Nghiên cứu bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





PHẠM THỊ THANH TÂM



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI





LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC








HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





PHẠM THỊ THANH TÂM




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 60720402




Người hướng dẫn khoa học:


1. TS. Nguyễn Thạch Tùng
2. ThS. Nguyễn Thu Quỳnh

HÀ NỘI 2014
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh
Huệ, T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Thu Quỳnh đã luôn luôn tận tâm
hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề
tài này.
Tôi cũng xin được trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà
Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn
thành được luận văn này.
Nhân dịp này, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu
Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dược đã tạo điều kiện
cho tôi được đi học và giành cho tôi những sự hỗ trợ quý báu trong suốt thời gian
tôi học tập tại trường Đại học Dược Hà Nội.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng
nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học
tập và thực hiện luận văn.


Hà Nội, ngày 29 tháng 08 năm 2014
Học viên



DS. Phạm Thị Thanh Tâm

MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Metronidazol 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Tác dụng và cơ chế 2
1.1.5. Chỉ định 3
1.1.6. Tương tác thuốc 3
1.1.7. Tác dụng không mong muốn 3
1.1.8. Chống chỉ định 3
1.1.9. Chế phẩm và liều dùng 3
1.2. Thuốc giải phóng tại đích đại tràng 4
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 4
1.2.2. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc 4
1.2.3. Các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 6
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô (dry powder coating) 14
1.3.1. Vài nét về phương pháp bao không dùng dung môi (solventless) 14

1.3.2. Phương pháp bao bột khô 14
1.3.3. Một số kết quả nghiên cứu bào chế các dạng thuốc bằng phương pháp
bao bột khô 20
1.4. Một số kết quả nghiên cứu dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 9
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
23
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23
2.1.1. Nguyên liệu 23
2.1.2. Thiết bị 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu 25
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ MTZ
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang 25
2.2.2. Phương pháp bào chế 25
2.2.3. Phương pháp đánh giá viên nhân 30
2.2.4. Phương pháp đánh giá viên bao 32
2.2.5. Đánh giá độ ổn định của viên bao 33
2.2.6. Phương pháp xử lý và đánh giá kết quả 34
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36
3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong dung dịch
đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang 36
3.2. Bào chế viên nhân chứa 200mg MTZ 37
3.3. Nghiên cứu bao bồi viên MTZ giải phóng tại đại tràng 40
3.3.1. Khảo sát thành phần bột bao 40
3.4.2. Khảo sát thành phần dịch bao 52
3.4. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công đoạn ủ tới khả năng hình thành
lớp vỏ bao và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 59
3.4.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 59
3.4.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ 64
3.4.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 65
3.4.4. Bao màng bảo vệ 67

3.5. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên bao metronidazol giải phóng tại
đại tràng 69
3.6. Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nén MTZ 200mg giải phóng tại đại
tràng 69
Chương 4. BÀN LUẬN 71
4.1. Về khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 72
4.1.1. Ảnh hưởng của tỉ lệ lớp bao 72
4.1.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M 72
4.1.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc 73
4.1.4. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 74
4.1.5. Ảnh hưởng của kích thước bột bao và nồng độ dung dịch tá dược dính
HPMC E6 74
4.1.6. Ảnh hưởng của quy trình ủ 75
4.2. Về độ ổn định của viên MTZ 200mg giải phóng tại đại tràng 77
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 78




DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AMG
:Acetylated monoglyceride
CAP
:Cellulose acetat phtalat
CTDC
:Viên nang giải phóng tại đại tràng
DBP
:Dibutyl phtalat
DMSO
:Dimethyl sulfoxide

DSC
:Phân tích nhiệt vi sai quét
Eu S100
:Eudragit S100
HEC
:Hydroxyethyl cellulose
HPMC
:Hydroxypropyl methylcellulose
HPMCAS
:Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat
HPMCP
:Hydroxypropyl methyl cellulose phtalat
HPLC
:Sắc ký lỏng hiệu năng cao
kl/kl
:Khối lượng/khối lượng
MCC
:Cellulose vi tinh thể
MTZ
:Metronidazol
PCDC
:Viên nang giải phóng tại đại tràng nhờ áp suất thẩm thấu
PEG
:Polyethylen glycol
PVAP
:Polyvinyl acetat phtalat
PVP K30
:Polyvinyl pirolydon
SEM
:Kính hiển vi điện tử quét

TEC
:Triethyl citrat
T
g

:Nhiệt độ chuyển kính
T
lag
, t
lag

:Thời gian tiềm tàng
v/v
:Thể tích/thể tích
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 23
Bảng 2.2. Thành phần dịch bao lót 26
Bảng 2.3. Thành phần bột bao và dịch phun 28
Bảng 2.4. Thành phần dịch bao bảo vệ 29
Bảng 3.1. Mật độ quang của dung dịch MTZ với các nồng độ khác nhau 36
Bảng 3.2. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên nhân khác nhau 37
Bảng 3.3. Kết quả đánh giá và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng viên nhân
MTZ 38
Bảng 3.4. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên bao lót khác nhau 39
Bảng 3.5. Thành phần lớp bao sử dụng loại pectin khác nhau 40
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của loại pectin 41
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tỉ lệ vỏ bao 42
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc 44
Bảng 3.9. Thành phần lớp bao với tỉ lệ pectin 104: HPMC K100M khác nhau 45

