Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại bệnh viện đa khoa quốc tế vinmec

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ QUỲNH THƠ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG SINH
CEPHALOSPORIN THẾ HỆ 3 TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ
VINMEC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ



HÀ NỘI - 2015

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ QUỲNH THƠ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG SINH
CEPHALOSPORIN THẾ HỆ 3 TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ
VINMEC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Phan Quỳnh Lan
2. ThS. Đồng Thị Xuân Phương
Nơi thực hiện:
Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec


HÀ NỘI - 2015





Lời cảm ơn
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai ngƣời thầy là TS. Phan
Quỳnh Lan - Trƣởng khoa Dƣợc bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec và ThS.
Đồng Thị Xuân Phương - Giảng viên bộ môn Dƣợc lâm sàng đã trực tiếp hƣớng
dẫn và luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Lê Trang - Khoa Dƣợc bệnh viện
Đa khoa Quốc tế Vinmec, chị là ngƣời truyền động lực cho tôi, động viên và giúp
đỡ tôi những lúc khó khăn nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo - bộ môn Dƣợc lâm sàng
đã khiến tôi luôn cảm thấy bộ môn Dƣợc lâm sàng nhƣ ngôi nhà thứ hai của mình.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các chị Tổ Dƣợc lâm sàng: ThS. Giang, DS. Hà,

DS. Thoa, DS. Nga, các cô, các anh chị tại Khoa Dƣợc, phòng Công nghệ thông tin
và kho Quản lý, lƣu trữ bệnh án bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, những ngƣời
đã giúp đỡ tôi rất nhiệt tình, khiến tôi cảm nhận đƣợc một môi trƣờng làm việc thân
thiện, hiệu quả và tăng thêm tình yêu đối với chuyên ngành Dƣợc lý - Dƣợc lâm
sàng cũng nhƣ môi trƣờng bệnh viện.
Tôi xin cảm ơn các bạn sinh viên K65 cùng làm khóa luận tại bộ môn Dƣợc
lâm sàng đặc biệt là bạn Phạm Tiến Thành. Đƣợc quen biết và nhận đƣợc nhiều sự
giúp đỡ của các bạn trong quá trình thực hiện khóa luận chính là may mắn của tôi.
Đƣợc làm việc với các bạn quả thật rất vui và là kỷ niệm đẹp của thời sinh viên.
Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thƣơng, biết ơn tới gia đình luôn
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Hà Nội, tháng 5 năm 2015
Sinh viên


Nguyễn Thị Quỳnh Thơ




MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và quá trình đƣa thuốc vào sử dụng trên lâm sàng 3
1.1.2. Cấu trúc hóa học chung và mối liên quan giữa cấu trúc - tác dụng 3

1.1.3. Một số đặc tính của các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 ứng dụng vào
thực hành lâm sàng 4
1.2. Tổng quan về chƣơng trình đánh giá sử dụng thuốc (Drug Use Evaluation –
DUE) 11
1.2.1. Khái niệm 11
1.2.2. Mục tiêu 12
1.2.3. Quy trình thực hiện 12
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu về tình hình sử dụng và tình hình kháng
kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 14
1.3.1. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại Việt
Nam ……………………………………………………………………14
1.3.2. Tình hình kháng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại Việt
Nam…………………………………………………………………………15
1.4. Giới thiệu chung về bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec 15
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 18


2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 18
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 18
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu 19
2.2.3. Phƣơng pháp xử lý số liệu 22
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 23
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 23
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, đối tƣợng đặc biệt và thời gian nằm viện 23
3.1.2. Đặc điểm chức năng thận 24
3.1.3. Chẩn đoán khi vào viện 25
3.1.4. Đặc điểm các bệnh nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu 27

3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG KHÁNG SINH 29
3.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trƣớc nhập viện 29
3.2.2. Lý do chỉ định kháng sinh C3G 29
3.2.3. Danh mục hoạt chất C3G sử dụng trong nghiên cứu 30
3.2.4. Đặc điểm các phác đồ kháng sinh C3G trong nghiên cứu 30
3.3. ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH C3G TRONG CÁC BỆNH NHIỄM
KHUẨN 33
3.3.1. Đánh giá sự phù hợp về chỉ định 33
3.3.2. Đánh giá về đƣờng đƣa thuốc, liều dùng 34
3.3.3. Đánh giá về sự giám sát trong quá trình sử dụng 36
3.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị 37
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 38


4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 38
4.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh 40
4.3. Bàn luận về đánh giá sử dụng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Tiếng Anh
Tiếng Việt
7ACA
7-aminocephalosporic

ADE
Adverse Drug Event

Biến cố có hại của thuốc
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng có hại của thuốc
BYT

Bộ Y tế
C3G

Cephalosporin thế hệ 3
Clcr
Clearance Creatinin
Hệ số thanh thải creatinin
DDD
Defined Daily Dose
Liều xác định hàng ngày
ĐKQT

Đa khoa Quốc tế
DUE
Drug Use Evaluation
Nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc
ESBL
Extended Spectrum Beta-
Lactamase
Enzym beta-lactamase phổ rộng
ESRD
End Stage Renal Disease
Bệnh thận giai đoạn cuối
Gr (-)

Gram âm
Gr (+)

Gram dƣơng
HĐT & ĐT

Hội đồng thuốc và điều trị
ICD
International Classification of
Diseases
Phân loại bệnh tật quốc tế và
những vấn đề liên quan đến sức
khỏe
KSĐ

