Tổng quan về hóa sinh bệnh lý và xu hướng điều trị một số bệnh tự miễn thường gặp

B ộ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc íỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc
NGUYÊN THỊ HUYÈN TRÂM
TỔNG QUAN VÈ HÓA SINH BỆNH LÝ
VÀ XU HƯỚNG ĐIÈU TRỊ
MỘT SỐ BỆNH Tự MIỄN THƯỜNG GẶP
• • • •
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002-2005)
Ngưòi hướng dẫn : Ths. Đào Thị Mai Anh
Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa Sinh
Trường Đai hoc Dươc Hà Nôi
“ • • • •
Thòi gian thực hiện : 9/2006 - 5/2007
['ĨH Ịị^ỆN :-
HÀ NỘI, THÁNG 5- 2007
& 9
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ ìồnạ biết ơn ôằu 6ắc ãền Thỡ. Đào Thị Mai Anh, n^ười thẩy
âầ luôn theo sát và tận tình hướng dẫn ỔITI tron^ 6uổt ữỊ^uá trình thực hiện
luận văn này.
Em xỉn chân thành cảm ơn ỗự âọnạ v'\ềr\, hướn^ dẫn và đóng ^óp ý kiên
của PG5. T5 9àỡ Kim Chi tron^ thời ^ỉan C[ua.
Em cũng xin cảm ơn GS.T5 Nguyễn Xuân Thắn^ cùn^ các thẩy cơ ^iáo
tron^ bộ môn Hỡá ỗinh trường 9ại học Dược Hà Nội đã ^iúp đố và tạo điều
kiện thuận lợi cho ổtn tron^ suốt ũ[uá trình học tập cũn^ như làm khoá luận tại
I Ạ Ạ
bộ môn.
Em xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòn^ 9ào tạo và các phòn^ ban, bộ mổn
tại trường Đại học Dược Hà Nội (đã luôn tạo điếu kiện chơ em tron^ ổuôt nhữn^
năm học vừa ớ[ua.

Cuối cùn^, em muốn gởi lời cảm ơn ¿lến gia đình và bạn bề, nhữri0 n^ười đã
luôn ảộv\ạ viên ^iúp đỡ em trong ỗuốt í^uá trình học tập, làm khoá luận cmơị
như trong cuộc ốÔng,
Hà Nội, thán^ 5 năm 2007
Nguyễn Thị Huyển Trâm
MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn i
Mục lục ii
Danh mục hình - bảng V
Danh mục chữ viết tắt vi
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG VỀ MIỄN DỊCH
1.1. Khái niệm 2
1.2. Thành phàn của hệ miễn dịch 2
1.2.1. Thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên
2
1.2.2. Thành phần của hệ miễn dịch thu được 3
1.3. Đáp ứng miễn dịch 4
1.3.1. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên 4
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch thu được 4
1.4. Dung nạp miễn dịch 6
1.4.1. Định nghĩa 6
1.4.2. Dung nạp trung tâm 6
1.4.3. Dung nạp ngoại vi 7
PHẦN II. TỔNG QUAN VÈ BỆNH T ự MIỄN
2.1. Đại cương về bệnh tự miễn 13
2.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn 13
2.1.2. Dịch tễ bệnh tự miễn 13
2.1.3. Phân loại bệnh tự miễn 14

2.2. Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn 15
2.2.1. Nhiễm khuẩn
.
15
2.2.2. Gen trong bệnh tự miễn 18
2.2.3. Giới tính 22
2.2.4. Sự bất thường của apoptosis 23
2.2.5. Sự mất hoặc giảm chức năng của các tế bào Treg

25
2.2.6. Sự mất khả năng phân biệt kháng nguyên bên ngoài
và tự kháng nguyên của TLR-9 26
2.2.7. Hóa chất và các loại thuốc 27
2.2.8. Tuổi tác 28
2.2.9. Các yếu tố môi trưòng khác 29
2.3. Bệnh sinh của bệnh tự miễn 29
2.3.1. Bệnh tự miễn gây ra bởi tự kháng thể
29
2.3.2. Bệnh tự miễn gây ra do các phức hợp miễn dịch

31
2.3.3. Bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể “xúc tác”
(catalytic autoantibodies hay abzymes)
31
2.3.4. Bệnh tự miễn gây ra bởi các tế bào T 32
2.4. Chẩn đoán và tiên lượng bệnh tự miễn 32
2.4.1. Các biomarker trong chẩn đoán và tiên lượng
bệnh tự miễn
.
33

2.4.2. Các kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh dùng phát hiện
tự KT trong máu 39
2.4.3. Các kỹ thuật sinh thiết, kỹ thuật sinh học 41
2.5. Điều trị bệnh tự miễn 42
2.5.1. Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch và chống viêm 42
2.5.2. Tăng cường sự loại bỏ tự kháng thể 45
2.5.3. Điều trị bằng các chất kháng cytokine
hoặc các cytokine chống viêm 45
2.5.4. Loại bỏ hoặc ức chế tế bào B tự phản ứng

48
2.5.5. Các phương pháp điều trị tác động lên tế bào T
và sự trình diện kháng nguyên 50
2.5.6. Kích thích điều hòa đáp ứng miễn dịch
53
2.5.7. Ghép tế bào gốc tạo máu 56
2.5.8. Liệu pháp gen trong điều trị tự miễn 58
jjj
PHẦN III. BÀN LUẬN
3.1. về nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn

60
3.2. về chẩn đoán bệnh tự miễn
61
3.3. về điều trị bệnh tự miễn 62
PHẦN IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1. Kết luận 67
4.1. Đề xuất 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Các bệnh tự miễn thường gặp PL-1
Phụ lục 2. Một số phác đồ phối hơp
trong điều trị bệnh tự miễn PL-4
IV
DANH MỤC HÌNH VÀ BẢNG
Hình Trang
Hình 1. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào 5
Hình 2. Đáp ứng miễn dịch dịch thể 6
Hình 3. Dung nạp trung tâm của tế bào T 7
Hình 4. Dung nạp ngoại vi của tế bào T 8
Hình 5. Các loại tế bào điều hòa miễn dịch 10
Hình 6. Vai trò của các tế bào tua trong dung nạp và hoạt hóa tế bào T 11
Hình 7. Tần suất của các loại alen HLA ở nhóm bị TID và nhóm không
bị bệnh 19
Hình 8. Cơ chế hóa sinh của hiện tượng apoptosis 24
Hình 9. Cơ chế hoạt hóa đại thực bào của một số thuốc 28
Hình 10. Cơ chế bệnh sinh của các tự kháng thể trong bệnh tự miễn 30
Hình 11. TNFa, các receptor và các chất đối kháng tương ứng 46
Hình 12. Các phân tử đồng kích thích và cơ chế của CTLA-4Ig 52
Bảng Trang
Bảng 1. Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được 2
Bảng 2. Các tác nhân về nhiễm khuẩn và tự KN có vai trò trong bệnh 16
tự miễn
Bảng 3. Sự liên quan giữa các loại gen MHC với nguy cơ phát sinh 18
bệnh tự miễn
Bảng 4. Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn 20
Bảng 5. Tỷ lệ nữ/nam trong một số bệnh tự miễn 22
Bảng 6. Một số bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể 31
Bảng 7. Một số tự KT có giá trị trong dự đoán trước sự phát triển của 33
bệnh tự miễn

Bảng 8. Chẩn đoán phân biệt những nguyên nhân gây xuất huyết phế 34
nang dựa vào các tự kháng thể
Bảng 9. Tỷ lệ test Rf dương tính trong các bệnh thấp và bệnh khác 36
Bảng 10. Các thuốc ức chế tổng hợp mới purine và pyrimydine 44
Bảng 11. Các thuốc ức chế miễn dịch khác, cơ chế và ứng dụng trong 44
điều trị
Bảng 12. Bệnh tự miễn và receptor của chemokine đích điều trị 47
Bảng 13. Một số bệnh tự miễn trên động vật và các kháng nguyên 55
đường uống được sử dụng trong điều trị
Bảng 14. Số lượng các ca bệnh tự miễn được ghép tế bào gốc 57
ADCC
AIRE
APC
ATD
BCTT
CD
CTLA-4
DC
ĐTB
ĐƯMD
EAE
FasL
FcR
FDA
HLA
HSC
HSCT
HT
ICAM-1
IFN

IL
IL-R
ỉTj-eg
KN
KT
DANH MỤC CHỮ VIÉT TÂT
Antibody dependent cell-mediated Độc tế bào phụ thuộc kháng thể
cytotoxicity
Autoimmune Regulator gene
Antigen presenting cell
Autoimmune thyroid diseases
Cluster of différenciation
Cytotoxic T-lymphocyte-associated
antigen 4
Dendritic cell
Experimental allergic
encephalomyelitis
Fas ligand
Fc Receptor
Food and Drug Administration
Human Leukocyte Antigen
Hematopoietic stem cell
Hematopoietic stem cell
transplantation
Hashimoto's disease
Intercellular adhension molecule-1
Interferon
Interleukine
Interleukine- Receptor
Induced Regulatory T cell

Gen điều hòa tự miễn
Tế bào trinh diện kháng nguyên
Bệnh tự miễn tuyến giáp
Bạch cầu trung tính
Cụm biệt hóa
Tế bào tua gai
Đại thực bào
Đáp ứng miễn dịch
Viêm não tủy dị ứng thí nghiệm
Phối tử của Fas
Receptor của phần Fc
Cơ quan quản lý Duợc
và thực phẩm Hoa Kỳ
Kháng nguyên bạch cầu nguời
Tế bào gốc tạo máu
Ghép tế bào gốc tạo máu
Viêm tuyến giáp Hashimoto
Phân tử kết dính tế bào 1
Receptor của interleukin
Tế bào T điều hòa cảm ứng
Kháng nguyên
Kháng thể
vi
LFA-1
Leukocyte function-associated
Kháng nguyên liên quan
antigen-3
đến chức năng bạch cầu 3
MG Myasthenia gravis
Nhuợc cơ gravis

MHC
Major Histocompatibility Complex
Phức hợp hòa họp tổ chức
MS
Multiple Sclerosis
Xơ cứng lan tỏa
«Treg
Natural regulatory T cell
Tế bào T điều hòa tự nhiên
NST
Nhiễm sắc thể
RA
Rheumatoid arthritis
Viêm khóp dạng thấp
SLE
Systemic lupus erythematosus
Lupus ban đỏ hệ thống
ss Sjogren's syndrome
Hội chứng Sjögren
TID
Type 1 diabetes
Đái tháo đường type 1
TB
Tế bào
TCR T-cell Receptor
Receptor của tế bào T
Tế bào NK Natural killer cell
Tế bào diệt tự nhiên
TGFß
Transforming Growth Factor (3

Th
Helper T-cell
Te bào T trợ giúp
TLR Toll-like receptor
Receptor giống thụ thể Toll
TNF
Tumor necrosis factor
Yeu tố hoại tử khối u
T
i reg
Regulatory T-cell
Tế bào T điều hòa
vii
ĐẬT VẤN ĐẺ
Bệnh tự miễn là tên gọi chung của các bệnh, trong đó hệ miễn dịch phản ứng với
các kháng nguyên của cơ thể và gây ra tình trạng bệnh lý. Hiện nay có khoảng 80
bệnh được xếp vào danh sách bệnh tự miễn và số lượng bệnh ngày càng gia tăng.
Khoảng 5-7% dân số thế giới mắc bệnh tự miễn [50]. Tại Mỹ, bệnh tự miễn là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên [23]. Tỷ lệ mắc bệnh
tự miễn trên thế giới có xu hướng tăng trong những năm gần đây.
Do chưa xác định được nguyên nhân và cơ chế nên phương pháp điều trị chủ
yếu hiện nay vẫn là sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch để hạn chế đáp ứng của hệ
miễn dịch với cơ thể. Tuy nhiên, đây không phải là một phương pháp điều trị hiệu
quả lại có nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng. Vì vậy, trong những
năm gần đây, các nhà khoa học đã không ngừng nghiên cứu để tìm hiểu nguyên
nhân và cơ chế bệnh, từ đó, nghiên cứu và phát triển các hướng điều trị mới, hiệu
quả hơn, ít tác dụng không mong muốn hơn.
ở Việt Nam hiện nay, chúng ta vẫn chưa có những số liệu thống kê chính thức
về dịch tễ bệnh tự miễn. Tuy nhiên, Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng
chung của thế giới. Tỷ lệ mắc đái tháo đường (trong đó có đái tháo đường type I)

