (c)
i  12 mg)
38
Hình 3.8. Mu hin s ng ca ng HPMC E15LV và
Poloxamer lên % GPDC ti các thm 4h (a), 8h (b) 16h (c) (HPMC
K15M i  90 mg)
40

1


           i, t t áp 
 
tim 
não n tính. 
  
ta   10.

D vì
              
ng   
 
: Natrilix SR, Tertensif SR D
, 
viên nén indapamid 1,5 
 

i phóng kéo dài 
1. 
1,5 mg GPKD in vitro.
2.  viên nén indapamid 1,5 mg GPKD 16
 




2

. TNG QUAN
1.1.  thuc tác dng kéo dài
1.1.1. Khái nim
ng kéo dài 
          




 
 
MTC: N ti thic MEC: N ti thiu có tác dng
Hình 1.1.  th hc cht trong máu ca các dng thuc [1]

và 


 

hình 1.1) [1], [11].
3

1.1.2. 
So vng thuc quy c, thuc tác dm:
- c n u tr trong mt khong thi gian dài, cho phép ci
thiu tr các bnh mt phát mi khi n c cht
trong máu h thp.
- Gic s ln dùng thui bm bc s tuân th ca
i b u tr, góp phn nâng cao hiu qu u tr ca thuc.
- Ging n thuc trong máu, dn gim tác dng ph, tác

dng không mong mun ca thuc.
- c SKD ca thuc do thuc hn, tri 
Có th u chnh thuc gii phóng ti v trí hp thu t
- Gi ng thuc dùng cho c  u tr, t  m b 
thuc  nhi mc bnh mn tính, gim chi phí cho bnh nhân [1], [14].
Mt s m ca thuc tác dng kéo dài:
- Thuc TDKD không thi tr nhanh ra kh
có hing ng c thuc, tác dng ph hay không chu thuc.
- Thu   t cao, trang thit b hi i. Khi ung, quá
trình gic cht ng tiêu hóa ph thuc vào rt nhiu yu t. Do
t bào ch hay nhi sinh hc  cá th i
bu có th dn nhng tht bng lâm sàng so v thit k
u.
- Ch có mt s c cht bào ch i dng TDKD [1], [14].
1.1.3. H ct hòa tan 
               

 
 Nguyên tc cu to: c chc phân tán trong ct, ct s hòa tan và  mòn
t t trong  kéo dài s gic cht [1].
4


Hình 1.2. Mô hình h ct hòa tan ho
  n 
 Ngoài ra, c
c , avicel, dicalci phosphat
i phóng  [1], [13].
 Quá trình gic cht:
- H ct tip xúc vi môi ng hòa tan hoc dch tiêu hóa, ct thc và

c cht  b mt.
-  to hàng rào gel hóa kim soát quá trình GPDC.
- ng hòa tan khuch tán qua lp gel thm vào trong ct, c
cht và ct.
- Dung dc cht khuch tán qua lng bên ngoài.
- Khi lp gel bên ngoài hydrat hóa hoàn toàn, chui polyme ni lng, mt tính
toàn vn khi nó b àn.
- Khuc cht qua lng kt hp v
ch  chính ca quá trình GPDC qua h c
y, quá trình GPDC ca h không ch ph thuc vào s hòa tan ca ct mà
còn ph thuc rt nhiu vào s khuch tán cc cht t lt quá
trình phc tp, còn ph thu tan cc cht [1], [13], [24].
 Mt s yu t ng ti gic cht trong h cc hòa
tan:
- Bn cht loi polyme: cu trúc, nhóm th nh nht càng
cao càng làm chm GPDC).
5

- Các yu t ngo enzym tiêu hóa, các yu t hóa - sinh lý
cng ti s to gel và hòa tan ca ct, làm ng ti GPDC.
-  tan ca DCc tiu phân DC, t l DC - c [1], [13], [24].
  viên nén TDKD s dng h cc: có th dùng
p thng hoc to ht [1], [13].
1.1.4. Mt s c ng gic cht c dùng trong thc
nghim
1.1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
 Cu trúc phân t c tính lý hóa:

Hình 1.3. Cu trúc phân t HPMC [28]
-

nhóm
và  polyme. 
-1500000.