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M 46
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin và tỉ lệ vỏ bao tới t
lag
của viên bao 47
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng
tới t
lag
của viên bao (n=6) 48
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của kích thước bột bao 51
Bảng 3.14. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo 52
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo 52
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo tới mức độ thuận tiện trong thao tác
và hình thức của viên bao 53
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của tỉ lệ DBP tơi mức độ thuận tiện trong thao tác và hình
thức viên bao 55
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất hóa dẻo 55
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất
lượng của viên bao (n=6) 57
Bảng 3.20. Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ 59
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
của viên bao 60
Bảng 3.22. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao 64
Bảng 3.23. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên ủ 60
o
C/72 giờ (n=6, TB ± SD) 65
Bảng 3.24. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao ủ 60
o

C/24 giờ (n=6, TB ± SD) 66
Bảng 3.25. Ảnh hưởng của màng bao bảo vệ 68
Bảng 3.26. Một số chỉ tiêu chất lượng viên bao metronidazol giải phóng tại đại
tràng 69
Bảng 3.27. Một số chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của viên bao CT14 (n=3) 70
























DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ

Trang
Hình 1.1. Quá trình hình thành vỏ bao 16
Hình 1.2. Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bao bột khô 18
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân MTZ 26
Hình 2.2. Sơ đồ bố trí thiết bị bao 29
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong dung dịch
đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang ở bước sóng 378 nm 36
Hình 3.2. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên nhân khác nhau 38
Hình 3.3. %MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên bao lót khác nhau . 39
Hình 3.4. Ảnh hưởng của loại pectin tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
của viên bao 41
Hình 3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ vỏ bao tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
của viên bao 42
Hình 3.6. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M tới khả năng kiểm soát giải
phóng dược chất của viên bao 46
Hình 3.7. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin và tỉ lệ vỏ bao tới t
lag
của viên bao 47
Hình 3.8. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng tới
t
lag
của các mẫu viên bao 46
Hình 3.9. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
của viên bao 45
Hình 3.10. Ảnh hưởng của kích thước bột bao tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao 50
Hình 3.11. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao 53
Hình 3.12. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất hóa dẻo tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao 56

Hình 3.13. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới khả năng kiểm soát
giải phóng dược chất của viên bao 58
Hình 3.14. Nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao khi ủ trong các điều kiện nhiệt độ
khác nhau 61
Hình 3.15. Hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao của các mẫu viên bao ủ
trong các điều kiện khác nhau. 63
Hình 3.16. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
của viên bao 63
Hình 3.17. Ảnh hưởng của thời gian ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao 65
Hình 3.18. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao ủ 60
o
C/72 giờ 66
Hình 3.19. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao ủ 60
o
C/24 giờ 67
Hình 3.20. %MTZ giải phóng theo thời gian từ mẫu viên bao bảo vệ và mẫu viên
không bao bảo vệ 68





1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm đại tràng là một bệnh lý đường tiêu hóa thường gặp ở nhiều nước đang
phát triển, trong đó có Việt Nam. Một trong các nguyên nhân hay gặp là do nhiễm

amip. Metronidazol là một thuốc được lựa chọn phổ biến để điều trị lỵ amip, đa phần
được bào chế dưới dạng thuốc viên qui ước, gây tác dụng toàn thân, chỉ một lượng
nhỏ thuốc tới được đích đại tràng, phần còn lại phân bố vào các cơ quan khác hoặc
bị thải trừ. Do đó, để đạt được nồng độ thuốc điều trị tại đại tràng phải đưa một
lượng thuốc nhiều hơn và thường phải điều trị kéo dài, gây nhiều tác dụng không
mong muốn. Nhằm khắc phục những hạn chế trên và tăng hiệu quả điều trị, dạng
thuốc giải phóng tại đại tràng của metronidazol đã được nghiên cứu phát triển.
Viên giải phóng tại đại tràng đa phần được bào chế dưới dạng viên bao, một số
được bào chế dưới dạng viên cốt. Trong những năm gần đây, Việt Nam cũng đã có
nhiều nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Tuy nhiên, các nghiên cứu
này chủ yếu sử dụng phương pháp bao dập, có hiệu suất dập viên thấp, tỉ lệ vỏ bao
lớn, vỏ bao và viên nhân khó liên kết. Trong khi đó, các nhà bào chế trên thế giới lại
đang hướng sự quan tâm vào việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp bao bột
khô như bao bồi bột khô, bao tĩnh điện, bao khô dựa trên kết dính nhiệt Các phương
pháp bao này có nhiều ưu điểm như không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi,
không gây ô nhiễm môi trường, quy trình bao nhanh, vỏ bao có khả năng kiểm soát
giải phóng tốt. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi” với mục tiêu:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén metronidazol
200mg giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột trên nồi
bao truyền thống ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng và bước đầu nghiên cứu độ ổn định
của chế phẩm nghiên cứu.
Để giải quyết các mục tiêu trên, nội dung nghiên cứu của đề tài gồm có:
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc thành phần vỏ bao tới khả năng
kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao.
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công đoạn ủ tới khả năng kiểm soát
giải phóng dược chất của viên bao.
- Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định viên bao MTZ
200mg giải phóng tại đại tràng.

2

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Metronidazol
1.1.1. Công thức hóa học

C
6
H
9
N
3
O
3
Khối lượng phân tử: 171,2
Tên khoa học: 2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol
Dạng dược dụng: metronidazol, metronidazol benzoat, metronidazol
hydroclorid [3].
1.1.2. Tính chất
Lý tính: Bột tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi, bền vững ngoài không
khí nhưng sẫm màu dần khi tiếp xúc với ánh sáng. Độ tan trong nước ở 20
o
C là
10mg/ml, ethanol (5mg/ml), rất khó tan trong methanol và cloroform (<0,5 mg/ml).
Dễ tan trong DMSO (34mg/ml ở 25
o
C). Nhiệt độ nóng chảy: 159 – 163 [6], [25].
Hoá tính: Hóa tính của metronidazol là hóa tính của nhân imidazol, của nhóm
nitro thơm. Ứng dụng các hóa tính này để định tính, định lượng và bào chế
metronidazol [6].