tăng mạnh trong những năm gần đây [2]. số lượng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ
thống vào điều trị tại bệnh viện Bạch Mai tăng rõ rệt [3]. Hiện nay, phương pháp
điều trị bệnh chủ yếu vẫn dựa vào corticoid và các thuốc chữa triệu chứng. Chúng ta
vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về các bệnh tự miễn, nguyên nhân, cơ chế
và xu hướng điều trị mới trên thế giới.
Xuất phát từ tầm quan trọng và mức độ ảnh hưởng của bệnh tự miễn, chúng tôi
thực hiện khóa luận: “Tổng quan về Hóa sinh bệnh lý và xu hướng điều trị một
số bệnh tự miễn thường gặp” với mong muốn đạt được những mục tiêu sau:
1. Tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn.
2. Tìm hiểu các phương pháp điều trị bệnh tự miễn đang được sử dụng và thử
nghiệm.
PHÀN I: ĐẠI CƯƠNG VÈ MIỄN DỊCH
1.1. Khái niệm [1], [5], [6]
Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các kháng nguyên (KN)
xâm nhập vào cơ thể. Hệ miễn dịch là hệ thống của cơ thể bao gồm toàn bộ các tế
bào và phân tử chịu trách nhiệm bảo vệ cơ thể khỏi các KN bên ngoài. Đáp ứng
miễn dịch (ĐƯMD) là các phản ứng của hệ miễn dịch, qua đó, hệ miễn dịch thực
hiện được chức năng của mình.
Hệ miễn dịch trong cơ thể được chia làm 2 loại: Miễn dịch tự nhiên và miễn dịch
thu được. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra rất sớm, ngay sau khi KN xâm nhập
vào cơ thể. Trong khi đó, đáp ứng miễn dịch thu được xảy ra muộn hơn, có hiệu quả
cao hon trong việc loại trừ KN khỏi cơ thể. Bảng 1 so sánh hệ miễn dịch tự nhiên và
miễn dịch thu được:
Bảng 1. Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được
Tính chât
Miên dịch tự nhiên
Miên dích thu đươc
Tính đặc hiệu
Trí nhớ miễn dịch
Phân biệt tự KN-KN

Tính đa dạng
Không đặc hiệu cho KN
Không
Có
Có, nhưng hạn chế
Đặc hiệu cho KN
Co
Có
Rất đa dạng
1.2. Thành phần của hệ miễn dịch
1.2,1. Thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên [1], [5], [6]
> Các tế bào
• Đại thực bào (ĐTB) là các tế bào thực bào kích thước lớn, có chức năng tiếp
cận, nuốt và tiêu hủy KN.
• Tế bào diệt tự nhiên (NK - Natural killer) là tế bào lympho có khả năng tiêu
diệt không đặc hiệu tế bào u và tế bào nhiễm virus nhờ tiết perforin.
• Các tế bào bạch cầu trung tính (BCTT), ái kiềm, ái toan tham gia vào phản
ứng viêm thông qua việc tiết các chất trung gian hóa học.
> Các phân tử
• Bổ thể là một hệ thống các protein trong huyết tương, tham gia vào phản ứng
viêm trong miễn dịch tự nhiên. Ngoài ra, bổ thể còn góp phần gây ly giải tế bào
bằng con đường gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (KT).
• Các cytokine của hệ miễn dịch tự nhiên bao gồm: TNF, IL-1, các chemokine,
IL-12, IFN-a, IFN-p Chúng là những phân tử tham gia tạo ra đáp ứng miễn dịch
tự nhiên và điều hòa các đáp ứng này.
• Các protein pha cấp, protein phản ứng c tham gia vào phản ứng viêm không
đặc hiệu.
1.2.2. Thành phần của hệ miễn dịch thu được [1], [5], [6]
> Các tế bào
• Tế bào lympho: là tế bào duy nhất trong cơ thể có thể nhận diện và phân biệt

được các quyết định KN khác nhau. Có 2 loại tế bào lympho là tế bào T và tế bào
B.
o Tể bào T: là những tế bào lympho được sinh ra ở tủy xương nhưng
trưởng thành ở tuyến ức. Các tế bào T chia làm 2 nhóm chính: TcD4+ hay còn gọi
là các tế bào T trợ giúp có nhiệm vụ: kích thích tế bào B sản xuất KT hoặc hoạt
hóa chức năng của ĐTB nhờ sự tiết cytokine. Nhóm thứ 2 là các tế bào TcD8+ có
nhiệm vụ phân hủy các tế bào u, tế bào nhiễm virus, hoặc các mảnh ghép
o Tế bào B: là những tế bào lympho sinh ra và trưởng thành ở tủy xưong.
Các tế bào B có nhiệm vụ sản xuất KT để loại trừ KN.
• Các tế bào trình diện KN (Antigen presenting cell - APC): là những tế bào
có thể xử lý các KN protein thành các mảnh peptid nhỏ rồi trình diện lên các tế bào
T tương ứng. Các APC (tế bào B, tế bào mono, tế bào tua gai (Dendritic cell - DC)
và ĐTB) bộc lộ phân tử MHC lóp II trên bề mặt màng tế bào. Các tế bào thực bào
(ngoài tể bào B) là thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên, đồng thời là một mắt xích
quan trọng trong việc hoạt hóa hệ miễn dịch thu được.
> Các phân tử
• Cytokine là các phân tử hiệu ứng của hệ miễn dịch thu được, tham gia tạo
đáp ứng miễn dịch thu được và điều hòa các đáp ứng này. Cytokine của hệ miễn
dịch thu được gồm có: IL-2,11-4, IL-5, IFN-y, TGpp
• Các KT dịch thể có tác dụng trung hòa KN; opsonin hóa tế bào và kích thích
thực bào; hoạt hóa bổ thể theo con đưòng đặc hiệu, từ đó kích thích thực bào và
phân giải KN.
1.3. Đáp ứng miễn dịch
1.3.1. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên [1], [5]
Khi KN vừa xâm nhập vào cơ thể, hệ miễn dịch tự nhiên sẽ lập tức phản ứng lại
để ngăn KN phát tán trong cơ thể và tiêu diệt những KN yếu. Cơ chế của đáp ứng
miễn dịch tự nhiên là thực bào và tạo ra các phản ứng viêm thông qua hệ thống
phân tử gồm cytokine, các protein viêm và bổ thể. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên là
một khâu quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thu được: xử lý và trình
diện KN, kích thích tế bào B sản xuất KT thông qua các phức họp KN-bổ thể, kích