Kháng sinh đồ
NCVK

Nuôi cấy vi khuẩn
PBP
Penicillin Binding Protein
Protein gắn penicillin
TCLS

Triệu chứng lâm sàng

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN


















A. baumannii
Acinetobacter baumannii
B. fragilis
Bacteroides fragilis
E. cloaceae
Enterobacter cloaceae
E. coli
Escherichia coli
H. influenzae
Haemophilus influenzae
L. monocytogenes

Listeria monocytogenes
N. meningitidis
Neisseria meningitidis
P. aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
S. aureus
Staphylococcus aureus
S. pneumoniae
Streptococcus pneumoniae
S. sanguinis
Streptococcus sanguinis


DANH MỤC BẢNG
Số bảng
Tên bảng
Bảng 1.1
Một số thông số dƣợc động học của các C3G
Bảng 2.1
Các tiêu chí DUE và cơ sở xây dựng
Bảng 3.1
Đặc điểm về tuối, giới, đối tƣợng đặc biệt và thời gian nằm viện
Bảng 3.2
Đặc điểm chức năng thận
Bảng 3.3
Đặc điểm chẩn đoán chính khi vào viện
Bảng 3.4
Đặc điểm bệnh mắc kèm
Bảng 3.5
Các dạng nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.6
Đặc điểm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn
Bảng 3.7
Danh mục vi khuẩn phân lập đƣợc và mức độ nhạy cảm với các C3G
Bảng 3.8
Các lý do chỉ định kháng sinh C3G
Bảng 3.9
Phân bố tần suất sử dụng các C3G trong nghiên cứu
Bảng 3.10
Số lƣợng phác đồ C3G trên một bệnh nhân
Bảng 3.11
Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh C3G
Bảng 3.12
Thứ tự lựa chọn và các kiểu phác đồ C3G
Bảng 3.13
Một số kiểu phác đồ thƣờng gặp
Bảng 3.14
Đánh giá chỉ định của các phác đồ C3G điều trị kinh nghiệm
Bảng 3.15
Đánh giá chỉ định của các phác đồ C3G khi có kết quả KSĐ
Bảng 3.16
Đánh giá đƣờng đƣa thuốc của C3G
Bảng 3.17
Đánh giá sự phù hợp liều dùng của các C3G
Bảng 3.18
Những lý do liều dùng C3G không phù hợp
Bảng 3.19
Phân nhóm các ADE không rõ nguyên nhân
Bảng 3.20
Tỷ lệ tiến triển về triệu chứng lâm sàng

DANH MỤC HÌNH VẼ
Số hình
Tên hình
Hình 1.1
Cấu trúc hóa học chung của các C3G
Hình 1.2
Cơ cấu bệnh nhân nội trú bệnh viện ĐKQT Vinmec năm 2014
Hình 2.1
Quá trình thu thập dữ liệu
Hình 3.1.
Cơ cấu các phác đồ C3G trong mẫu nghiên cứu


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn là một trong 10 nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất hiện nay và
kháng sinh là nhóm thuốc rất quan trọng với vai trò là giải pháp hữu ích nhất để
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Theo báo cáo của Cục Quản lý Khám chữa bệnh
Việt Nam năm 2009, chi phí cho kháng sinh chiếm trên 30% tổng chi phí của bệnh
viện cho thuốc và hóa chất [14].
Do vậy, kháng sinh là nhóm thuốc cần đƣợc quan tâm hàng đầu nhằm đảm
bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý an toàn hiệu quả của ngành Y tế. Sử dụng kháng
sinh không hợp lý sẽ dẫn đến nhiều hậu quả nhƣ: không đảm bảo hiệu quả điều trị,
gia tăng tính kháng thuốc và lãng phí về kinh tế.

Các kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 (C3G), với những ƣu điểm về
hoạt phổ tác dụng và tính an toàn, ngay từ khi ra đời đã nhanh chóng trở thành
nhóm kháng sinh có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn, đặc
biệt là những nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, việc sử dụng các
C3G không hợp lý đã làm gia tăng tỷ lệ kháng kháng sinh nhƣ hiện nay và là mối
hiểm họa đối với hiệu quả của các liệu pháp điều trị bằng kháng sinh. Theo kết quả
nghiên cứu của Cao Xuân Minh năm 2010 tại bệnh viện Chợ Rẫy, việc sử dụng
C3G trong điều trị viêm phổi nặng cho hiệu quả điều trị thấp và tỷ lệ tử vong trong
nhóm điều trị với C3G cao (43%) [18].
Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec (ĐKQT Vinmec) là một bệnh viện tƣ
nhân mới đi vào hoạt động từ tháng 1 năm 2012. Bệnh viện tiếp nhận trên 40.000
lƣợt bệnh nhân khám và điều trị mỗi năm trong đó lƣợng bệnh nhân có bệnh lý
nhiễm khuẩn cũng nhƣ mức độ sử dụng kháng sinh C3G tại bệnh viện khá phổ biến
[2]. Với mong muốn có cái nhìn tổng quan về việc sử dụng các kháng sinh
cephalosporin thế hệ 3 tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình
hình sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại bệnh viện Đa khoa
Quốc tế Vinmec” với hai mục tiêu sau:
2

1. Mô tả đặc điểm sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 trên các
bệnh nhân.
2. Xác định tính hợp lý của việc sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế
hệ 3 dựa trên bộ tiêu chuẩn xây dựng theo quy trình đánh giá sử dụng
thuốc.
Từ đó đƣa ra một số đề xuất góp phần sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả
và hợp lý trong bệnh viện, cũng nhƣ cung cấp thông tin để cập nhật hƣớng dẫn điều
trị các bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh viện ĐKQT Vinmec trong thời gian tới.