1.1.3. Dược động học
Metronidazol (MTZ) hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. 1 giờ sau
khi uống 500 mg MTZ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương là 10µg/mL. MTZ
xâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, kể cả nước bọt, dịch âm đạo, tinh dịch, sữa mẹ
và dịch não tủy. Liên kết với protein huyết tương 10 – 20%. Chuyển hóa ở gan bằng
phản ứng oxy hóa (khoảng 50%), chất chuyển hóa còn hoạt tính, thải trừ chủ yếu qua
nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 8 giờ [3], [5].
1.1.4. Tác dụng và cơ chế
Tác dụng tốt với cả amip ở trong và ngoài ruột, cả thể cấp và thể mạn. Với lỵ
amip mạn ở ruột, thuốc có tác dụng yếu hơn do ít xâm nhập vào đại tràng. Tác dụng tốt
3

với Trichomonas vaginalis, Giardia, các vi khuẩn kị khí gram âm kể cả Bacterioid,
Clostridium, Helicobacter, nhưng không tác dụng trên các vi khuẩn ưa khí.
Cơ chế: Nhóm nitro của MTZ bị khử bởi protein vận chuyển electron hoặc bởi
ferredoxin. MTZ dạng khử làm mất cấu trúc xoắn của AND, tiêu diệt vi khuẩn và
sinh vật đơn bào [3], [5].
1.1.5. Chỉ định
- Điều trị lỵ amip các thể: amip ruột, amip gan và amip ở các mô.
- Điều trị nhiễm Trichomonas vaginalis và các bệnh do sinh vật đơn bào khác.
- Trị các nhiễm khuẩn răng miệng, tiêu hóa, ổ bụng, phụ khoa, hệ thần kinh
trung ương, nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn kị khí nhạy cảm.
- Dự phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật đường tiêu hóa, phụ khoa (phối hợp
các kháng sinh khác) [3], [5].
1.1.6. Tương tác thuốc
MTZ làm tăng tác dụng của wafarin, lithium, thuốc giãn cơ nhóm chống khử
cực. Các thuốc gây cảm ứng enzym (phenobarbital, rifampicin ) làm giảm tác dụng
của MTZ. Thuốc gây hội chứng giống disulfiram, vì vậy không uống rượu trong
thời gian dùng thuốc [3], [5].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: chán ăn, buồn nôn, khô miệng, nôn mửa, tiêu chảy, nhức đầu,
miệng có vị kim loại. Nặng: co giật, mất điều hòa, bệnh não, giảm bạch cầu, rối
loạn đông máu [3], [5].
1.1.8. Chống chỉ định
Có tiền sử quá mẫn với MTZ hoặc các dẫn chất nitro-imidazol khác. Bệnh
nhân động kinh, rối loạn đông máu, đang mang thai trong 3 tháng đầu và thời kỳ
cho con bú [3], [5].
1.1.9. Chế phẩm và liều dùng
Viên nén 250 và 500 mg. Thuốc đặt 500mg, 1000mg. Dịch truyền 500mg
/100ml. Gel 10% và các chế phẩm phối hợp.
4

Liều điều trị lỵ amip ruột cấp và amip gan:
- Người lớn: 500-750mg/lần x 2-3 lần/24 giờ x 5-10 ngày.
- Trẻ em: 35-40 mg/kg/24 giờ, chia làm 3 lần, trong 5-10 ngày [3].
1.2. Thuốc giải phóng tại đích đại tràng
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là hấp thu nước, Na
+
, Cl
+
, K
-
và một số
muối khoáng. Sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém hơn ruột non do đại tràng có
chiều dài ngắn hơn ruột non, không có hệ thống nhung mao và vi nhung mao, ít
enzym tiêu hóa [2]. Do vậy nghiên cứu thuốc giải phóng tại đại tràng nhằm một số
mục đích sau:
- Điều trị bệnh tại chỗ các bệnh lý đại tràng: táo bón, bệnh viêm đại tràng, ung
thư đại tràng, lị amip… Do điều trị trực tiếp tại vị trí bệnh nên có thể giảm liều dùng

thuốc và giảm tác dụng không mong muốn toàn thân.
- Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ
dày và ruột non như: peptid, protein, oligonucleotid và acid nucleic; các thuốc
chuyển hóa bước một qua gan nhiều do không phải đi vào chu trình gan-ruột, khi
được hấp thu tại phần cuối trực tràng thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung,
một phần không qua gan.
- Lợi dụng thời gian trễ khi thuốc đến đại tràng để điều trị bệnh mạn tính theo
nhịp từng ngày như bệnh hen xuyễn, đau thắt ngực, viêm khớp.
Để đưa thuốc tới đại tràng các nhà bào chế dựa trên một số yếu tố sinh lý khác
nhau giữa các vùng của đường tiêu hóa như pH, thời gian vận chuyển thuốc, hệ vi
sinh vật, các enzym… [33], [48].
1.2.2. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc
1.2.2.1. Giải phẫu
Đại tràng người dài xấp xỉ 125 cm. Đại tràng ngắn và rộng hơn ruột non. Đại
tràng được chia thành manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống,
đại tràng xích ma, trực tràng và hậu môn. Đường kính đại tràng giảm liên tục từ cực
đại (khoảng 8,5 cm) ở manh tràng đến khoảng 2,5 cm ở đại tràng xích ma [28]. Thời
5

gian thuốc di chuyển qua các phần khác nhau của đường tiêu hóa để đến đại tràng
dao động trong khoảng 5 – 8 giờ. Thời gian lưu thuốc tại đại tràng khoảng 15 – 48
giờ [1].
1.2.2.2. Môi trường đại tràng
Nước và điện giải
Đại tràng có khả năng hấp thu lớn: với 2 lít nước vào đại tràng thì có < 200 ml
nước trong phân. Lưu lượng nhũ trấp từ ruột non xuống ruột già ở người khỏe mạnh
khoảng 1–2 lít/giờ. Sự hấp thu nước và Na
+
không đáng kể ở manh tràng [2]. Sự
hấp thu xảy ra ở nửa đầu đại tràng [33].

