Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI





NGUYỄN XUÂN ĐÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN
QUI MÔ PILOT


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC




HÀ NỘI 2014



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN ĐÌNH



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN
QUI MÔ PILOT


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC


CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ


HÀ NỘI 2014



LỜI CẢM ƠN

Với tất cả sự biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS.Phạm Thị Minh Huệ
Người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian tôi thực hiện luận văn vừa qua.
Tôi xin đặc biệt cảm ơn Ds.Trần Thị Vân Anh người cộng sự đã luôn sát
cánh cùng tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ bộ môn Bào Chế,

bộ môn Công Nghiệp Dược, viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Trung tâm
kiểm nghiệm thuốc tỉnh Phú Thọ, công ty cổ phần Dược Phẩm Vĩnh Phúc, công
ty cổ phần Dược Phú Thọ đã nhiệt tình giúp đỡ động viên và tạo điều kiện thuận
lợi để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô, anh chị
phòng sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu
của mình.
Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè là
những người luôn cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được
học tập và hoàn thành luận văn của mình.

Hà Nội, ngày 26 tháng 8 năm 2014
Nguyễn Xuân Đình









MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu nhược điểm 3
1.1.3. Phân loại thuốc GPKD theo cơ chế giải phóng dược chất 3
1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán 4

1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu 4
1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion 5
1.1.3.4. Cơ chế hòa tan 5
1.1.3.5. Cốt sơ nước ăn mòn 5
1.1.4. Hệ cốt thân nước 5
1.1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo 5
1.1.4.2. Ưu nhược điểm 6
1.1.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt
thân nước 7
1.1.4.4. Ảnh hưởng của polyme 7
1.1.4.5. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác. 9
1.2. Metformin hydroclorid 9
1.2.1. Công thức hóa học 9
1.2.2. Tính chất vật lý 10
1.2.3. Tính chất hóa học 10
1.2.4. Đặc tính dược động học 10
1.2.5. Tác dụng dược lý 10
1.2.6. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng 11
1.2.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng 11
1.2.8. Các phương pháp định lượng metformin 12
1.2.8.1. Phương pháp đo quang 12
1.2.8.2. Phương pháp HPLC 12
1.2.9. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Việt Nam 14
1.3. Một số công trình nghiên cứu về dạng cốt giải phóng kéo dài chứa
metformin 15
1.3.1. Một số nghiên cứu ở nước ngoài 15
1.3.1.1. Dạng cốt thân nước 15
1.3.1.2. Dạng cốt sơ nước 17
1.3.1.3. Dạng thuốc giải phóng kéo dài khác của metformin 18
1.3.2. Một số nghiên cứu trong nước về metformin 19

2. Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 20


2.1. Đối tượng nghiên cứu 20
2.2. Nguyên liệu, thiết bị, địa điểm nghiên cứu 20
2.2.1. Nguyên liệu 20
2.2.2. Thiết bị 20
2.2.3. Thuốc đối chiếu 21
2.2.4. Địa điểm nghiên cứu 21
2.3. Phương pháp nghiên cứu 21
2.3.1. Phương pháp quét nhiệt lượng vi sai (DSC) 21
2.3.2. Phương pháp bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài
22
2.3.2.1. Phương pháp bào chế ở quy mô 500 viên/mẻ 22
2.3.2.2. Phương pháp bào chế ở quy mô 4.000 viên/lô 24
2.3.3. Phương pháp đánh giá 26
2.3.3.1. Phương pháp đánh giá bột và hạt 26
2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên 28
2.3.4. Phương pháp phân tích mô hình động học giải phóng dược chất 31
2.3.5. Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên 32
2.3.6. Phương pháp đánh giá sự tương đồng của hai đồ thị giải phóng dược
chất 32
2.3.7. Phương pháp xử lý số liệu thống kê 32
3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33
3.1. Thẩm định một số tiêu chí trong phương pháp định lượng 33
3.1.1. Phương pháp UV 33
3.1.1.1. Độ đặc hiệu 33
3.1.1.2. Độ tuyến tính 33
3.1.1.3. Độ đúng 34

3.1.1.4. Độ chính xác 34
3.1.2. Đánh giá sự tương thích của hệ thống HPLC theo phương pháp định
lượng trong USP 35 35
3.2. Xây dựng công thức cho viên caplet 36
3.2.1. Ảnh hưởng của tá dược đến quá trình GPDC từ viên caplet 37
3.2.1.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP K90 38
3.2.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M 38
3.2.1.3. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ các mẫu viên so với viên
đối chiếu 38
3.2.2. Lựa chọn kích thước viên caplet 39
3.2.3. Phân tích mô hình động học giải phóng dược chất từ viên caplet 41
3.3. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô
500 viên/mẻ. 42
3.3.1. Xác định các thông số kĩ thuật trong bào chế viên MH GPKD qui mô 500
viên/mẻ 42