3

Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về kháng sinh cephalosporin thế hệ 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và quá trình đưa thuốc vào sử dụng trên lâm sàng
Năm 1945, giáo sƣ Brotzu (Ý) lần đầu tiên phát hiện tác dụng in vitro của
dịch chiết nấm Acremonium chrysogenum trên một số vi khuẩn trong đó có
Salmonella typhi [43], [44]. Các nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện trong dịch nuôi
cấy của loại nấm này có chứa ba loại thuốc kháng sinh khác nhau, đƣợc đặt tên là
cephalosporin P, N, và C trong đó cephalosporin C đƣợc quan tâm đặc biệt bởi tác
động của nó trên trên tụ cầu kháng penicillin và các vi khuẩn Gram (-). Nhờ việc
tách riêng thành công nhân hoạt tính của cephalosporin C là acid 7-

aminocephalosporic (7ACA) đồng thời thêm một số nhóm thế, hàng loạt kháng sinh
cephalosporin đã ra đời nhờ phƣơng pháp bán tổng hợp [53], [35].
Đầu những năm 1980, các thuốc cephalosporin thế hệ 3 đã đƣợc công bố
trong thời gian ngắn cụ thể cefotaxim (1980), ceftriaxon (1982), ceftazidim (1983),
cefoperazon/subactam (1986), cefixim (1987), cefpodoxim proxetil (1989), cefdinir
(1991), ceftibuten (1992) [56]. Các cephalosporin đƣợc đánh giá tốt về hiệu quả
cũng nhƣ khả năng dung nạp. Nói chung các thuốc này có chi phí tƣơng đối cao
nhƣng đƣợc coi là thích hợp cho các bệnh nhân nhập viện với nhiễm khuẩn nặng
[39].
1.1.2. Cấu trúc hóa học chung và mối liên quan giữa cấu trúc - tác dụng
Các cephalosporin thế hệ 3 là các chất acyl hóa của A7AC mang cấu trúc ∆
3

– cephem [7]. Khung của cephalosporin ∆
3
– cephem gồm vòng beta-lactam kết hợp
với vòng dihydrothiazin (hình 1), trong đó ∆
3
là điều kiện cần thiết để liên hợp điện
tử với vòng beta-lactam, nhờ đó hợp chất mới có hoạt tính sinh học.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học chung của các C3G
4

Sự khác nhau về cấu trúc hóa học của các cephalosporin thể hiện ở các nhóm
thế R
1
, R
2
. Tùy thuộc vào loại nhóm thế, các hoạt chất có tính chất lý hóa và độ bền

vững khác nhau, theo đó là sự khác biệt về dƣợc động học, hoạt phổ kháng khuẩn
và các tác dụng không mong muốn [39]. Trong đó nhóm thế R
1
ảnh hƣởng tới phổ
kháng khuẩn trong khi nhóm thế R
2
chủ yếu liên quan tới đặc tính dƣợc động học,
làm thay đổi hoạt tính vi khuẩn hay khả năng dung nạp [34].
Ví dụ, các hoạt chất có nhóm thế R
1
thuộc nhóm oxyimino-cephalosporin (nhƣ
ceftriaxon, ceftazidim, ceftizoxim) dễ bị thủy phân bởi các enzym beta-lactamase
phổ rộng làm mất hoạt tính kháng khuẩn [49]; hay sự có mặt của nhóm thế N-
methylthiotetrazol (nhƣ cefoperazon) và N-methylthiotriazin (nhƣ ceftriaxon) ở vị
trí R
2
đã đƣợc chứng minh là có liên quan đến một số tác dụng không mong muốn,
đặc biệt là gây rối loạn đông máu do làm giảm tỷ lệ prothrombin huyết [54].
1.1.3. Một số đặc tính của các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 ứng dụng vào
thực hành lâm sàng
1.1.3.1. Đặc điểm dược lực học
Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của các cephalosporin thế hệ 3 cũng nhƣ các beta-lactam nói
chung là ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến dung giải tế bào. Để có
đƣợc tác dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh
porin và gắn với các protein gắn penicillin (PBP). Những protein này thực tế là các
enzym transpeptidase tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo peptidoglycan - thành
phần chính của vách tế bào vi khuẩn [43].
Sự giảm tác dụng của các cephalosporin thế hệ 3 đối với Enterococcus đƣợc
cho là do sự liên kết yếu của chúng với các PBP của nhóm vi khuẩn này. Đồng thời,

sự khác biệt về khả năng liên kết cũng giải thích cho sự khác biệt về hoạt tính đối
với P. aeruginosa và một số Enterobacteriaceae [31].
Phổ tác dụng
Hoạt phổ chung
5