pH
Ở người, giá trị pH đại tràng khoảng 5,5–7,8. Trong đó pH ở đại tràng lên là
6,4±0,6; ở đại tràng ngang là 6,6±0,8 và ở đại tràng xuống là 7,0±0,7. Có nhiều yếu
tố làm thay đổi pH các phần đại tràng như bệnh tật, chế độ ăn, thuốc [32], [33].
Hệ vi sinh vật
Các vi khuẩn cư trú trong đường tiêu hóa người tạo thành hệ vi sinh vật phong
phú. Đường tiêu hóa trên như dạ dày, ruột non chứa hệ vi khuẩn thưa thớt chủ yếu
là vi khuẩn Gram dương kị khí. Lượng vi khuẩn ở vùng này ít hơn 10
3
– 10
4

CFU/mL. Ở hỗng tràng và hồi tràng gần, chỉ có rất ít vi sinh vật bao gồm
Lactobacilli và Enterococci. Ở hồi tràng xa, số lượng vi khuẩn tăng, trong đó vi
khuẩn Gram âm bắt đầu nhiều hơn Gram dương. Trực khuẩn ruột có mặt với lượng
thích hợp, còn vi khuẩn kị khí như Bacteroides, Bifidobacterium, Fusobacterium và
Clostridium có mặt với số lượng lớn. Bắt đầu từ hồi tràng xa cho đến nút thắt hồi
tràng – ruột thừa, nồng độ vi khuẩn tăng đột ngột và ở đại tràng lượng vi sinh vật là
10
11
– 10
12
CFU/ml. Sự tăng lượng vi khuẩn này là nhờ pH gần trung tính do các
thành phần trong ruột được trung hòa bởi dịch ruột non và do tốc độ vận chuyển các
thành phần ở đại tràng chậm lại [46], [55].
Tại manh tràng, các vi khuẩn này lên men thức ăn chưa được tiêu hóa ở
ruột non. Nguồn dinh dưỡng chính của các vi khuẩn là các carbonhydrat: tinh
bột, polysaccharid (cellulose, gôm và pectin) và các saccarid nhỏ hơn (lactose,
sorbitol, xylitol). Một vài chủng vi khuẩn ở đại tràng tổng hợp các cellulase và tiêu
6

hóa cellulose. Sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa cellulose và các
carbonhydrat khác là các acid béo dễ bay hơi, acid lactic, methan, H
2
và CO
2
.
Các vi khuẩn đại tràng chứa các lipase ngoại bào có thể thủy phân các este của
acid béo ở vị trí 1 và 3 của phân tử triglycerid. Chúng cũng sản xuất các enzym có
khả năng chuyển hóa các acid béo mạch dài. Gần 25% acid béo trong phân được
hydroxy hóa bởi các vi khuẩn. Sự có mặt của các acid béo bị hydroxy hóa trong đại
tràng là tác nhân ức chế việc vận chuyển nước và điện giải, nếu nồng độ cao có thể
gây tiết nước và điện giải dẫn đến ỉa chảy và tăng đáng kể tốc độ vận chuyển ở đại
tràng [46].
1.2.3. Các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
1.2.3.1. Hệ phụ thuộc pH
Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng
lợi dụng sự khác nhau của pH trong đường tiêu hóa người. pH tăng dần từ dạ dày
(pH 1-2, tăng lên 4 trong quá trình tiêu hóa) đến ruột non (pH 6-7 tại vị trí tiêu hóa)
lên đến pH 7-8 ở hồi tràng xa và cuối cùng giảm xuống 6-6,5 ở đại tràng lên [50].
Muốn đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng, tá dược thường được sử dụng là các
polyme tan ở ruột. Các polyme này được bao với tỉ lệ thích hợp xung quanh dược
chất, giúp dược chất gần như không giải phóng ở dạ dày và ruột non. Bề dày màng
bao là yếu tố quan trọng nhằm đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng mà không giải
phóng ở đường tiêu hóa trên. Sự điều chỉnh bề dày màng bao giúp tăng thêm lựa
chọn với những polyme khác nhau như cellulose acetat phtalat (CAP),
hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP),
Shellac, hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat (HPMCAS), acid
methacrylic liên hợp… [33], [48].
Nhược điểm của hệ phân phối này là pH dạ dày, ruột non thay đổi nhiều với

từng cá thể và các trường hợp bệnh lý, vì vậy tính đặc hiệu của hệ giảm [17], [33].
1.2.3.2. Hệ phụ thuộc thời gian (time-dependent)
Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị. Hệ giải phóng
tại đại tràng phụ thuộc thời gian dựa trên thời gian vận chuyển của thuốc qua các
phần khác nhau của đường tiêu hóa. Mặc dù sự tháo rỗng dạ dày có xu hướng biến
7