3.3.1.1. Quá trình tạo hạt 42
3.3.1.2. Quá trình dập viên 45
3.3.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (500 viên/mẻ) 46
3.3.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở quy mô 500
viên/mẻ 47
3.4. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô
4.000 viên/lô 48
3.4.1. Xác định các thông số trọng yếu trong quá trình bào chế ở quy mô 4000
viên/lô 48
3.4.1.1. Quá trình tạo hạt 48
3.4.1.2. Quá trình dập viên 52
3.4.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (4000 viên/lô) 53
3.4.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở 3 lô bào chế

trên quy mô 4000 viên/lô 54
3.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên metformin giải phóng kéo dài 54
3.6. Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên metformin giải phóng kéo dài 55
3.6.1. Hình thức viên 55
3.6.2. Tương tác vật lý giữa dược chất và tá dược trong viên 55
3.6.3. Hàm lượng dược chất còn lại trong viên 56
3.6.4. Đánh giá độ hòa tan 57
4. Chƣơng 4: BÀN LUẬN 60
4.1. Công thức bào chế 60
4.2. Qui trình bào chế 61
4.3. Độ ổn định của viên 62
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC










DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ĐTĐ Đái tháo đường
GPKD Giải phóng kéo dài
TDKD Tác dụng kéo dài
DĐVN IV Dược điển Việt Nam 4
BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)

USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
GPDC Giải phóng dược chất
ĐC Viên đối chiếu
KTTP Kích thước tiểu phân
KLTB Khối lượng trung bình
SD Độ lệch chuẩn
RSD Độ lệch chuẩn tương đối
ĐKT Điều kiện thường
LHCT Lão hóa cấp tốc
CapL Viên caplet kích thước 21,5 x 10,5 mm
CapS Viên caplet kích thước 19 x 9 mm
HPLC High performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)
DSC Differential scanning calorimetry
(Quét nhiệt lượng vi sai)
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
MH Metformin hydroclorid
PVP Polyvinyl pyrolidon
HPMCP Hydroxyl propyl methyl cellulose phthalat
CMC Carboxy methyl cellulose


PEG poly ethylen glycol
TβC triacetyl-β-Cyclodextrin
EC ethylcellulose
CS chitosan
SA stearic acid
PEO polyethylen oxyd

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng1.1. Một số hệ sắc ký dùng trong định lượng metformin 13
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa metformin và dạng phối hợp của metformin 14
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu 20
Bảng 3.1. Nồng độ dung dịch metformin và mật độ quang tương ứng 33
Bảng 3.2. Độ đúng của phương pháp định lượng UV 34
Bảng 3.3. Độ hấp thụ trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng UV . 35
Bảng 3.4. Kết quả kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký 35
Bảng 3.5. Công thức bào chế viên lựa chọn 36
Bảng 3.6. Thành phần công thức các viên caplet dạng cốt 37

Bảng 3.7. Độ hòa tan của các mẫu viên thử nghiệm theo thời gian 37
Bảng 3.8. Hệ số tương đồng f
2
của các mẫu viên thử nghiệm so với viên đối chiếu 39
Bảng 3.9. Một số thông số của viên bào chế được (n=5) 40
Bảng 3.10. % MH giải phóng từ viên caplet và viên đối chiếu 40
Bảng 3.11. Kết quả phân tích mô hình động học giải phóng dược chất 41
Bảng 3.12. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MH 42
Bảng 3.13: Độ đồng đều hàm lượng dược chất khi trộn bột kép trên qui mô 500
viên/mẻ (n=5) 43
Bảng 3.14. Phân bố kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô 500 viên/mẻ 44
Bảng 3.15. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 500 viên/mẻ 44
Bảng 3.16. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên ở quy mô 500 viên/mẻ
(n=20) 45
Bảng 3.17. Các thông số quá trình bào chế viên ở quy mô 500 viên/mẻ 45
Bảng 3.18. Một số đặc tính của cốm và viên thu được ở quy mô 500 viên/mẻ 46
Bảng 3.19. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 500 viên/mẻ (n=3) 47
Bảng 3.20. Độ đồng đều hàm lượng dược chất ở quy mô 4000 viên/lô 48
Bảng 3.21. Một số thông số của máy sấy tầng sôi 49