thích sự bộc lộ các phân tử đồng kích thích và tiết các cytokine hoạt hóa miễn dịch
thu được.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch thu được [5], [6], [50]
> Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là cơ chế để chống lại các vi sinh vật
nội bào (được tiêu hóa hoặc nhiễm vào tế bào). Đáp ứng này thực hiện thông qua tế
bào T. Có 2 loại đáp ứng miễn dịch tế bào: đáp ứng miễn dịch tế bào thông qua
Tcd4+ và T c d 8+- Các giai đoạn của miễn dịch tế bào bao gồm;
• Trình diện KN bởi các APC, thông qua các phân tử MHC (MHC lóp II đối
với tế bào Tcd4+, MHC lớp I đối với các tế bào TcD 8+) với sự có mặt các phân tử
đồng kích thích (CD28/B7, LFA-1/ICAM-1, VLA-4A^CAM-1).
• Hoạt hóa tế bào T bởi các cytokine do chính tế bào T tiết ra (IL-2) hoặc do
các tế bào khác (như ĐTB) sản xuất.
• Các tế bào T tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào T hiệu ứng:
o Khi các vi sinh vật cảm ứng ĐTB, DC tiết IL-12. Dưới tác dụng của IL-
12, tế bào Tcd4+ sẽ biệt hóa thành tế bào Thi. Ngược lại, khi các vi sinh vật
không cảm ứng các APC sản xuất IL-12 (khi APC là các tế bào B), các tế bào
Tcd4+ sẽ tự sản xuất IL-4. Dưới tác dụng của IL-4, các tế bào này biệt hóa thành
tế bào Th2-
o Các tế bào T c d 8+ biệt hóa thành các tế bào TcD8+ hiệu ứng.
• Các tế bào hiệu ứng thực hiện chức năng:
o Tế bào Thi (Tcd4+) tiết ra IFNy hoạt hóa ĐTB và gây viêm.
o Tế bào Th2 (Tcd4+) tiết các cytokine IL-4, IL-10 và IL-13 kích thích tế bào
B sản xuất K T và ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào thông qua Thj.
o Tế bào Tcd8+ tiết các perforine gây độc tế bào bị nhiễm khuẩn.
lỉhận <liện Kll Hoạt hoit ĩằm} sình domj Bíẹt fìò.i Ciiirc náiụj
Hoạt hóa DTB.
tè ĩ)áo 6 vá cãc
tẽ bao khãc
Tiéu díẹt ĩé báo

đich nhiem
Nhuan. hoạt
hôa 0TB
TB TCD8
fri nhô
Mo tynìphọ
Mộ nợoại vi
Hỉnh 1. Đáp ứng miễn dịch qua trang gian tế bào
(Nguồn; Abbas et al (2004), [6])
> Đáp ứng miễn dịch dịch thể [5], [6J
Đáp ứng miễn dịch dịch tliể là cơ chế để chống lại những vi sinh vật ngoài tế bào
và độc tố của chúng. ĐƯMD này thực hiện thông qua KT sản xuất bởi tế bào B. Có
2 cách đáp ứng của tế bào B ứng với 2 loại KN phụ thuộc tuyến ức (protein) và KN
không phụ thuộc tuyến ức:
• KN protein sẽ gắn với phân tử Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và được thu
vào nội bào, xử lý, sau đó trình diện lên tể bào T. Tế bào T sẽ tiết cytokine kích
thích sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B thành các tế bào sản xuất KT. Một số tế
bào B đã hoạt hóa đi vào quá trình chuyển lớp, tức là chuyển sang sản xuất các KT
IgG, IgA hoặc IgE. Một số khác ỉại đi vào các trung tâm lympho, hình thành các
trung tâm mầm. ở đây, do có sự tăng sinh và siêu đột biến vùng gen mã hóa cho
KT, sẽ có nhiều tế bào B sản xuất KT có ái lực khác nhau với KN. Các tế bào B sản
xuất KT với ái lực cao với KN sẽ được lựa chọn để sống sót, do đó, ái lực của KT
sinh ra sẽ tăng lên. Một số tế bào B sản xuất Ig ái lực cao sẽ trở thành tế bào B nhớ.
• Với các KN không phụ thuộc tuyến ức như vỏ polysaccharides vi khuẩn; Các
KN này cũng gắn với các Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và kích thích tế bào B sản
xuất KT. Các này hầu như không kích thích chuyển lớp KT sang IgG và không
có sự tăng ái lực trong quá trinh sản xuất KT.
Nhận diện Hoạt hóa TB B
KN
TB T trọ íiĩup.

cac Chat Kich
thich khâc
TB B nguyõn
Ihúy IgM*«-
í
TiètKT
hoa
Vi p.ính vật
TB B hoạt
hò«ì
TB B t>ọc
Ịọ Ịg at tực
cao
ỉgG
Chuyên
Tang ai
\ục.
TB B ỪI
nhớ
Ì(|G di lực
C40
Hình 2. Đáp ứng miễn dịch dịch thể
(Nguồn; Abbas et al (2004), [6])
1.4. Dung nạp miễn dịch
lA.h Định nghĩa [1], [5], [6J
Dung nạp miễn dịch là hiện tượng trong đó cơ thể không có khả năng gây ra
ĐƯMD chống lại một KN nào đó. Khi KN này là một tự KN, hiện tượng này được
gọi là hiện tượng tự dung nạp. Sự tự dung nạp giúp cho hệ miễn dịch và các tự KN
chung sống một cách hòa bình trong một cơ thể.
Dung nạp miễn dịch gồm 2 loại; Dung nạp trung tâm và dung nạp ngoại vi.