thiên rất lớn, nhưng thời gian vận chuyển thuốc qua đại tràng tương đối hằng định
(khoảng 4- 6 giờ). Dược chất sau khoảng thời gian tiềm tàng cần thiết để đi qua dạ
dày và ruột non của ống tiêu hóa sẽ được giải phóng tại đại tràng. Theo phương
pháp bào chế, có thể phân loại hệ kiểm soát thời gian như sau:
 Hệ sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ.
 Hệ sử dụng màng bao có đặc tính trương nở ăn mòn.
 Hệ sử dụng màng bao có khả năng thấm.
 Hệ viên nang sử dụng nút kiểm soát giải phóng.
 Hệ thẩm thấu.
Hệ phụ thuộc thời gian có nhược điểm là kỹ thuật sản xuất phức tạp. Thời gian
vận chuyển thuốc trong đường tiêu hóa thay đổi giữa các cá thể, bản thân từng cá
thể và thời gian trong ngày. Trong khi đó hệ bào chế không thể biến đổi và cập nhật
theo từng cá thể mà chỉ có thể giải phóng hoạt chất theo một khoảng thời gian trễ nhất
định, không phụ thuộc vào việc dạng bào chế đã đến đại tràng hay chưa [17], [27].
1.2.3.3. Hệ phụ thuộc vào cả pH và thời gian
Để giải quyết các trở ngại liên quan đến hệ giải phóng nhờ pH và thời gian,
một số tác giả kết hợp cả 2 phương pháp. Thời gian di chuyển của thuốc trong ruột
non thường ít thay đổi khoảng 3±1giờ. Vì vậy, chức năng giải phóng phụ thuộc thời
gian sẽ hiệu quả hơn ở vùng ruột non và thuốc sẽ được vận chuyển đến đúng đích
tác dụng. Chức năng giải phóng phụ thuộc pH sẽ được sử dụng để giảm sự biến
thiên thời gian tháo rỗng dạ dày. Viên nang giải phóng tại đại tràng (CTDC) là dạng
viên kết hợp cả cơ chế giải phóng nhờ pH và giải phóng nhờ thời gian vào dạng
viên nang quy ước. CTDC gồm một nang cứng gelatin chứa hoạt chất và một acid

hữu cơ (ví dụ: acid succinic). Cả viên nang được bao bằng ba lớp phim gồm: Lớp
trong là polyme cation hóa hòa tan trong pH acid (Eudragit E). Lớp trung gian tan
trong nước ngăn cản sự tiếp xúc trực tiếp giữa lớp polyme cation và anion. Lớp
ngoài chứa nguyên liệu tan trong ruột ở pH>5 [35]. Sau khi uống, lớp bao tan trong
ruột bên ngoài ngăn cản dược chất giải phóng ở dạ dày trong nhiều giờ. Sau thời
gian tháo rỗng dạ dày, cả lớp bao tan trong ruột và lớp trung gian thân nước đều hòa
tan nhanh chóng chỉ còn lại lớp polyme tan trong acid bảo vệ dược chất. Sau thời
8

gian trễ định sẵn, acid hữu cơ trong viên nang hòa tan, pH bên trong viên nang giảm
và dẫn đến lớp trong bị tan ra và hoạt chất được giải phóng. Thời gian để giải phóng
hoạt chất tùy thuộc vào bề dày của lớp polyme tan trong acid.
Viên nén dạng cốt gồm 3 thành phần: cốt chứa dược chất được bao dập với
hydroxyethyl cellulose (HEC) và cellulose vi tinh thể (MCC) (lớp phụ thuộc thời
gian), bên ngoài được bao với Eudragit S100 (lớp phụ thuộc pH). Viên nén không
giải phóng tại dạ dày nhờ lớp bao tan trong ruột. Sau thời gian tháo rỗng dạ dày, lớp
polyme tan trong ruột tan rã, lớp polyme HEC/MCC bắt đầu bị ăn mòn theo thời
gian và giải phóng dược chất đến đích. Tại đại tràng, tỉ lệ HEC/MCC quyết định tốc
độ giải phóng hoạt chất [16].
Viên cốt chứa dược chất, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC K4M hoặc
K15M) và Eudragit (L100 hoặc S-100) được bao tan trong ruột bởi cellulose acetat
phtalat (CAP) cũng có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng theo cả
cơ chế phụ thuộc pH và thời gian [35].
Mặc dù, đã kết hợp được ưu điểm của hệ bào chế phụ thuộc pH và thời gian
nhưng vị trí rã và giải phóng hoạt chất vẫn bị ảnh hưởng bởi sự tháo rỗng dạ dày và
thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa [19].
1.2.3.4. Hệ phụ thuộc áp suất
Theo kết quả nghiên cứu nhu động, nhu động đại tràng mạnh hơn nhu động
ruột non. Takaya và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ phân phối thuốc tại đại
tràng phụ thuộc vào áp suất. Hoạt chất được phân tán vào tá dược viên đạn

(polyethylen glycol PEG 1000), sau đó được đóng vào nang gelatin. Mặt trong của
nang gelatin này được bao bằng một polyme không tan trong nước ethylcellulose
(EC). Khi uống, lớp vỏ nang hòa tan ngay, lớp màng bao EC không bị ảnh hưởng
bởi áp suất lòng ruột do có một lượng chất lỏng ở dạ dày và ruột non chống lại áp
suất này. Tuy vậy, khi đến đại tràng, có sự tái hấp thu nước làm tăng độ nhớt môi
trường nên EC phân rã dưới áp suất trong lòng đại tràng. Bề dày của EC là yếu tố
quan trọng nhất quyết định sự phân rã của dạng thuốc, ngoài ra còn chịu ảnh hưởng
của kích thước và mật độ viên nang. Kết quả đánh giá in vivo cho thấy T
lag
của hệ
phân phối này là 3-5 giờ [17].
9