Bảng 3.22. Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt 50
Bảng 3.23. Hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ở quy mô 4000 viên/lô 51
Bảng 3.24. Phân bố kích thước tiểu phân của cốm ở quy mô 4000 viên/lô 51
Bảng 3.25. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 4000 viên/lô và 500 viên/ lô 51
Bảng 3.26. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên quy mô 4000 viên (n=20)52
Bảng 3.27. Một số thông số của quá trình bào chế viên ở quy mô 4000 viên/lô 52
Bảng 3.28. Một số đặc điểm của hạt và viên thu được trong 3 lô (4000 viên) 53
Bảng 3.29. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 4000 viên/lô (n=3) 54
Bảng 3.30. Một số chỉ tiêu chất lượng cho cốm bán thành phẩm 54

Bảng 3.31. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên MH GPKDở quy mô 4000
viên/lô 55
Bảng 3.32. Kết quả phân tích nhiệt vi sai 55
Bảng 3.31. %MH còn lại trong viên sau 3 tháng bảo quản (n=3) 56
Bảng 3.32. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện thường (n=3) 57
Bảng 3.33. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện LHCT (n=3) 57
Bảng 3.34. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ viên sau 3 tháng bảo quản theo
USP 35 58












DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên GPKD so
với dạng viên quy ước 2
Hình 1.2. Cơ chế khuếch tán dược chất khỏi hệ cốt trơ 4
Hình 1.3. Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt ăn mòn và cốt thân nước 6
Sơ đồ 2.1. Quy trình bào chế viên nén metformin GPKD quy mô 500 viên/mẻ 24
Sơ đồ 2.2. Quy trình bào chế viên nén MH ở quy mô 4.000 viên/lô 26
Sơ đồ 2.3. Các vị trí lấy mẫu định lượng 28
Hình 3.1. Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch metformin và mật độ quang D 33
Hình 3.2. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên thử nghiệm 38

Hình 3.3. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên caplet và viên đối chiếu theo thời gian.
40
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng dược chất của viên từ 3 lô (500 viên/mẻ) 47
Hình 3.5. Kết quả phân tích nhiệt vi sai DSC 56
Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên trong quá trình bảo quản 58
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tương đối
hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat. Bệnh đái tháo
đường đang có xu hướng tăng lên ở nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, đây là
một bệnh thường gặp (1-2,5% dân số), và có tỷ lệ tỷ vong cao nhất trong các bệnh
nội tiết [2].
Theo thống kê của Bộ Y Tế từ năm 2002 đến 2012 tổng số ca mắc ĐTĐ ở
Việt Nam đã tăng 211%, chiếm tỉ lệ 5,7% dân số năm 2012 [6] . Trên thế giới ước
tính tới năm 2030 sẽ có khoảng 366 triệu người mắc ĐTĐ và 90% trong số đó là
bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [20].
Theo hiệp hội đái tháo đường của Mỹ, hiệp hội đái tháo đường Châu Âu và
hiệp hội nội tiết lâm sàng của Mỹ metformin được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay
trong điều trị ĐTĐ typ 2 với trên 40 năm điều trị lâm sàng. Metformin có khả năng
hạ đường huyết mạnh nhưng không gây tăng cân, không gây hạ đường huyết quá
mức và chi phí tương đối thấp [22]. Tuy nhiên 25% bệnh nhân điều trị với viên
metformin quy ước nhận thấy tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và khoảng 5% –
10% trong số đó quyết định ngưng điều trị. Chính vì thế viên metformin giải phóng
kéo dài (GPKD) được nghiên cứu phát triển nhằm giải phóng thuốc từ từ vào đường
tiêu hóa, tăng sự thích nghi của đường tiêu hóa và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh
nhân từ đó giúp bệnh nhân tuân thủ quá trình trị liệu tốt hơn [49].
Ở Việt Nam, một số đơn vị đã sản xuất thành công viên qui ước của
metformin tuy nhiên dạng thuốc GPKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa
vào sản xuất. Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị hiện nay chúng ta vẫn phải nhập

khẩu loại thuốc này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm
tương đối cao. Chính vì thế việc nghiên cứu nâng quy mô bào chế viên nén
metformin GPKD có ý nghĩa lớn trong việc đưa dạng bào chế này sớm vào sản xuất
tại Việt Nam.
Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot” với mục tiêu:
1- Bước đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin 500 mg giải
phóng kéo dài 12 giờ trên quy mô pilot.
2- Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và theo dõi độ ổn định
của viên metformin giải phóng kéo dài.
2

Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].

Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên GPKD
so với dạng viên quy ước
1.Dạng viên quy ước 3. Dạng giải phóng nhắc lại
2.Dạng GPKD 4. Dạng giải phóng có kiểm soát
Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc
GPKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo
các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau: [37], [48]
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended
release, ): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng

thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release): Cũng là thuốc GPKD
nhưng ở mức cao hơn,”kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong
máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release):
Tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất
được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
3

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release): Là những chế phẩm chứa những
liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định,
nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví
dụ dạng viên trong viên).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific release): Là các
chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ
dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.
1.1.2. Ưu nhược điểm
- Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh –
đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh
quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc vì vậy đảm bảo được sự
tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên
phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường ).
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn,
triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại
nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một

liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1],[37], [45].
- Nhược điểm
 Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì cơ thể không
thải trừ thuốc ngay lập tức.
 Đòi hỏi có kỹ thuật bào chế cao, giá thành cao hơn dạng thuốc quy ước.
 Thuận lợi với một số dược chất có giới hạn an toàn rộng, có độ tan > 0,1
mg/ml, hấp thu tốt theo đường uống và không có đặc tính tích lũy trong cơ
thể [1],[37],[ 45].

1.1.3. Phân loại thuốc GPKD theo cơ chế giải phóng dược chất
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế khuếch tán.
- Cơ chế áp suất thẩm thấu.
4

- Cơ chế trao đổi ion.
- Cơ chế hoà tan.
1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán
- Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu
hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit [1],[ 37], [45].
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán như
theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin
- Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan
trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi
uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt

được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [1],[ 37],[ 45].
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polymethyl
methacrylat, polyvinyl clorid Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô
cơ như dicalci phosphat, calci sulfat
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin,
diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid

Hình 1.2. Cơ chế khuếch tán dược chất khỏi hệ cốt trơ
1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu
- Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau
đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất (thường
được khoan lase). Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất
thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra
môi trường bên ngoài [1],[45].
Thời điểm 0
giờ
Thời điểm t giờ
Cốt
Dược chất
5

Dược chất hòa tan tạo áp lực thẩm thấu hoặc có thể kết hợp cùng các muối
dễ tan như natri clorid để tạo ra áp suất thẩm thấu đẩy dược chất ra môi trường bên
ngoài qua miệng giải phóng. Màng bán thấm sử dụng thường là cellulose acetate.
Quá trình giải phóng dược chất tuân theo động học bậc không [40].
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid,
metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin
1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion
- Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất
mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau

khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong
dịch tiêu hóa như ion H
+
, Cl
-
[1],[37], [40].
Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như:
amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin
1.1.3.4. Cơ chế hòa tan
- Màng bao hòa tan
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc
ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
Tá dược tạo màng thường là cellulose, polyethylen glycol (PEG), polymethyl
acrylat và sáp. Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thường phụ thuộc vào độ dày
màng và độ ổn định của màng [40].
1.1.3.5. Cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phối hợp với các tá dược sơ nước
thường là sáp, các tá dược béo (như alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu
hydrogen hóa ) các polyme ăn mòn theo pH (như Eudragit, CAP). Sau khi uống,
cốt bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do
vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ
enzym ) [45].
1.1.4. Hệ cốt thân nước
1.1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phối hợp với các tá dược có phân tử lượng lớn có nguồn gốc
tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng
trương nở tạo gel và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm guar, gôm
xanthan, CMC, HPMC, Polyacrilamides [40].
6

Hệ cốt thân nước có thể được cấu thành từ 1 polyme hoặc hỗn hợp các
polyme khác nhau như trong nghiên cứu của Drk.L.Senthilkumar và
R.P.Ehizilmuthu chỉ sử dụng HPMC K100M để tạo cốt kiểm soát giải phóng [24],
T. Satyanarayana và cộng sự sử dụng hỗn hợp polyme tạo cốt là HPMC K100M và
Na CMC [50], phối hợp HPMC K100, gôm xanthan, Na CMC và HPMC K4 trong
nghiên cứu của Deepak Gupta và cộng sự [23], hay M. Rajesh (2012) đã kết hợp
HPMC K15M với Na CMC và HPMC K100M với Na CMC [33] để kiểm soát quá
trình giải phóng của metformin.
Quá trình giải phóng dược chất qua các bước (hình 1.3).
Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt.
Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải
phóng dược chất.
Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan
dược chất và cốt.
Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự khuếch
tán của dược chất qua lớp gel mà còn phụ thuộc vào tốc độ hòa tan và ăn mòn của
cốt [37].