--
-90
0
C.
HPMC hoà tan tronNgoài ra, HPMC là polyme
không ion hóa nên làm 

  [23], [24], [27].

 
            HPMC 2% (klg/tt) trong

0
    GPKD
6

-100
0
C 
LV, K100 LVCR, K4M CR, K15M CR, K100M CR
  sau:
Bng 1.1. Mt s long s dng [24]
Tên
sn phm
% nhóm th
methoxyl

% nhóm th
hydroxypropoxyl
 nht
(cPs)
Methocel E
28  30
7  12
3, 5, 6, 15, 50, 4000, 10000
Methocel K
19  24
7  12
3, 100, 4000, 15000, 100000
  gii phóng thuc t h ct cha HPMC:



].
  la chn loi HPMC và s kt hp HPMC vi các polymer khác:
hydroxylpropyl khác nhau,


thành
                 
 Hai loc s dng
ph bin trong kim soát gic cht.



c
].

- Phi hp các loi HPMC:


7


B
1/8
= F
1

1
1/8
+ F
2

2
1/8

(F
1
, F
2

1,

2,

B
lt

 nht ca thành phn 1, thành phn 2 và hn hp 2 thành phn).

mòn phù
 
].
- Phi hp HPMC vi các polyme ion hóa và không ion hóa:

 



HPMC kt hp vi polyme ion hóa: p

              
      mer, Eudragit, hypromellose acetat
succinat, gô
.
HPMC kt hp vi polyme không ion hóa: c
PE



        
24.
- Phi hp HPMC vi các c:
         
E
8



th24.
1.1.4.2. Dicalci phosphat (DCP)
 Cm lý hóa:
Công thc hóa hc là CaHPO
4
, KLPT = n v
mt lý hóa, không mùi, không v, không gây kích ng, không hút y tt.
 y là 27,3 g/s (Di-tab) và 11,4 g/s (Emcompress). DCP thc t không tan
c, tan trong các acid loãng. DCP có tính kim nh (pH
7,0-c cht không bng kim. 
c này có th to phc làm gim hp thu mt s c ch
[3], [23].
 ng dng trong bào ch thuc:
c s dng rng rãi trong các sn phm bào ch bc tính chu
y tt. Viên dp v bc cao, rã chm. Trong các
công thn. Ngoài ra, DCP còn
ng vai trò là nguyên liu to c     c bào ch theo
p thng. Có 2 loc s dng rng rãi trong bào ch là DCP
mc s dng trong các công thc to ht và to ht khô;
DCP thô ( Di-c s dng trong các công thc dp thng [1], [3].
1.1.5. Mt s ng hc gic cht t dng thuc gii phóng
kéo dài



 DC theo các mô hình
in vitro hòa tan in
vivo [15]. Trong         
  theo 

9

 ng hc bc 0:

tK
W
tC
0
0
100
)( 
(%)
 - 
- W
0

- K
0

              

].
 Mô hình Higuchi:

M = [C
S
D
m
(2C
0

 C
S
).t]
1/2

- ng DCGP trên m din tích t ct có hình tr dt.
- C
0
: Là n bão hòa cc cht.
- C
s
ng thuc có trong m th tích ca ct.
- D
m
: Là h s khuch tán ca c cht trong ct.

m
, C
s
,

C
0


1/2

 vii dng:














 - 
- W
0

- K
H:

               

].

10

1.2. c v indapamid
1.2.1. Công thc cu to, tính cht lý hóa
 Công thc cu to:

Hình 1.4. Công thc cu to ca indapamid
- Tên khoa hc: 4-Cloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulfamoylbenzamid.