Sử dụng áp suất trong đường tiêu hóa đem đến bước tiến mới để đưa thuốc
đến đại tràng. Tuy vậy, hạn chế của phương pháp này là có ít số liệu về áp suất lòng
ruột ở các vùng khác nhau trong đường tiêu hóa và dẫn đến những biến thiên giữa
các cá thể và trong cùng cá thể [17], [48].
1.2.3.5. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật
Hệ vi sinh vật đại tràng lấy năng lượng để sống nhờ quá trình lên men cơ
chất. Trong quá trình lên men này, con đường chuyển hóa chính của vi sinh vật
là phản ứng oxy hóa khử và phản ứng thủy phân. Do những enzym này chỉ có
mặt ở đại tràng nên phương pháp sử dụng các polyme bị phân giải bởi vi khuẩn
để đưa thuốc đến đại tràng đặc hiệu, ưu việt hơn so với các phương pháp khác.
Các polyme vẫn nguyên vẹn và không giải phóng dược chất khi qua dạ dày và
ruột non. Nhưng khi tiếp xúc với dịch đại tràng, do hoạt động của các vi sinh vật,
các polyme bị phân giải dẫn đến giải phóng hoạt chất [46], [59].
Do đặc tính bị phân hủy sinh học nên các polysaccarid hay được dùng làm
chất mang hoặc tạo màng bao trong dạng bào chế thuốc tác dụng tại đích đại tràng.
Polysaccarid là các polyme của monosaccarid, có rất nhiều trong tự nhiên, tồn tại
nhiều cấu trúc khác nhau và nhiều đặc tính khác nhau. Chúng có thể bị biến đổi bởi

phương pháp hóa học hoặc phương pháp hóa sinh. Có tính ổn định cao, an toàn,
không độc, có thể hút nước trương nở tạo thành gel và bị phân hủy bởi vi sinh vật ở
đại tràng. Một số polysaccarid hay dùng: chitosan, pectin, chondroitin sulfat,
cyclodextrin, dextran, gôm guar, inulin và amylose [54].
Tuy nhiên, hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng cũng có một số nhược điểm
như: Hệ vi sinh vật trong đại tràng có thể bị thay đổi phụ thuộc chế độ ăn uống và
bệnh lý. Các enzym trong đại tràng thường phân rã dạng thuốc chậm, dẫn đến sinh
khả dụng của thuốc giảm. Các nghiên cứu đánh giá sự phân rã của dạng thuốc này
thường mới được tiến hành trên động vật chưa được tiến hành trên người [17].
Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng tại đại tràng nhờ vi sinh vật:
Nguyễn Cao Thắng (2009) bước đầu nghiên cứu bào chế viên metronidazol
giải phóng tại đại tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy vỏ bao 20% guar kết hợp với
lactose giải phóng ít hơn 5% lượng dược chất sau 5 giờ thử giải phóng trong môi
10

trường pH 1 và pH 7,4. Sau 24 giờ, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong
cả môi trường có vi sinh vật và không có vi sinh vật [14].
Lại Thị Vân Quỳnh (2010) nghiên cứu viên bao MTZ giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao dập với tá dược bao là gôm guar. Kết quả nghiên cứu cho
thấy vỏ bao gôm guar có tác dụng kéo dài thời gian giải phóng của dược chất MTZ.
Khi tỉ lệ gôm guar càng tăng, hàm lượng MTZ giải phóng càng giảm. Do khi tỉ lệ
gôm guar tăng, lớp vỏ bao trương nở càng lớn, dược chất khó thoát ra ngoài. Công
thức vỏ bao kết hợp giữa gôm guar và lactose với tỉ lệ gôm 20% có khả năng kiểm
soát giải phóng dược chất tốt hơn so với việc kết hợp gôm guar và Avicel PH102
với cùng tỉ lệ. Dược chất giải phóng ít hơn 5% sau 5 giờ thử hòa tan trong môi
trường pH 1 và pH 7,4. Sau 24 giờ, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn ở cả
hai môi trường có vi sinh vật và không có vi sinh vật. Do đó, công thức vỏ bao kết
hợp gôm guar (20%) với lactose lợi dụng được hai đặc điểm của đường tiêu hóa là
giải phóng trễ theo thời gian và nhờ vi sinh vật [13].
Trần Quyết Tiến (2010) nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng

tại đại tràng sử dụng tá dược pectin. Viên bao được bào chế bằng phương pháp dập
với các tá dược bao gồm pectin, HPMC K4M và lactose. Kết quả nghiên cứu cho
thấy viên bao sử dụng pectin và lactose kết hợp với HPMC K4M có khả năng trì
hoãn giải phóng dược chất tốt hơn hẳn so với viên bao chỉ sử dụng pectin và
lactose. Tuy nhiên, khi tăng lượng HPMC K4M trong thành phần vỏ bao thì viên
bao lại có xu hướng giải phóng dược chất theo mô hình giải phóng kéo dài, chỉ có
53,15% lượng dược chất được giải phóng sau 24 giờ. Công thức vỏ bao với hàm
lượng pectin 100mg, HPMC K4M 25mg và 375,5mg lactose sau 6 giờ đầu chỉ có
5,58% lượng dược chất được giải phóng. Sau 24 giờ, 100% lượng dược chất được
giải phóng trong môi trường có vi sinh vật đại tràng [15].
Nguyễn Thu Quỳnh và cộng sự (2012) nghiên cứu bào chế viên nén MTZ
giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập với tá dược bao là pectin. Kết
quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin, lớp vỏ bao dày lên thì thời gian tiềm
tàng tăng nhưng không nhiều và khó kéo dài được tới 5 giờ để viên đến được vùng
11