Hình 1.3. Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt ăn mòn và cốt thân nước
(a: dạng cốt ăn mòn; b: dạng cốt thân nước)[37].
1.1.4.2. Ưu nhược điểm
- Ưu điểm
- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân
nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy lực nén dường như ít ảnh
hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước [48].
Dược chất phân
tán trong cốt
Bề mặt cốt bị ăn mòn

Dược chất
giải phóng
Dược chất phân
tán trong cốt

Lớp gel
Trước khi
khuếch tán
Dược chất khuếch
tán vào gel
Dược chất
giải phóng
7

- Bào chế đơn giản hơn hệ màng bao, thường theo phương pháp dập thẳng
hoặc tạo hạt rồi đem dập viên.
- Sử dụng linh hoạt, hiệu quả với chi phí thấp.
- Giảm được hiện tượng bùng liều so với hệ màng bao.
- Sử dụng được với dược chất có khối lượng phân tử lớn.
- Bảo vệ được dược chất khỏi sự thủy phân hoặc những biến động của đường
tiêu hóa [35].
- Nhược điểm
- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym
đường tiêu hóa .
- Hệ cốt cần được đường tiêu hóa loại bỏ sau khi thuốc đã giải phóng hết.
- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng
bao khuếch tán [35].
1.1.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân
nước
Quá trình giải phóng dược chất từ hệ chủ yếu là sự khuếch tán của dược chất

từ cốt ra môi trường bên ngoài. Trong quá trình giải phóng, tốc độ giải phóng dược
chất thường giảm theo thời gian vì khi hệ cốt trương nở tạo thành lớp gel dày lên
theo thời gian thì dược chất cũng mất nhiều thời gian hơn để khuếch tán được qua
lớp gel này [48].
Trong hệ cốt thân nước có rất nhiều yếu tố có khả năng ảnh hưởng tới quá
trình kiểm soát giải phóng dược chất như: hình dạng của viên, kích thước hạt
polyme, tỷ lệ tạo lớp gel (phụ thuộc vào loại polyme, khả năng kiểm soát nước và
hệ số khuếch tán của dược chất), nồng độ polyme, chiều dài chuỗi polyme và đặc
tính của thuốc [48].
1.1.4.4. Ảnh hưởng của polyme
Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng
dược chất từ viên. Các polyme thân nước thường được sử dụng với khối lượng
tương đối lớn nên khả năng tương tác với các polyme khác hay với vai trò làm tá
dược dính cũng cần được lưu ý. Quá trình hydrat hóa các polyme bắt đầu từ việc
hấp thụ hoặc hấp phụ nước vào các vị trí thích hợp, sau đó hình thành lên các liên
kết polyme-polyme đồng thời với liên kết polyme – nước, tiếp theo là quá trình tách
chuỗi polyme, trương nở và phân tán ra môi trường hòa tan [48].
8

Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải
phóng song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng nhiều
nhất do tính phổ biến, sự an toàn và khả năng trương nở trong nước. Các ether
cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong phương pháp dập thẳng
hoặc tạo hạt, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với tỷ lệ dược chất
lớn và không độc [28], [43].
HPMC là một ether cellulose được sử dụng rộng rãi trong sản xuất dược
phẩm với các vai trò như chất kết dính sinh học, chất tạo màng bao, chất kiểm soát
giải phóng, chất làm tăng độ tan, chất nhũ hóa, chất ổn định nhũ tương… tùy thuộc
vào từng loại HPMC khác nhau [43]. Khi sử dụng HPMC với tỷ lệ lớn quá trình
hydrat hóa diễn ra nhanh hơn so với tỷ lệ nhỏ. Những phút đầu tiên của quá trình