- Công thc phân t: C
16
H
16
ClN
3
O
3
S.
- Khng phân t: 365,84.
- Nhi nóng chy: 160-162
0
C [19], [29].
 Tính cht lý hóa:
- Indapamid là dn xut ca clorosulphonamid có nhân indol.
- Indapamid là mt acid yu có pKa = 8,8.
- Là mt hn hp racemic, góc quay cc riêng : -0,02
0


n +0,02
0
.
- Kt tinh màu trng tan trong du, tan trong methanol, ethanol, acid acetic và
ethyl acetat, rc
(75  i  khoi pH 8, ph thuc mc ion hóa ca nhóm
 tan b
- Hp th c sóng ci 241,6 nm trong dung môi methanol.
- D phân hy bi ánh sáng [9], [19].
1.2.2. ng hc

 :        -   
-2,5 gi
: i
-
- 
11

: i

: 


- 
pamid ra
].
1.2.3. Tác dng và c tác dng
 Tác dng: indapamid có tác dng li tiu và cht áp [2].
  tác dng:
 
,  
.
Indapamid làm 
t là ion calci; gây  prostaglandin
      
2
, PGI
2
       
bradykinin.          
 làm  

 t áp.          
 [2].
1.2.4. Ch nh, chng ch nh, tác dng không mong mun, liu dùng
 Ch nh:
- u tr bc hoc phi hp vi các thuc
ch  t áp khác. Indapamid có th hi ng ho  ng tác
dng các thuc cht áp khác.
- u tr phù và gi mui do suy tim hoc nguyên nhân khác.
 Chng ch nh:
- i bnh mi b tai bin mch máu não.
12

- i vô niu, thiu niu tin trin hoc trm trng, hôn mê gan.
- i bnh có tin s d ng vi indapamid hoc vi các dn cht sulfonamid.
 Tác dng không mong mun:
- Mt cân bn gii.
- Thu, chóng mt, bun ng, mt ng.
- Tiêu hóa: bung.
 Liu dùng:
- 


-  [2], [22], [26].
1.2.5. Các dng thuc cha indapamid trên th ng
Bng 1.2. Các dng thuc cha indapamid trên th ng
Dng
bào ch
Tên bic
ng
Hãng sn xut

Viên quy
c
Dapa- tabs
2,5 mg
Alphapharm Pty Limited
(Australia)
Fludex
2,5 mg
Servier (Pháp)
Indaflex
2,5 mg
Drifen (Italia)
Lorvas
2.5 mg
Torrent ()
Lozol
2,5 mg
Rhône-Poulence Rorer
Napamid
2,5 mg
Genepharm (New Zealand)
Natrilix
2,5 mg
Servier (Pháp)
Viên
GPKD
Lozol
1,25 mg; 1,5 mg
Rhône-Poulence Rorer
Lorvas SR

1,5 mg
Torrent ()
Indatab SR
1,5 mg
Torrent Pharmaceutical Ltd
Natrilix SR
1,5 mg
Servier (Pháp)
Tertensil SR
1,5 mg
Servier (Pháp)
13

1.3. Mt s nghiên cu v indapamid gii phóng kéo dài
c:
(2012) [6], (2013) [9] và 
(2014) 8: 
          
       
       

0

các 
 
HPMC K4M, EC, Carbopol, DCP thì %     .  
MC E4M, HPMC E15 LV, EC, DCP,
Carbopol và 

.   Loan 

 HPMC K4M, HPMC E4M, HPMC E15LV, DCP và Poloxamer 
oloxamer làm
.
c ngoài:
(2008): nghiê mg
i
phóng là HPMC K15M c khác: lactose, magnesi stearat. Viên dp
có  mg, ng kính 8  
  và
 
370,5
0
òng/phút

   nm            
Natrilix 
14

nén indapam             
, 

  21.

mg GPKD y dù
a
dicloromethan và ethanol 96%, 
             
 kính
 quét (SEM)-



p theo,  quay 100 vòng/phút
0,5
0
i
 Lorvas®. 


 quét nh (DSC)  phân tán
in vitro cho 
GPDC kéo dài 24h 


i phóng kéo dài [17].
(2011):  id
1,5      16h        ng HPMC
K15M.   
 mài mòn
               100
15

vòng/phút trong 900 ml m phosphat pH 6,8,  0,5
0
C. M
  m: 4h, 8h, 12h và 16h và  ng   
  
  

n 21% HPMC K15M trong viên
cho k     t: 4h: 25,78%; 8h: 45,80%; 12h: 64,96%; 16h:

88,66%u
y  18.
(2013): 
ng HPMC K15M 
in vitro
 100 vòng/phút, trong

0


, 
 thích 
              -
a 32,35% HPMC K15M 
 (R
2
= 0
2
= 
,               
i phóng kéo dài [12].