Cephalosporin thế hệ 3 nói chung thƣờng có hoạt lực kém hơn thế hệ 1 trên
cầu khuẩn Gram (+), nhƣng có hoạt lực mạnh hơn trên vi khuẩn họ
Enterobacteriaceae, kể cả các chủng sinh beta-lactamase. Một số cephalosporin thế
hệ 3 nhƣ ceftazidim, cefoperazon có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh nhƣng ít
hiệu lực hơn các thuốc thế hệ thứ ba khác đối với cầu khuẩn Gram (+) [35].
Một số đặc điểm phổ tác dụng của các hoạt chất C3G
Cefotaxim là hoạt chất bán tổng hợp đầu tiên trong C3G. Cefotaxim rất bền
vững đối với nhiều beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra, có tác dụng tốt trên các vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-) hiếu khí. Tuy nhiên, tác dụng đối với B. fragilis thấp
hơn so với clindamycin và metronidazol [5].
In vitro, ceftizoxim có phổ tác dụng tƣơng tự cefotaxim trừ hoạt tính yếu hơn
trên S. pneumoniae và hoạt tính mạnh hơn trên B. fragilis. Ceftriaxon có phổ tác
dụng tƣơng tự ceftizoxim và cefotaxim.
Cefoperazon và ceftazidim là 2 hoạt chất có tác dụng tốt trên P. aeruginosa
nhƣng lại không ổn định nhất với enzym beta-lactamase phổ rộng [47].
Cefoperazon ít bền vững với beta-lactamase hơn so với cefotaxim do đó ít tác dụng
trên vi khuẩn Gram (+) và ít tác dụng trên nhiều loài Gram âm hơn so với
cefotaxim. Do đó, việc phối hợp với một chất ức chế beta-lactamase nhƣ sulbactam
nhằm mở rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn sinh beta-lactamase. Cefoperazon tác
dụng trên B. fragilis giống nhƣ cefotaxim. Ceftazidim có tác dụng trên vi khuẩn
Gram (+) chỉ bằng 1/4 đến 1/2 hoạt tính của cefotaxim ở cùng lƣợng thuốc dùng.
Tác dụng trên Enterobacteriaceae rất giống cefotaxim [35].
Cơ chế đề kháng
Có nhiều cơ chế tham gia vào tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn.

Những cơ chế này đƣợc phân loại thành 4 nhóm cơ bản: 1) Thay đổi đích tác dụng.
2) Thay đổi tính thấm màng tế bào. 3) Bơm kháng sinh. 4) Sản sinh các enzym bất
hoạt hoặc phá hủy thuốc [6].
Cơ chế đề kháng phổ biến nhất với các cephalosporin là tạo ra các enzym
phá hủy vòng beta-lactam. Mặc dù các vi khuẩn Gram âm dƣờng nhƣ ít sản sinh ra
6

beta-lactamase hơn so với các vi khuẩn Gram (+), tuy nhiên lại có hiệu quả hơn
trong việc phá hủy các cephalosporin [35].
Cephalosporin thế hệ 3 dễ bị thủy phân bởi tính chất cảm ứng với enzym
beta-lactamase đƣợc mã hóa trên nhiễm sắc thể của vi khuẩn. Sự cảm ứng với beta-
lactamase này trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do trực khuẩn Gram âm hiếu khí
(đặc biệt là Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella, Serratia,
Providencia và P. aeruginosa) có thể dẫn đến sự đề kháng với tất cả các
cephalosporin thế hệ 3 [35].
1.1.3.2. Đặc điểm dược động học
Các thông số dƣợc động học cung cấp các chỉ dẫn về lựa chọn thuốc phù hợp
với cá thể ngƣời bệnh, quyết định liều lƣợng cần đƣa vào của mỗi thuốc, khoảng
cách giữa các lần đƣa thuốc cũng nhƣ hiệu chỉnh lại liều lƣợng trong các trƣờng hợp
bệnh nhân có những bất thƣờng về sinh lý, bệnh lý. Một số đặc tính về dƣợc động
học quan trọng của các thuốc cephalosporin thế hệ 3 đƣợc trình bày trong bảng sau:
[37]
7

Bảng 1.1. Một số thông số dược động học của các C3G
Hoạt chất
(đường dùng)
Sinh khả
dụng
(%)

Thời gian bán thải
(h)
Đường
thải
trừ
chính
Tỷ lệ thải
trừ qua
thận ở
dạng
nguyên
vẹn còn
hoạt tính
Thể tích
phân bố
(L/kg)
Khả năng thâm nhập vào mô
d
Chức
năng
thận
bình
thường
ESRD
c
Dịch não tủy
Mật
Không
viêm
Có viêm

Cefixim (PO
a
)
50
3,1
11
Thận
50%
0,1
<10%
800%
Cefpodoxim (PO
a
)
50
2,3
9,8
Thận
30%
0,9
<10%
100%
Cefdinir (PO
a
)
16 (viên)
25 (hỗn dịch)
1,7
3
Thận

11-18%
0,35
<10%

Cefotaxim (IV
b
)

1
15
Thận
20 - 36%
0,25
1%
75%
75%
Ceftazidim (IV
b
)

1,9
21
Thận
80 - 90%
0,36
1%
50%
50%
Ceftriaxon (IV
b

)

8
16
Gan +
thận
33 - 67%
0,08-0,3
1%
500%
500%
Cefoperazon (IV
b
)

2,4
2,4
Gan
20%
0,17
1%
1200%
1200%
PO
a
: đường uống
IV
b
: đường tĩnh mạch
ESRD

c
(End - stage renal disease): Bệnh thận giai đoạn cuối
Khả năng thâm nhập vào mô
d:
Được tính bằng tỷ lệ phần trăm nồng độ của thuốc tại tổ chức so với nồng độ đỉnh trong huyết thanh
8