1.4.2. Dung nạp trung tâm [5], [7], [46], [49], [50]
Dung nạp trung tâm được tạo ra bởi sự loại bỏ các tế bào T hoặc B tự phản ứng
ở các cơ quan lympho trung tâm.
> Dung nạp trung tâm của tể bào T f7J, [46]y [49], [50]
Sự dung nạp tế bào T xảy ra tại tuyến ức. Trong tuyến ức, các tế bào biểu mô và
APC khác bộc lộ một lượng lớn các phức hợp peptid nội sinh-MHC. Những tế bào
T chưa trưởng thành di chuyển từ tủy xương đến tuyến ức và bắt đầu bộc lộ các
receptor nhận biết các peptid nói trên. Những tế bào T có receptor gắn các phức hợp
trên với ái lực đủ lớn sẽ tiếp tục phát triển. Những tế bào T có receptor với ái lực
quá yếu sẽ bị tiêu diệt. Đây chính là quá trình chọn lọc dương tính. Sau đó, các tế
bào T tiếp tục đi vào quá ừình chọn lọc âm tính, trong đó, những tế bào T có
receptor ái lực cao với các tự KN cũng sẽ chết. Trong cả hai quá trình, các tế bào T
bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
Sau quá trình chọn lọc ở tuyến ức, một phần lớn các tế bào T tự phản ứng sẽ bị
loại bỏ [49], Đây là một cơ chế hiệu quả để duy trì sự dung nạp miễn dịch trong cơ
thể.
TB tiiiãikS
riiiiiui rời
fin en ứ ĩ
Hình 3. Dung nạp trung tâm của tế bào T
(Nguồn: Kamradt T et al (2001), [49])
> Dung nạp trung tâm của tể bào B [5], [49J
Tại tủy xương, những tế bào B chưa trưởng thành nhận biết KN với ái lực cao
hoặc là sẽ bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis hoặc là sẽ bị sắp xếp lại
receptor của chúng (receptor editing). Sự thay đổi này cho phép các tế bào B tự
phản ứng trở thành các tế bào B thông thường.
1.4.3. Dung nạp ngoại vi
Dung nạp trung tâm chỉ có thể loại bỏ được các tế bào lympho phản ứng với KN
được ừình diện ở các cơ quan lympho ứung tâm. Còn các tế bào lympho phản ứng
với KN không xuất hiện ở các cơ quan lympho trung tâm sẽ tiếp tục phát triển và

thoát ra ngoại vi. Ngoài ra, ừong một số trường hợp, các tế bào T phản ứng với các
tự KN được trình diện trong tuyến ức vẫn có ứìể ừưởng thành và thoát ra ngoại vi.
Ví dụ, ta có thể tìm thấy các tế bào T đặc hiệu cho insulin hoặc myelin kiềm ở
những người không mắc đái tháo đường type ĩ (TID) hoặc xơ cứng lan tỏa (MS)
[49], Vì thế, hiện tượng dung nạp ngoại vi là cần thiết để duy trì tình trạng dung nạp
chung cho toàn cơ tìiể. Trong khi cơ chế hóa sinh của hiện tượng dung nạp tế bào B
ở ngoại vi vẫn chưa được ỉàm rõ thì người ta đã xác định được cơ chế hóa sinh của
hiện tượng dung nạp tế bào T ở ngoại vi. Cơ chể này bao gồm:
BùditUuoiiẹ
Bò qua đong
Lom bò đóỉiẹ
Biìt liusr dóxig
ứ f rhé ấlouẹ
MHC
Plrìptidtí
?
Rí»o ‘ áii giâi pliaii
Intorloukin 10
CD28 — - I
ĩ
TBĨ lio^rho;)
TBT
Ar-M>pt0íỉịs
'k J
Klioiig lioaf ho í»
TBT <ti^nhoí»
Kliõiiẹ ho.'^r hoa
Hình 4. Dung nạp ngoại vi của tế bào T
(Nguồn: Kamradt T et al (2001), [49])
> Sự bỏ qua dọng (clonal ignorance) Ị4J, [5], [49]: Ịà hiện tượng các tế bàọ T

không tạo ra ĐƯMD với một KN ữong những điều kiện nhất định, nhưng sau đó
vẫn cỏ khả năng tạo ra ĐƯMD khi tiếp xúc đầy đủ với KN. Sự bỏ qua dòng xảy ra
khi:
• Nồng độ tự KN được trình diện thấp hơn ngưỡng cần thiết để cảm ứng sự
hoạt hóa các tế bào T.
• KN bị tách biệt về mặt giải phẫu ra khỏi tế bào T (hệ thần kinh trung ương,
mắt, tinh hoàn).
> Sự bất ứng dòng (anergy) [4Ị, /5/, /7/, [46], [49]: là hiện tượng mất khả năng
tạo ra ĐƯMD của tế bào T khi tiếp xúc với KN. Các tế bào T đã bị bất ứng này
8
không thể tạo được ĐƯMD ừong những lần trình diện KN bình thường sau đó
(ngay cả khi có mặt các phân tử đồng kích thích) [4]. Cơ chế hóa sinh của hiện
tượng bất ứng vẫn chưa rõ ràng. Người ta thấy rằng, những tế bào T này không có
khả năng sản xuất IL-2, yếu tố kích thích tăng trưởng của chúng. Sự bất ứng dòng
xảy ra khi;
• KN được trình diện ở nồng độ đủ hoạt hóa tế bào T nhưng thiếu các phân tử
đồng kích thích. Ta biết rằng tế bào T chỉ được hoạt hóa hoàn chỉnh khi có mặt đầy
đủ 2 tín hiệu; Một từ KN và một từ các phân tử đồng kích thích (chủ yếu là các
phân tử B7-1 và B7-2). Các APC ở các mô lympho ngoại vi thường xuyên ở trạng
thái nghỉ, bộc lộ rất ít hoặc không bộc lộ phân tử đồng kích thích nào. Do đó, các tế
bào T đặc hiệu cho tự KN trình diện bởi các APC này sẽ bị bất ứng.
• KN được trình diện cho những tế bào T bộc lộ receptor CTLA-4 (CD152).
Phân tử này gắn với phân tử đồng kích thích tương ứng trên các APC và ức chế sự
hoạt hóa của tế bào T.
• Tế bào Tcd4+ đặc hiệu cho KN peptid gắn với dạng đột biến của KN này,
trong đó, vùng acid amin gắn với TCR bị thay đổi, tế bào sẽ bị bất ứng. Trong
trường hợp này, các KN vẫn được trình diện cùng với các phân tử đồng kích thích
nhưng ĐƯMD không xảy ra. Dựa vào cơ chế này, người ta có thể ngăn chặn các
bệnh tự miễn nếu đã biết rõ tự KN gây bệnh. Cơ chế dung nạp tế bào T bởi KN đột
biến vẫn chưa được làm rõ.