đại tràng. Khi kết hợp với HPMC để bao viên, thời gian tiềm tàng của viên tăng
lên đáng kể. Công thức vỏ bao kết hợp pectin và HPMC K100M tỉ lệ 1:1, tỉ lệ lớp
vỏ bao so với viên nhân 350% có t
lag
bằng 10 giờ, đạt yêu cầu đề ra với viên nén
giải phóng tại đại tràng [11].
Zoe Wakerly và các cộng sự (1996) đã nghiên cứu thử giải phóng in vitro
dạng thuốc giải phóng tại đại tràng nhờ tá dược pectin. Viên nhân chứa chất mầu
Naphthol green B (NGB) được bao dập với tá dược pectin (tỉ lệ lớp vỏ bao 100%
so với khối lượng viên nhân). Viên bao được thử giải phóng trong các điều kiện
như sau: 2 giờ đầu trong dung dịch HCl 0.1M, 3 giờ tiếp theo trong dung dịch đệm
phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp theo trong dung dịch đệm phosphat pH 6,0 có
chứa 3ml enzym Pectinex (26.000 PG/ml) hoặc một lượng vi khuẩn đại tràng
Bacteroides ovatus khoảng 10

9
cfu/ml. Lấy mẫu 30 phút/lần, liên tục trong 6,5
giờ. Lượng NGB giải phóng được định lượng bằng phương pháp đo quang tại
bước sóng 715nm. Kết quả nghiên cứu cho thấy, lượng NGB giải phóng ra khỏi
viên không đáng kể cho tới khi enzym Pectinex hoặc vi khuẩn Bacteroides ovatus
được thêm vào môi trường thử giải phóng. Viên bao có khả năng duy trì thời gian
tiềm tàng tới 6 giờ. Trong cả hai thử nghiệm giải phóng với enzym pectinase và
với vi khuẩn Bacteroides ovatus, không có sự khác biệt đáng kể về thời gian và
phương thức giải phóng NGB ra khỏi viên. Nghiên cứu cũng cho thấy, việc sử
dụng enzym pectinase không gây ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả định
lượng NGB bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 715nm. Tuy nhiên, việc sử
dụng vi khuẩn Bacteroides ovatus lại cho thấy sự dao động đáng kể về kết quả
định lượng NGB. Do vậy, để đảm bảo tính chính xác, cần loại bỏ các tế bào vi
khuẩn bằng phương pháp ly tâm trước khi tiến hành định lượng [56].
Timucin Ugurlu và các cộng sự (2007), nghiên cứu bào chế viên nén nisin
giải phóng tại đại tràng với hỗn hợp tá dược pectin/HPMC bằng phương pháp bao
dập. Trong nghiên cứu này, viên nhân được bao dập với tỉ lệ pectin trong hỗn hợp
polyme thay đổi từ 25-100%. Tỉ lệ lớp vỏ bao 400% so với khối lượng viên nhân.
Viên bao được thử hòa tan trong các môi trường pH 1.2, 3.3 và 6.8. Vào giờ thứ 6,
12

3ml enzym Pectinex được thêm vào môi trường thử hòa tan. Kết quả nghiên cứu
cho thấy, việc sử dụng đơn lẻ pectin làm tá dược bao không thể bảo vệ viên nhân
tới được đại tràng. Sau 6 giờ, lượng dược chất giải phóng lên tới trên 40%. Do
vậy, HPMC được thêm vào nhằm kiểm soát sự hòa tan của pectin. Viên bao chứa
5% HPMC có t
lag
kéo dài 2 giờ. Khi tăng tỉ lệ HPMC lên 20%, lớp vỏ bao vẫn
nguyên vẹn sau 6 giờ thử giải phón. Sự hydrat hóa polyme ảnh hưởng mạnh mẽ
tới mức độ phân giải pectin của enzym pectinase. Pectin đã bị hydrat hóa sẽ bị

phân giải nhanh hơn. Lớp vỏ bao pectin/HPMC cho thấy khả năng kiểm soát giải
phóng nisin tốt để có thể đưa thuốc tới đích đại tràng [52].
M. Praveen Kumar và các cộng sự (2011) nghiên cứu bào chế viên cốt, viên
bao dập metronidazol giải phóng tại đại tràng sử dụng hai tá dược pectin và gôm
guar với các tỉ lệ khác nhau. Kết quả thử giải phóng sau 24 giờ trong các môi
trường pH khác nhau (mô phỏng các điều kiện trong đường tiêu hóa) cho thấy, các
tá dược pectin và gôm guar đều thích hợp với hệ thuốc giải phóng tại đích đại tràng.
Tất cả các viên sau thử giải phóng 2 giờ trong môi trường acid hydroclorid pH 1,2
hầu như không giải phóng dược chất, sau đó lượng dược chất được giải phóng tăng
nhẹ trong môi trường đệm phosphat pH 7,4. Dược chất giải phóng nhanh và tăng
cao sau 6 giờ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng
metronidazol có thể được bào chế dưới dạng viên giải phóng tại đích đại tràng với
gôm guar theo tỉ lệ dược chất: polyme (1:3) [41].
Priscileila Colerato Ferrari và các cộng sự nghiên cứu bào chế pellet MTZ giải
phóng tại đích đại tràng bằng cách tạo pellet MTZ chứa 10% chitosan bằng phương
pháp đùn tạo cầu. Sau đó, những pellet này được bao lót bằng Kollicoat SR30D và
bao ngoài bằng một polyme bao tan ở ruột Kollicoat MAE 30DP trong thiết bị bao
tầng sôi. Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ 20% lượng dược chất được giải phóng
sau 8 giờ thử hòa tan trong các điều kiện pH khác nhau. Dược chất giải phóng nhờ
vào 2 cơ chế hòa tan phụ thuộc pH và sự ăn mòn nhờ hệ vi sinh vật đại tràng [42].
Y.S.R Krishnaiah và các cộng sự nghiên cứu các dạng bào chế giải phóng tại
đích đại tràng của MTZ gồm các dạng viên cốt, viên đa lớp và viên bao nén sử dụng
13