1.1.3.3. Chỉ định (Áp dụng trong điều trị)
Cephalosporin thế hệ 3 rất ít khi là lựa chọn đầu tiên trong liệu trình điều trị
các bệnh nhiễm khuẩn, ngoại trừ ceftazidim trong trƣờng hợp sốt giảm bạch cầu và
cefotaxim hay ceftriaxon kết hợp với benzylpenicillin cho điều trị kinh nghiệm
viêm màng não do vi khuẩn [50].
Các cephalosporin thế hệ 3 đơn độc hoặc phối hợp với các aminoglycosid
đƣợc coi là các thuốc đƣợc lựa chọn cho điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng gây ra
bởi Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia và Haemophilus spp.
[35]
Hiện nay, ceftriaxon là thuốc đƣợc lựa chọn cho tất cả các dạng của bệnh lậu
và các dạng nghiêm trọng của bệnh lyme. Cefotaxim hoặc ceftriaxon (một phần của
phác đồ phối hợp ba thuốc với vancomycin và ampicillin) đƣợc sử dụng trong điều
trị viêm màng não ở bệnh nhân là ngƣời lớn không bị suy giảm miễn dịch và trẻ em
trên 3 tháng tuổi. Do hoạt tính kháng khuẩn, nồng độ cao đạt đƣợc trong dịch não
tủy và nhiều báo cáo thành công trên lâm sàng mà cefotaxim và ceftriaxon là những
thuốc đƣợc lựa chọn cho điều trị viêm màng não gây ra bởi H. influenzae, S.
pneumoniae nhạy cảm, N. meningitidis và các vi khuẩn đƣờng ruột Gram âm.
Cefotaxim đã thất bại trong điều trị viêm màng não gây ra bởi S. pneumoniae đề
kháng do vậy vancomycin nên đƣợc bổ sung. Ceftazidim phối hợp với
aminoglycosid là phác đồ đƣợc lựa chọn trong điều trị viêm màng não do
Pseudomonas [35].
Tuy nhiên các cephalosporin có hoạt tính yếu chống lại L. monocytogenes và
phế cầu kháng penicillin (có thể là nguyên nhân gây viêm màng não). Hoạt phổ tác

dụng của cefotaxim và ceftriaxon đƣợc sử dụng tốt cho điều trị viêm phổi mắc phải
tại cộng đồng (thƣờng đƣợc gây ra do phế cầu, H. influenzae hay S. aureus) [35].
1.1.3.4. Liều dùng

9

Liều kháng sinh thông thƣờng là liều khuyến cáo áp dụng trên những bệnh
nhân có chức năng gan, thận bình thƣờng. Đối với bệnh nhân suy gan, thận cần hiệu
chỉnh liều kháng sinh cho phù hợp [37].
Hầu hết các cephalosporin thế hệ 3 đƣợc bài tiết chủ yếu qua thận do vậy ở
bệnh nhân suy thận liều lƣợng nên đƣợc hiệu chỉnh tƣơng ứng với mức độ suy thận
(dựa vào hệ số thanh thải creatinin) [35], [37]. Cefoperazon (bài tiết chủ yếu qua
gan) và ceftriaxon thải trừ qua cả gan và thận (khoảng 1/3 thải trừ qua thận) do đó
không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận [37].
Ở bệnh nhân suy gan, do không có chỉ số xét nghiệm nào đánh giá chức năng
gan cụ thể, trong thực hành lâm sàng, liều kháng sinh đƣợc hiệu chỉnh dựa trên
đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh. Thực tế, việc hiệu chỉnh liều thƣờng là
không cần thiết đối với suy gan mức độ nhẹ - trung bình. Đối với bệnh nhân suy gan
nặng liều tối đa của cefoperazon là 2g/ngày. Ceftriaxon không cần hiệu chỉnh liều ở
bệnh nhân có tổn thƣơng gan nếu chức năng thận không bị suy giảm [37].
1.1.3.5. Tác dụng không mong muốn
Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn của các cephalosporin thế hệ 3
là tƣơng tự nhau và ở mức độ thấp. Một số khác biệt nhỏ về tác dụng không mong
muốn của chúng có liên quan đến sự khác biệt về cấu trúc hóa học, một số khác liên
quan đến hoạt phổ kháng khuẩn và đặc điểm chuyển hóa, thải trừ của hoạt chất [41].
Một số tác dụng không mong muốn của các C3G:
Rối loạn đông máu và chảy máu: Đây có thể xem là tác dụng không mong
muốn nghiêm trọng nhất gây bởi các C3G. Cơ chế của quá trình này có thể do
chúng làm giảm prothrombin huyết đáp ứng vitamin K, gây khuyết tật tiểu cầu,
giảm tiểu cầu thứ phát do rối loạn sinh tủy, giảm tiểu cầu miễn dịch, ức chế trùng

hợp fibrin [52]. Chảy máu có thể xảy ra với mọi cephalosporin, nhƣng thƣờng xảy
ra nhất ở những phân tử cephalosporin có chứa chuỗi N - methylthiotetrazon (nhƣ
cefoperazon) và N - methylthiotriazin (nhƣ ceftriaxon) [54]. Nguy cơ tăng lên ở
bệnh nhân suy thận, ung thƣ, giảm tổng hợp vitamin K hoặc dự trữ vitamin K thấp,
cũng nhƣ ở các bệnh nhân điều trị kháng sinh kéo dài [40].
10