> Sự loại bỏ dòng f4J, [5], [49]: xảy ra khi
• Thiếu các yếu tổ tăng trưởng để kích thích hoàn toàn được tế bào T.
• Có hiện tưọng chết tế bào do cảm ứng hoạt hóa: Các tế bào T bị kích thích lại
với KN trong một thời gian dài sẽ bị chết bởi apoptosis. Quá trình này diễn ra như
sau: Khi tế bào TcD4+ được kích thích kéo dài, phân tử FasL sẽ được bộc lộ trên bề
mặt tế bào T và gắn với Fas trên bề mặt của cùng tế bào ấy. Sự gắn Fas và FasL sẽ
hoạt hóa một chuỗi các cystein protease nội bào (caspase 8) và cuối cùng làm tế bào
chết đi. Đây là cơ chế loại bỏ tế bào T đặc hiệu cho các tự KN ngoại vi vì các KN
này thưòng tồn tại với lượng rất lớn và bộc lộ thường xuyên với các tế bào T.
> Sự ức chế bởi các tế bào Tđiều hòa (Treg) [I1J, [24], [34], [46], [52], [54]
Các tế bào T có vai trò quan ữọng trong việc điều hòa ĐƯMD. Có thể chia các
tế bào Treg làm ba nhóm (hình 5) [11 ], [24], [52]:
• Nhóm tế bào Treg “tự nhiên" (nTreg): Đó là các tế bào TcD4+CD25+ hoặc
Tcd84€D25+- sở dĩ được gọi như vậy bởi vì các tế bào này là những tế bào Treg đặc
hiệu cho một KN, được tạo ra ở tuyến ức để ức chế các tế bào T hiệu ứng (TcD4+
hoặc Tcd8+) đặc hiệu với các KN đó. Trong quá trình chọn lọc âm tính, mặc dù có ái
lực cao hoặc trung bình với tự KN, các tế bào này vẫn thoát khỏi apoptosis nhờ khả
năng sản xuất ra các phân tử (có thể là receptor của TNF cảm ứng bởi
glucocorticoid - GITR) bảo vệ chúng khỏi cái chết tế bào theo chương trình [54],
Các tế bào này làm giảm ĐƯMD thông qua cơ chế tiếp xúc trực tiếp giữa 2 tế
bào với nhau. Các phân tử CTLA-4 và TGF-p trên bề mặt tế bào TcD4+cD25+ gắn với
các phối tử hoặc receptor của chúng trên bề mặt các tế bào TcD25- tưonig ứng, làm
giảm bộc lộ chuỗi IL-2Ra trên các tế bào TcD25- và do đó, làm chúng bị ức chế [52],
[5 4 ], Một số tác giả khác còn cho rằng các tế bào TcD4+cD25+ còn có khả năng làm
giảm bộc lộ các phân tử đồng kích thích (CD80, CD86) trên bề mặt các APC.
Hình 5. Các loại tế bào điều hòa miễn dịch
(Nguồn; Lan RY et al (2005), [52])
10
• Nhổm tể bào Treg cảm ứng (iTreg): nhóm tế bào này điều hòa ĐƯMD thông
qua sự tiết çàç cytokine như: IL-10 và TGF-ß, Các cytokine này ức chế khả năng

tăng sinh và sản xuất cytokine của các tế bào T. Nhóm này bao gồm:
o Các tế bào Tcd4+ tiết ra TGF-ß hòa tan; Ths: ức chế hoạt hóa Thi.
o Các tế bào Tcd4+ tiết IL-10; Tj.j. Các tế bào này ức chế ĐTB bộc lộ các
phân tử đồng kích thích và tiết IL-12, TNF và IFNy, do đó, ức chế sự tăng sinh
và hoạt hóa của các tế bào Thi-
Các tế bào Treg này được tạo ra khi sự trình diện KN được thực hiện bởi các
APC chưa trưởng thành. Quá trình này diễn ra như sau: ở trạng thái bình thường
khi không có nhiễm khuẩn, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận các KN hòa
tan hoặc các tế bào chết theo chương trình. Các DC này vẫn tiếp tục tồn tại ở
ừạng tìiái chưa trưỏmg tíìành và di chuyển đến hạch lympho. ở hạch lympho,
chúng trình diện KN cho các tế bào TcD4+ nguyên thủy và những tế bào T này sẽ
biệt hóa thành các tế bào ỉTreg. Các tế bào Treg này sau đó tác động lên các DC để
đảm bảo rằng chúng sẽ tiếp tục tồn tại ở dạng chưa trưởng thành. Khi viêm
nhiễm xảy ra, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận KN, trở nên trưởng thành
và di chuyển vào các hạch lympho, kích thích tế bào T nguyên thủy biến đổi
thành tế bào T hiệu ứng và tạo ra ĐƯMD. Lúc này, các tế bào Treg tạo ra trước
đó sẽ điều hòa đáp ứng của các tế bào T hiệu ứng (hình 6),
Kkòiìẹ. 'Áầiix lứuẻm
Có \’iềm lũũlm
Mồ ngoẠi
TB chết
'th«o CT
DC citjrà
thiii
p e cbjra
thkrủi