hydrat hóa là rất quan trọng vì nó quyết định hình thành lên lớp gel bảo vệ kiểm
soát giải phóng dược chất của hệ cốt chứa HPMC [48].
Trên thực tế, dựa vào độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (khối lượng/thể tích)
trong nước đo ở nhiệt độ 20
0
C, HPMC được chia làm nhiều loại: HPMC K100,
HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M [43]. Độ nhớt của mỗi loại HPMC sẽ
ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình giải phóng dược chất. Với các polyme có độ nhớt
cao hoặc phân tử lượng lớn thì lớp gel tạo ra sẽ bền vững hơn. Do đó dược chất giải
phóng ra khỏi lớp gel cũng chậm hơn [48].
Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì hàm lượng dược chất giải phóng là khác nhau. HPMC có độ
nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel [47]. Điều này cũng
phù hợp với kết quả nghiên cứu của (2011) [37]
. Tố
ợc chất từ viên sắp xếp theo thứ tự như sau: HPMC K15M > HPMC
K100M > HPMC K200M.
Sandip B.Tiwari và cộng sự đã sử dụng HPMC K100M , dầu thầu dầu
hydrogen hóa dạng đơn độc và kết hợp cùng EC để đánh giá sự ảnh hưởng thành
phần tạo cốt tới khả năng giải phóng tramadol. Kết quả cho thấy khi chỉ sử dụng
HPMC K100M thì quá trình giải phóng dược chất diễn ra nhanh hơn so với dầu
thầu dầu hydrogen hóa [46].
9

Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M đến khả năng kiểm soát giải
phóng metformin DRK.L. Senthilkumar (2011) kết luận khi tăng nồng độ HPMC sẽ
làm kéo dài quá trình giải phóng dược chất từ viên [24].
1.1.4.5. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác.
Khả năng hòa tan của dược chất cũng ảnh hưởng tới khả năng kiểm soát giải
phóng của hệ cốt thân nước. Với những dược chất ít tan thì khả năng giải phóng

khỏi hệ cốt là kém hơn và cơ chế giải phóng dược chất thường là cơ chế ăn mòn còn
những dược chất có độ tan tốt thì giải phóng dễ dàng hơn và cơ chế giải phóng
thường là cơ chế khuếch tán. Chính vì thế việc xác định độ tan của cùng một hoạt
chất trong các môi trường pH khác nhau là cần thiết trước khi bào chế viên nén
dạng cốt khuếch tán thân nước [45].
Tá dược độn cũng là một yếu tố ảnh hưởng lớn tới sự kiểm soát giải phóng
dược chất từ các thuốc dạng cốt. Các loại tá dược độn thường sử dụng trong bào chế
viên GPKD dạng cốt thân nước gồm có tá dược tan trong nước như lactose, không
tan như cellulose vi tinh thể, dicalcium phosphat, hoặc hòa tan một phần như Starch
1500
®
. Các tá dược độn này giúp cải thiện các đặc tính của bột và của viên như
tăng khả năng chịu nén của bột, tăng độ trơn chảy, và cũng có thể ảnh hưởng tới khả
năng giải phóng dược chất từ viên [45], [51].
Các tá dược độn làm ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ cốt do sự
pha loãng dược chất trong polyme. Sự ảnh hưởng này cũng phụ thuộc vào loại
polyme kiểm soát giải phóng và đặc tính của tá dược độn. Với tá dược độn tan trong
nước như lactose giúp đẩy nhanh quá trình hút nước làm yếu liên kết trong gel, tăng
sự ăn mòn của lớp gel do đó làm tăng quá trình giải phóng thuốc. Ngược lại các tá
dược độn không tan trong nước làm giảm khả năng tạo gel của cốt do đó dược chất
vẫn nằm trong cốt và quá trình giải phóng dược chất bị chậm lại [45].
1.2. Metformin hydroclorid
1.2.1. Công thức hóa học

- Công thức phân tử: C
4
H
11
N
5

.HCl
- Phân tử lượng: 165,6
- Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid.
10

- Điểm chảy: Từ 222
o
C đến 226
o
C [19].
1.2.2. Tính chất vật lý
- Tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng
- Tan nhiều trong nước, ít tan trong alcol, thực tế không tan trong
aceton và dichloromethan [4], [37], [19].
Metformin hydroclorid với khả năng tan tốt trong nước lại được sử dụng với
hàm lượng cao 500 mg/viên cùng với khả năng chịu nén kém là những đặc tính
không thuận lợi khi bào chế thuốc GPKD nhất là dạng cốt thân nước. Tuy nhiên với
sự phát triển không ngừng của công nghệ bào chế dược phẩm, các polyme thân
nước mới với khối lượng phân tử lớn như HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC
K100M có khả năng tạo gel bền vững để kiểm soát giải phóng đã được sử dụng
cùng với phương pháp tạo hạt ướt sẽ giúp khắc phục các đặc điểm không thuận lợi
trên.
1.2.3. Tính chất hóa học
Metformin có pKa = 12.4, có tính acid yếu [37].
1.2.4. Đặc tính dược động học
- Hấp thu: metformin hầu như được hấp thu ruột non, hấp thu chậm và không
hoàn toàn, sinh khả dụng tuyệt đối của 500 mg metformin uống lúc đói là 50 – 60%.
Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin.
- Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không
đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô dịch và cả vào trong hồng cầu.

- Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan.
- Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải
trừ qua mật.
Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thu được thải trừ qua đường thận
trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không chuyển hóa. Nửa đời trong huyết tương là 1,5 -
4,5 giờ.
Có thể có nguy cơ tích lũy trong trường hợp suy giảm chức năng thận. Ðộ thanh
thải metformin qua thận giảm ở người bệnh suy thận và người cao tuổi [3], [49].
1.2.5. Tác dụng dược lý
Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác
dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure. Metformin không
kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy, không có tác dụng hạ đường
huyết ở người bình thường, làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai
11

biến hạ đường huyết, làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau
bữa ăn của người bệnh đái tháo đường typ 2 [3],[49].
Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:
- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.
- Cải thiện sự nhạy cảm của insulin với thụ thể bằng cách giảm quá
trình oxy hóa acid béo tự do ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2.
- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột.
- Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa
lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ
thuộc insulin.
1.2.6. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng
Chỉ định
- Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2).
- Đơn trị liệu khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn
đơn thuần.

- Có thể phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ
ăn và sử dụng metformin hoặc sulfunylure đơn thuần không có hiệu
quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy đủ [3].
Chống chỉ định
- Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.
- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
- Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng.
- Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính
- Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính [3].
Liều dùng
- Với dạng viên quy ước: 500 mg hoặc 850 mg x 2 lần/ngày, tăng liều
thêm 1 viên/ngày, mỗi tuần tăng một lần đến khi liều tối đa là 2500
mg/ngày [3].
- Với dạng viên GPKD: 500 mg x 1 lần/ngày, tăng khoảng 500 mg mỗi
tuần đến tối đa 2000 mg x 1 lần/ngày. Có thể 1000 mg x 2 lần/ngày
nếu không đạt kiểm soát với liều 2000 mg [10].
1.2.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng
Tác dụng không mong muốn
- Tiêu hóa: chán ăn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng.
12

- Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,
- Chuyển hóa: nhiễm acid lactic.
- Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu
cầu…[3].
Thận trọng
- Metfromin được bài tiết chủ yếu qua thận, nguy cơ tích lũy và nhiễm
acid lactic tăng lên theo mức độ suy giảm chức năng thận.
- Metformin không phù hợp để điều trị cho người cao tuổi, thường có
suy giảm chức năng thận; do đó phải kiểm tra creatinin huyết thanh

trước khi bắt đầu điều trị.
- Phải ngừng dùng metformin khi tiến hành các phẫu thuật.
- Không dùng metformin ở người bệnh suy giảm chức năng gan.
1.2.8. Các phương pháp định lượng metformin
1.2.8.1. Phương pháp đo quang
Theo DĐVN IV, để định lượng hàm lượng metformin trong viên nén, mẫu
cần định lượng được pha loãng tới nồng độ thích hợp và đo quang ở bước sóng
232nm. Cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là nước. Tính hàm lượng MH theo A
(1%,1cm). Lấy 798 là giá trị của A(1%,1cm) ở bước sóng cực đại 232 nm [4].
Trong các thử nghiệm hòa tan invitro của viên nén metformin giải phóng kéo
dài dung dịch thử hòa tan được pha loãng tới nồng độ thích hợp và đo quang ở bước
sóng khoảng 216nm – 235nm (tùy theo thiết bị đo và môi trường đo) như trong các
nghiên cứu của Nihar R. Pani và cộng sự (đo quang ở bước sóng 216nm) [38], tại
232,2nm trong nghiên cứu của Azza A. Hasan và cộng sự [16], tại 233nm như
nghiên cứu của Akash Yadav và cộng sự [13], Margret Chandira và cộng sự [32], T.
Satyanarayana và cộng sự [50], Saptarshi Dutta và cộng sự [44]…
1.2.8.2. Phương pháp HPLC
Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu cao, HPLC là phương pháp
được nhiều tác giả lựa chọn trong nghiên cứu metformin, đặc biệt là với nghiên cứu
cho chế phẩm phối hợp, nghiên cứu độ ổn định hoặc các thử nghiệm invivo đánh
giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học. Bảng 1.1 thống kê một số hệ sắc ký
dùng định lượng MH trong chế phẩm và trong dịch sinh học