Phản ứng quá mẫn: Các cephalosporin thế hệ 3 có thể bị phản ứng dị ứng
chéo với các penicillin và cephalosporin khác
Phản ứng huyết học qua trung gian miễn dịch: Tất cả các cephalosporin thế
hệ 3 đều có thể gây ra các phản ứng huyết học qua trung gian miễn dịch. Thiếu máu
tan huyết hoặc giảm tiểu cầu có thể xảy ra khi các cephalosporin trở thành một
hapten. Đã có những báo cáo về tác dụng không mong muốn này đối với ceftriaxon
và cefotaxim, ceftizoxim, cefotetan. Giảm bạch cầu thứ phát có hồi phục do ức chế
tủy xƣơng có thể xảy ra sau 2-3 tuần sử dụng cephalosporin liều cao.
Các bất lợi trên đường tiêu hóa: Triệu chứng của các tác dụng này rất đa
dạng, bao gồm buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng và tiêu chảy…Tất cả các
cephalosporin đều có thể gây biến chứng viêm đại tràng màng giả do Clostridium
dificile. Hiện tƣợng này đôi khi có thể xảy ra sau khi quá trình điều trị đã kết thúc.
Cefoperazon còn có thể gây tăng thải muối mật. Ceftriaxon có thể gây hiện tƣợng
giả sỏi, bùn túi mật [45], [41].
Bội nhiễm: Với hoạt phổ rộng, các cephalosporin thế hệ 3 có thể dẫn đến rối
loạn hệ vi khuẩn chí bình thƣờng ở nhiều vị trí trên cơ thể, cụ thể là trên đƣờng tiêu
hóa, âm đạo, da và đƣờng hô hấp trên. Điều này tạo thuận lợi cho các vi khuẩn đề
kháng phát triển nhanh chóng, dẫn tới hậu quả nhiễm khuẩn da, niêm mạc, hoặc
nhiễm khuẩn hệ thống do các vi khuẩn cơ hội [32]. Các chủng bội nhiễm thƣờng
gặp là cầu khuẩn Gram (+) nhƣ: Staphylococcus, Enterococcus (đối với
cefoperazon, ceftazidim), hoặc các trực khuẩn Gram (-) đề kháng mạnh nhƣ
Pseudomonas và nấm nhƣ Candida (đối với cefoperazon, ceftriaxon) [41].
Tác dụng trên thần kinh: Đau đầu, dị cảm và các tác dụng nhẹ khác trên hệ

thần kinh trung ƣơng có thể xảy ra. Động kinh cũng đã đƣợc báo cáo, đặc biệt đối
với các hoạt chất có 2 vòng heterocyclic nhƣ cefoperazon, ceftriaxon và ceftazidim
[32].
Phản ứng tương tự disulfiram: Phản ứng disulfiram xảy ra khi bệnh nhân sử
dụng đồng thời disulfiram và thức uống có cồn. Triệu chứng của phản ứng là: yếu
ngƣời, đau đầu, nôn, buồn nôn, chóng mặt, nhịp tim nhanh, tụt huyết áp, toát mồ
11

hôi…Chuỗi N-methylthiotetrazol và N-mehtylthiotriazin của một số C3G
(cefoperazon, cefotetan, ceftriaxon…) có cấu trúc tƣơng tự với disulfiram, do đó có
nguy cơ xảy ra phản ứng tƣơng tự disulfiram khi dùng đồng thời với các thuốc có
cồn khác [42].
1.1.3.6. Sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú
Phụ nữ có thai
Các C3G đều đi qua đƣợc nhau thai và có thể đạt nồng độ điều trị trong các
mô của bào thai và nƣớc ối. Tuy nhiên, ở phụ nữ có thai, các cephalosporin đƣợc
loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn nhanh hơn do sự gia tăng thể tích máu trong thai kì,
tăng tốc độ lọc cầu thận và các quá trình trao đổi chất. Kết quả là nồng độ kháng
sinh trong huyết thanh mẹ có thể thấp hơn 50% trong thai kì so với khi không mang
thai, do đó có thể cần thiết phải hiệu chỉnh liều [38].
Hiện chƣa có bằng chứng nào cho thấy các C3G có tác dụng gây quái thai
hay gây độc tính trên phôi thai. Các cephalosporin nói chung đƣợc coi là an toàn khi
sử dụng cho phụ nữ có thai và đƣợc khuyến cáo sử dụng khi cần [51]. Theo phân
loại của Australia về độ an toàn của thuốc trên phụ nữ có thai, một số C3G nhƣ
cefotaxim, cefpodoxim, ceftazidim, ceftriaxon đƣợc xếp vào nhóm B1: [50], [57]
thuốc đƣợc sử dụng trên một số lƣợng nhất định phụ nữ có thai và phụ nữ đang
trong độ tuổi sinh sản mà đƣợc ghi nhận là không có sự gia tăng về tần suất gây dị
tật hoặc tác dụng có hại trên bào thai, các C3G khác hiện chƣa có dữ liệu [57].
Phụ nữ cho con bú
Mặc dù có thể gây đi ngoài phân lỏng ở trẻ sơ sinh, các cephalosporin nói