gôm guar như một chất mang với các tỉ lệ khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy
viên dạng cốt và dạng đa lớp không kiểm soát được sự giải phóng dược chất tại dạ
dày và ruột non. Tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tăng lượng gôm từ 30-40%.
Viên bao dập với 275mg hoặc 350mg gôm guar có khả năng đưa thuốc tới đích đại
tràng do có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất dưới 1% trong 5 giờ đầu. Viên
bao MTZ không thay đổi về cảm quan, hàm lượng và độ hòa tan khi bảo bảo quản ở

40C, RH 75% trong 6 tháng [30].
Nhằm phát triển dạng thuốc chứa MTZ giải phóng tại đại tràng, M. A. Narsa
và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu các viên dạng cốt, dạng đa lớp và viên bao
với chất mang là pectin. Kết quả thử giải phóng in vitro cho thấy viên đa lớp không
kiểm soát được tốc độ giải phóng dược chất ở dạ dày và ruột non. Viên bao kết hợp
chitosan và pectin kiểm soát được sự giải phóng dược chất ở dạ dày và ruột non. Tỷ
lệ lớp vỏ bao pectin và chitosan càng lớn thì khả năng bảo vệ dược chất càng cao.
Sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thường (25
o
C, độ ẩm 40%), viên bao không bị
thay đổi về hình thức và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất. Như

vậy, việc
sử dụng pectin kết hợp cùng chitosan có thể kiểm soát được sự giải phóng dược
chất ở dạ dày và ruột non, đảm bảo dược chất chỉ giải phóng ở đại tràng [36].
Như vậy, để bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có thể áp dụng
nhiều phương pháp sử dụng các tín hiệu khơi mào giải phóng dược chất tại đại tràng
khác nhau như: pH, thời gian thuốc di chuyển, áp suất thẩm thấu và hệ vi sinh vật
trong đại tràng. Trong đó, sử dụng cơ chế giải phóng nhờ hệ vi sinh vật đại tràng có
ưu điểm vượt trội về tính đặc hiệu do phương pháp này sử dụng enzym của các vi
sinh vật đại tràng khơi mào quá trình giải phóng dược chất. Để đánh giá khả năng
kiểm soát giải phóng dược chất, viên bao thường được thử hòa tan trong các môi
trường mô phỏng các điều kiện trong đường tiêu hóa như: 2 giờ đầu trong dung dịch
HCl pH 1,2; 3 giờ tiếp theo trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp
theo trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có thêm enzym pectinase hoặc vi khuẩn
đại tràng Bacteroides ovatus. Tuy nhiên, trước khi tiến hành định lượng hoạt chất
trong mẫu thử hòa tan, cần loại bỏ tế bào vi khuẩn Bacteroides ovatus trong mẫu
bằng phương pháp ly tâm đển đảm bảo tính chính xác của kết quả phân tích.
14

Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn pectin và HPMC làm tá dược bao
kiểm soát giải phóng cho viên metronidazol để đưa thuốc tới đích đại tràng. Dược
chất giải phóng nhờ sự phân hủy pectin bởi enzym pectinase do vi sinh vật ở đại
tràng tiết ra. Để có thể đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao, đồng
thời thuận tiện cho quá trình thử hòa tan, tác nhân khơi mào giải phóng được sử
dụng trong nghiên cứu là enzym Pectinex (26.000 PG/ml).
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô (dry powder coating)
1.3.1. Vài nét về phương pháp bao không dùng dung môi (solventless)
Công nghệ bao phim đã từng được áp dụng rộng rãi trong sản xuất dược phẩm do
có ưu điểm là tạo màng bao mịn, đồng nhất, dễ đảm bảo sự đồng đều giữa các lô mẻ
sản xuất. Tuy nhiên công nghệ bao màng mỏng cũng có nhiều nhược điểm. Trước hết,
việc sử dụng dung môi hữu cơ hoặc nước cần tiêu thụ nhiều năng lượng; Thứ hai, quá
trình bao kéo dài nhiều giờ, thậm chí cả ngày từ khi màng bao được hình thành cho tới
khi màng bao đồng nhất và khô. Thêm vào đó, các dung môi hữu cơ có giá thành đắt;
việc sử dụng dung môi hữu cơ gây ô nhiễm môi trường, kéo theo chi phí tái chế dung
môi, năng lượng tiêu thụ cũng tăng theo. Hiện nay, việc sử dụng công nghệ bao màng
mỏng đã hạn chế, đặc biệt là ở Châu Âu [45], [58].
Để khắc phục những nhược điểm của công nghệ bao phim, công nghệ bao
không sử dụng dung môi như phương pháp bao dập (compression coating), phương
pháp đùn nóng chảy (hot melt coating), phương pháp bao với chất lỏng siêu tới hạn
(supercritical fluid coating), phương pháp bao bột khô (dry powder coating),… đã
được nhiều nhà bào chế nghiên cứu phát triển, trong đó phương pháp bao bột khô
hay còn gọi là phương pháp bao khô (dry coating) đang thu hút được nhiều sự quan
tâm nghiên cứu [58].
1.3.2. Phương pháp bao bột khô
1.3.2.1. Khái niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên
các dạng bào chế rắn, sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao,
không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi [49], [58].