13

Bảng1.1. Một số hệ sắc ký dùng trong định lượng metformin
STT
Tác giả
Mục đích
Điều kiện sắc ký
IS (nội
chuẩn)
1
Mousumi Kar

và P. K.
Choudhury
[36]
Định lượng
MH
trong siêu
vi cầu và
viên nén
Cột C18 (250 × 4,60 mm, 5 µm)
Pha động: acetonitril: đệm phosphat
(65:35)
Tốc độ dòng: 1 ml/phút
Detector: 233 nm
glipizid
2
M. S Arayne và
cộng sự [34]
Định lượng
MH

trong viên
nén
Cột C18 (0,4 x 25cm, 0,5 µm)
Pha động: methanol – nước (30:70 v/v)
Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút
Detector: 233 nm
diazepam
3
Himal Paudel
Chhetri
và cộng sự [29]
Định lượng
MH
trong huyết
tương
Cột C-18 (250 x 4,6mm, 5 µm)
Pha động: 34% acetonitril và 66%
pha nước (pha nước chứa 10 mM
KH
2
PO
4
và 10 mM natri lauryl sulphat)
Tốc độ dòng: 1,3 ml/phút
Detector: 233 nm
phenytoin
4
Raniah Q. Gabr
và cộng sự [42]
Định lượng

MH trong
huyết tương
và trong
nước tiểu
Cột C18 (250 mm×4,6 mm, 5 μm)
Pha động: acetonitril : dd KH
2
PO
4
pH 6,5
(34:66, v/v) và 3 mM natri dodecyl
sulphat
Tốc độ dòng: 0,7 ml/phút
Detector: 236 nm
ranitidin
5
Valentina Porta
và cộng sự [54]
Định lượng
MH trong
huyết tương
người
Cột MetaSil-Phenyl (150 x 46 mm,4 µm)
Pha động: đệm phosphat 0,02 M (pH 7,0)
: acetonitril (50:50, v/v)
Tốc độ dòng: 1ml/phút
Nhiệt độ 40
0
C
Detector: 236 nm

propranolol
6
Phan Quỳnh
Lan [8]
Định lượng
MH trong
huyết tương
Cột vertisep UPS CN HPLC (4,6 x 150, 5
µm)
Pha động: acetonitril : đệm phosphat pH
6,0 (70:30), nồng độ đệm 0,05M
Tốc độ dòng : 1 ml/phút
Thể tích tiêm mẫu: 60 µl
Detector: 234 nm


14

1.2.9. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Việt Nam
Các chế phẩm chứa metformin và dạng phối hợp của metformin với một số
dược chất khác được trình bày như bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa metformin và dạng phối hợp của metformin
Dạng bào
chế
Biệt dƣợc
Hãng sản xuất
Hàm lƣợng
Viên quy
ước chỉ
chứa

metformin
Metformin Boston
Boston pharma
500 mg, 850 mg
Apo-Metformin
Apotex
500 mg, 850 mg
Brot formin
Medochemie
500 mg, 850 mg
Glucophage
Merck Sante
500 mg, 850 mg, 1000 mg
Diafase
Amjpharco U.S.A
500 mg, 850 mg
Diabesel
Roussel Viet Nam
500 mg, 850 mg
Glucofine
Domesco
500 mg, 850 mg, 1000 mg
Meglucon
Sandoz
500 mg, 850 mg, 1000 mg
Metformin stada
Stada-VN
500 mg, 850 mg
Viên nén
GPKD

Glucophage XR
Merck Sante
500 mg
Panfor SR
Mega Lifesciences
Pty Ltd
500 mg, 1000 mg
Viên quy
ước phối
hợp của
metformin
Avandamet
GlaxoSmithKline
Metformin 500 mg
+ Rosiglitaxone maleate 2 mg
Coamaryl
Sonofi-Aventis
Metformin 500 mg
+ Glimepiride 2mg
Galvusmet
Novartis pharma
Metformin 500 mg
+ vildagliptin 50 mg
Glucovance
Merck Sante
Metformin 500 mg
+ glibenclamide 2,5 mg
Hasanbest
Hasan-
Dermapharm

Metformin 500 mg
+glibenclamid 2 mg/5 mg

Nhận thấy metformin dạng viên quy ước rất đa dạng với các chế phẩm của
các hãng dược phẩm nổi tiếng trên thế giới (Merck, Sandoz) và của trong nước sản
xuất (Pharbaco, Stada, Domesco) nhưng dạng viên GPKD trên thị trường Việt Nam
chỉ có Glucophage XR của Merck Sante và Panfor SR của Mega. Ở Việt Nam hiện
nay vẫn chưa có công ty dược nào sản xuất thành công viên nén metformin GPKD.