chung và cephalosporin thế hệ 3 nói riêng đƣợc coi là an toàn khi sử dụng ở phụ nữ
cho con bú [50].
1.2. Tổng quan về chƣơng trình đánh giá sử dụng thuốc (Drug Use
Evaluation – DUE)
1.2.1. Khái niệm
Đánh giá sử dụng thuốc là một hệ thống đánh giá liên tục, có hệ thống căn cứ
trên các tiêu chí đƣợc xây dựng nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, đem lại hiệu
12

quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân. Nếu kết quả của chƣơng trình DUE cho thấy
các liệu pháp điều trị đang đƣợc tiến hành là không phù hợp, các biện pháp can
thiệp cần thiết vào quá trình cần đƣợc thực hiện nhằm tối ƣu hóa điều trị bằng
thuốc. Một DUE có thể tiến hành trên một thuốc, một bệnh cụ thể và đƣợc xây dựng
để đánh giá thực tế quá trình kê đơn, cấp phát và sử dụng thuốc (chỉ định, liều dùng,
tƣơng tác thuốc…) [48]
1.2.2. Mục tiêu
Mục đích tiến hành DUE là nâng cao hiệu quả điều trị của bệnh nhân và đảm
bảo thuốc đƣợc dùng đúng tiêu chuẩn, hợp lí, an toàn và hiệu quả để cải thiện tình
trạng bệnh thông qua việc đánh giá và cải tiến quy trình sử dụng thuốc cụ thể. DUE
không đƣợc thiết kế để giải quyết câu hỏi "nếu-thì" (ví dụ nhƣ nếu thay đổi liều thì
kết quả sẽ ảnh hƣởng nhƣ thế nào). Mục tiêu của một DUE chỉ đơn giản là xác định
xem việc sử dụng thực tế của một loại thuốc có phù hợp với các tiêu chuẩn đƣợc
thiết lập trong các tiêu chí hay không [48].
1.2.3. Quy trình thực hiện
Quy trình DUE là một vòng tuần hoàn động và lặp lại. Vòng tuần hoàn này
gồm có 2 pha chính. Pha thứ nhất là pha điều tra: đo lƣờng và xác định các vấn đề
sử dụng thuốc và phƣơng pháp can thiệp; pha thứ hai là pha can thiệp: giải quyết
vấn đề, xây dựng đồng thuận và tiến hành can thiệp để cải thiện việc dùng thuốc.
Quy trình bao gồm các bƣớc sau [48]:
Bước 1. Xác định trách nhiệm

HĐT & ĐT bổ nhiệm các thành viên hoặc tiểu ban chịu trách nhiệm thực hiện
và giám sát chƣơng trình đánh giá sử dụng thuốc
Bước 2: Xác định phạm vi và mục tiêu nghiên cứu:
Việc lựa chọn phạm vi và mục tiêu nghiên cứu nên dựa trên đặc điểm, phạm vi
chăm sóc sức khỏe của từng cơ sở khám chữa bệnh. Những thuốc cần đƣợc ƣu tiên
tiến hành DUE là những thuốc có:
- Tần suất sử dụng cao
- Giá thành cao
13

- Chỉ số điều trị hẹp
- Có nguy cơ cao gây ADR
- Những thuốc đƣợc dùng với chỉ định hẹp nhƣ thuốc cấp cứu trong tim mạch,
ngộ độc, thuốc tiêm tĩnh mạch, hóa trị liệu, thuốc gây mê.
- Kháng sinh cũng là nhóm thuốc đƣợc chú trọng đánh giá tại nhiều tổ chức.
Bước 3: Xác định tiêu chuẩn đánh giá
Tiêu chuẩn đánh giá sử dụng thuốc là những hƣớng dẫn xác định việc dùng
thuốc đúng với các tiêu chí khác nhau:
- Sử dụng: dùng thuốc đúng chỉ định, không dùng thuốc trong chống chỉ định
- Liều: Liều đúng với từng chỉ định, khoảng liều và thời gian điều trị
- Tƣơng tác: không có các tƣơng tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, tƣơng kỵ
- Chuẩn bị: các bƣớc chuẩn bị cho việc quản lí thuốc
- Dùng thuốc: các bƣớc trong quản lý và cấp phát thuốc
- Giáo dục bệnh nhân: cung cấp cho bệnh nhân các kiến thức về bệnh và
thuốc.
- Theo dõi: theo dõi tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng
- Hiệu quả điều trị và tính an toàn: ví dụ giảm đƣờng huyết, huyết áp…
Bước 4: Thu thập dữ liệu
Dữ liệu có thể đƣợc thu thập theo kiểu tiến cứu hoặc hồi cứu. Hồi cứu là cách
nhanh và phù hợp nhất cho việc thu thập thông tin. Tiến cứu có ƣu điểm là ngƣời

làm nghiên cứu có thể can thiệp vào quá trình điều trị để hạn chế các sai sót có thể
xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc.
Bước 5: Phân tích dữ liệu
Dữ liệu đƣợc tính toán thành tỷ lệ dựa trên bộ tiêu chí DUE và tóm tắt trong bản
báo cáo để trình bày với hội đồng thuốc và điều trị.
Bước 6: Phản hồi với người kê đơn và lập kế hoạch hành động
Sau khi trình bày báo cáo DUE, HĐT & ĐT cần phải có sự nhận xét về sự khác
biệt giữa kết quả đạt đƣợc và kết quả mong muốn. Từ đó, HĐT & ĐT đƣa ra kế
hoạch hành động, các khuyến nghị và can thiệp. Các can thiệp bao gồm:
14