* Hdwzh h/inplK«
lữĩliòi
tyi

DC clwà
iĩĩxcmệ. ihkrüi
Mỏ Hểp ỉi \n
ầ .
Tri
TCD4-K
ĩi^v/êii tbay
Hàch lyrnpkü
De
flxktûi
ửữTỉ
Hình 6. Vai trò của các DC trong dung nạp và hoạt hóa tế bào T
(Nguồn: Bacchetta R et al (2005), [11])
n
Các tế bào khác [34], [46], [52]
o Các tế bào T c d 8+: được phân chia làm 3 loại;
Tế bào T c d 8+ type 1: ức chế ĐƯMD thông qua sự điều hòa âm tính
các phân tử đồng kích thích trên DC.
^ Tế bào T c d 8+ type 2: ức chế sự tăng sinh của các tế bào TcD4+ nhờ tiết
cytokine (IL-6, IFN-y).
A xế bào Tcd8+ type 3: hoạt động phụ thuộc IL-10.
o Các tế bào NK sản xuất IL-10 và TGF-p.
o Các tế bào Tyô.
o Các tế bào T mang aaTCR.
o Các tế bào T đặc trưng cho các antiidiotype,
o Các tế bào Thi và Th2 đã hoạt hóa (điều hòa chéo giữa Thi và Tha).
12
PHÀN II: TÓNG QUAN VÈ BỆNH T ự MIỄN
2.1. Đại cương về bệnh tự miễn
2.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn [1], [4], [5]

Ta biết rằng ĐƯMD đa phần chỉ xảy ra với các KN lạ xâm nhập vào cơ thể. Tuy
nhiên, trong một số trường họp, ĐƯMD được khởi phát bởi những KN từ chính các
mô của cơ thể. Những đáp ứng này được gọi là hiện tưọng tự miễn. Trong đáp ứng
tự miễn, người ta cũng tìm thấy các KT hoặc các tế bào T phản ứng với các tự KN.
Hiện tượng tự miễn có thể xảy ra trong một cơ thể bình thưòng mà không gây ra
bất cứ một rối loạn bệnh lý nào. Song nếu phản ứng tự miễn gây ra những tổn
thương bệnh lý trong cơ thể thì được gọi là bệnh tự miễn hoặc rối loạn tự miễn.
Như vậy, bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý gây ra bởi các đáp ứng miễn
dịch bất thường chống lại các tự KN, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng của
các tế bào, mô, cơ quan trong cơ thể [1], [4], [5],
2.1.2. Dịch tễ bệnh tự miễn
> Tình hình mắc bệnh và dịch tễ bệnh trên thế giới
Bệnh tự miễn ảnh hưởng đến khoảng 5-7% dân số thế giới [50]. Tại Mỹ, ít nhất
3% dân số mắc một bệnh tự miễn. Đây cũng chính là một trong những nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên tại Mỹ [23]. Các bệnh tự miễn có
tỷ lệ mắc cao nhất bao gồm: viêm khóp dạng thấp (RA - Rheumatoid Arthritis),
lupus ban đỏ hệ thống (SLE - Systemic Lupus erythematosus), xơ cứng lan tỏa (MS
- Multiple Sclerosis), đái tháo đường type I (TID - Type 1 diabetes), bệnh tự miễn
tuyến giáp (ATD - Autoimmune thyroid diseases). Các bệnh này chiếm tới 50% các
bệnh tự miễn ở người [76].
Tỷ lệ mắc của một số bệnh tự miễn như TID, MS, viêm ruột tự miễn có xu
hướng tăng khá nhanh trong thế kỷ qua. Ví dụ, ở các nước phương Tây, cuối thế kỷ
19, tỷ lệ mắc TID là 0,04/1000. Các nghiên cứu ở Anh vào những năm 1946, 1958,
1970 cho thấy tỷ lệ mắc TID ở trẻ dưới 11 tuổi đã tăng từ 0,1 lên 0,6 và cuối cùng
là 1,3/1000 trẻ em. Tỷ lệ mắc MS theo một nghiên cứu ở Đức tăng gấp đôi trong
vòng 15 năm. Ngược lại, tỷ lệ mắc RA lại có xu hưófng giảm trong suốt 40 năm qua
[96].
13
Tỷ lệ mắc thay đổi theo từng bệnh, từng dân tộc và từng khu vực. Tỷ lệ mắc
TID và MS giảm dần khi đi từ cực vào xích đạo. Nguyên nhân của hiện tượng này

có thể là do ở những khu vực nóng, cơ thể tiếp xúc nhiều hơn với các tác nhân
nhiễm khuẩn, hệ miễn dịch phát triển và kèm theo đó là sự phát triển của các tế bào
điều hòa miễn dịch. Đây cũng là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ các bệnh tự miễn trên
toàn cầu trong những năm gần đây, do điều kiện vệ sinh, y tế ngày càng nâng cao,
cơ thể ít tiếp xúc với các tác nhân nhiễm khuẩn hơn, các tế bào điều hòa ít được tạo
ra hơn [13], [96]. Tuy vậy, RA lại không có đặc điểm phân bố này.
ở những dân tộc khác nhau, tỷ lệ mắc bệnh tự miễn cũng khác nhau. Chẳng hạn,
ở Mỹ, tỷ lệ mắc SLE ở người da đen cao hơn các nhóm người khác, bệnh ở những
người này phát triển sớm hơn và trầm trọng hơn [23].
Bệnh tự miễn xuất hiện chủ yếu ở nữ. ít nhất 85% số bệnh nhân ATD, xơ cứng
hệ thống, SLE và hội chứng Sjögren (SS - Sjogren’s Syndrome) là nữ. Một số bệnh
có thể xảy ra ở tất cả mọi lứa tuổi, một sổ lại xảy ra ở độ tuổi trẻ em và thiếu niên
(như TID); một số xảy ra ở tuổi trung niên (nhược cơ gravis (MG - Myasthenia
gravis), MS); một số lại xảy ra ở người có tuổi (RA, viêm mạch nguyên phát) [23].
> Tinh hình mắc bệnh tại Việt Nam
ở Việt Nam hiện nay vẫn chưa có những số liệu thống kê chính thức về dịch tễ
bệnh tự miễn. Tuy nhiên, Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hưóng chung của thế
giới. Tỷ lệ mắc đái tháo đường trong đó có TID tăng mạnh trong những năm gần
đây [2]. Số lượng bệnh nhân SLE vào điều trị tại bệnh viện Bạch Mai cũng tăng rõ
rệt [3].
2.1.3. Phân loại bệnh tự miễn
Bệnh tự miễn có thể được phân loại dựa trên đặc điểm lâm sàng hoặc dựa trên
mối liên quan với MHC.
> Dựa vào đặc điểm lâm sàng
Bệnh tự miễn được phân loại thành 2 nhóm [28], [44]:
• Bệnh tự miễn cơ quan như TID, ATD (Bệnh Graves, bệnh Hashimoto), bệnh
thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn, thiếu máu ác tính,
MG, Pemphigus, MS, bệnh Addison, bệnh bạch biến là bệnh trong đó đáp ứng tự
14
miễn xảy ra với một cơ quan hoặc một tuyến nhất định, do đó, những triệu chứng