- Giáo dục, ví dụ thƣ ngỏ, đào tạo tại chỗ, hội thảo chuyên đề, bản tin, thảo
luận trực tiếp
- Xây dựng các mẫu y lệnh
- Áp dụng các biện pháp hạn chế kê đơn
- Điều chỉnh danh mục thuốc
- Điều chỉnh các hƣớng dẫn điều trị chuẩn
- Sử dụng một qui trình DUE khác hoặc tiếp tục qui trình hiện tại
Bước 7: Theo dõi giám sát:
Với mỗi qui trình DUE, theo dõi giám sát là cần thiết để đánh giá xem qui trình
DUE vừa tiến hành có ý nghĩa không. Từ đó, hội đồng thuốc và điều trị cần quyết
định xem có nên tiếp tục, ngừng hay thay đổi qui trình DUE.
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu về tình hình sử dụng và tình hình kháng
kháng sinh cephalosporin thế hệ 3
1.3.1. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại Việt Nam
Theo báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt
Nam năm 2008 - 2009 (báo cáo của BYT - Việt Nam phối hợp với dự án hợp tác
toàn cầu về kháng sinh GARP - Việt Nam và đơn vị nghiên cứu Lâm sàng Đại học
Oxford) cho thấy mức độ tiêu thụ kháng sinh trung bình (tính theo liều xác định
hàng ngày DDD) là 274,7 DDD trên 100 ngày giƣờng. Trong đó kháng sinh nhóm

cephalosporin thế hệ 2 và 3 đƣợc sử dụng phổ biến tại tất cả các bệnh viện, kháng
sinh C3G chiếm một phần đáng kể (39,5%) trong tổng chi phí kháng sinh [15].
Nghiên cứu tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2009-2011 cho thấy, các kháng
sinh C3G luôn là nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng phổ biến nhất qua các năm điều
tra [17]. Nghiên cứu hồi cứu khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nông nghiệp giai đoạn 2009 - 2011 cũng cho thấy C3G là nhóm kháng sinh đƣợc sử
dụng phổ biến nhất, đặc biệt là ceftriaxon [25].
Nghiên cứu về thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam - Thụy
Điển Uông Bí năm 2013 chỉ ra rằng C3G là nhóm đƣợc lựa chọn nhiều nhất, chiếm
43,3% trong đó cefotaxim là kháng sinh đƣợc kê đơn nhiều nhất trong mẫu nghiên
15

cứu [1]. Kết quả nghiên cứu của Phạm Đức Mục và cộng sự tại 19 bệnh viện ở phía
Bắc năm 2008 cho thấy nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất là C3G (chiếm
68,5%) [19].
1.3.2. Tình hình kháng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại Việt Nam
Tƣơng ứng với mức độ sử dụng kháng sinh tƣơng đối cao, tình trạng kháng
kháng sinh cũng ở mức độ đáng báo động tại tất cả các bệnh viện. Mức độ kháng
kháng sinh phổ biến trong nhóm vi khuẩn Gram (-) bao gồm: Acinetobacter sp.,
Pseudomonas, E. coli và Klebsiella sp. Nhìn chung khoảng 30-70% vi khuẩn Gram
(-) kháng các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 và 4 [15].
Theo kết quả báo cáo tính nhạy cảm của các kháng sinh đã đƣợc tiến hành từ
năm 2003-2006 cho thấy tỷ lệ đề kháng của Klebsiella spp. đối với các kháng sinh
C3G đã tăng lên nhanh từ >30% trong năm 2003 lên >40% trong năm 2006; đối với
Pseudomonas spp. từ >40% năm 2004 lên >50% trong năm 2006 và đối với
Acinetobacter spp. từ >50% năm 2004 lên > 60% năm 2006 [14].
Theo báo cáo kết quả nghiên cứu ở 19 bệnh viện ở Hà Nội, thành phố Hồ
Chí Minh và Hải Phòng trong 2 năm 2009 - 2010 về tình trạng kháng thuốc kháng
sinh, có 4 chủng vi khuẩn thƣờng gặp kháng kháng sinh là Acinetobacter spp.,
Pseudomonas spp., E. coli, Klebsiella spp Bốn chủng này đều là vi khuẩn đa

kháng kháng sinh. Sự kháng thuốc đặc biệt cao ở nhóm cephalosporin thế hệ 3, 4
(khoảng 66-83%) [13].
1.4. Giới thiệu chung về bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec
Bệnh viện ĐKQT Vinmec là bệnh viện tƣ nhân thuộc tập đoàn Vingroup,
đƣợc đầu tƣ xây dựng bởi công ty Cổ phần Phát triển Nam Hà Nội, chính thức bắt
đầu hoạt động ngày 07/01/2012.
Bệnh viện ĐKQT Vinmec gồm 31 khoa phòng cùng với các trang thiết bị
tiên tiến, hiện đại để phục vụ cho công tác khám chữa bệnh. Đặc biệt, bệnh viện là
nơi quy tụ đội ngũ chuyên gia, bác sĩ, dƣợc sĩ, kỹ thuật viên có trình độ cao, giàu
kinh nghiệm và có uy tín trong ngành Y tế Việt Nam.