của bệnh chỉ giới hạn trong phạm vi cơ quan đó.
• Bệnh tự miễn hệ thống như RA, SLE, ss, hội chứng kháng phospholipid là
bệnh trong đó đáp ứng tự miễn xảy ra với nhiều KN mà KN đó có mặt ở nhiều cơ
quan và mô khác nhau. Vì thế, những tổn thương và triệu chứng bệnh biểu hiện ở
nhiều cơ quan trong cơ thể.
> Dựa vào mối liên quan với MHC
Bệnh tự miễn cũng được chia làm 2 nhóm [98]:
• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp II: gồm các bệnh tự miễn cơ quan và hệ
thống như SLE, RA, ss, TID, ATD, MG, thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu
giảm tiểu cầu tự miễn
• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp I: Bệnh viêm khớp đốt sống liên quan
đến HLA-B27 (viêm cột sống dính khóp, hội chứng Reiter ), bệnh vảy nến thông
thường (liên quan đến HLA-B13, B16, B17).
2.2. Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn
Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn vẫn chưa rõ ràng và thống nhất cho tất
cả các bệnh. Mọi yếu tố làm mất dung nạp miễn dịch đều dẫn đến tình trạng tự miễn
và trong nhiều trưòng họp, gây ra bệnh tự miễn. Các yếu tố về gen, tuổi tác, nhiễm
khuẩn, thuốc, môi trường, đã được chứng minh là có liên quan đến nguyên nhân
khởi phát bệnh tự miễn. Chúng không tác động riêng lẻ mà tưoTig tác với nhau một
cách phức tạp theo nhiều cơ chế khác nhau, làm thay đổi tình trạng dung nạp của cơ
thể và gây ra bệnh tự miễn.
2.2.1. Nhiễm khuẩn
Một số loại vi khuẩn, virus được cho là có khả năng làm khởi phát một số bệnh
tự miễn như MS, TID, RA Các tác nhân nhiễm khuẩn gây khởi phát tình trạng tự
miễn thông qua các cơ chế dưới đây:
> Giống nhau về phân tử (Molecular Mimỉcty) [4], f5J, [8], [28], [44], [97]
Một số KN virus, vi khuẩn có các epitope tương tự như epitope của các tự KN.
ĐƯMD chống lại các tác nhân nhiễm khuẩn đó vì thế cũng chống lại các KN của cơ
thể, tạo ra đáp ứng tự miễn. Khi virus, vi khuẩn bị loại trừ, đáp ứng tự miễn vẫn tiếp
15

tục xảy ra vì tự KN luôn tồn tại trong cơ thể. Một số tác nhân nhiễm khuẩn và các tự
KN tương ứng có vai trò trong một số bệnh tự miễn được liệt kê trong bảng sau:
Bảng 2. Các tác nhân nhiễm khuẩn và tự KN có vai trò trong một số bệnh tự miễn
Bệnh tự miên
TựKN
Vi khuân hoặc virus Tê bào tham gia

phản ứng chéo
Đái tháo đường type I
GAD65
Coxsackie virus P2-C
Tê bào T
Xơ cứng lan tỏa Protein myelin kiêm
Nhiêu virus
Tê bào T
Bệnh Graves Receptor Thyrotropin
Yersinia enterocolitica
Tê bào B
GAD65; Glutamate decarboxylase, một enzyme có nhiều trong tế bào
3 đảo tụy. Coxsackie
virus P2-C: Enzyme liên quan đến sự tái bản của Coxsackie virus B
(Nguồn: Albert LJ et al (1999), [8])
> Mở rộng epitope [4], [5], [44], [78]
Mỗi một KN protein có một hoặc vài epitope. Các epitope này được nhận ra bởi
hệ miễn dịch. Tế bào T nhận biết các epitope này sẽ bị loại bỏ ở tuyến ức, bị ức chế,
bất ứng, hoặc bị loại trừ ở ngoại vi nhờ hiện tượng dung nạp. Do đó, hiện tượng tự
miễn không xảy ra. Tuy nhiên, trong phân tử KN vẫn có những epitope tiềm ẩn
khác, vì một lý do nào đó, không được nhận diện bởi hệ miễn dịch. Vì thế, tế bào T
nhận biết các epitope này vẫn tồn tại trong cơ thể. Trong một số điều kiện đặc biệt,
chẳng hạn sự thay đổi trong quá trình xử lý và trình diện KN, các epitope đó được

bộc lộ và trình diện cho các tế bào T tương ứng [4]. Cơ chế làm bộc lộ các epitope
ẩn này vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng, nhiễm khuẩn có
liên quan đến việc mở rộng ĐƯMD với các epitope mới này. Như vậy, từ một
epitope ban đầu, ĐƯMD được mở rộng thành ĐƯMD chống lại các epitope mới
trên cùng một KN hoặc trên các KN khác. Đây là hiện tượng mở rộng epitope [4],
[44]. Ví dụ về sự mở rộng epitope trong bệnh tự miễn được nhắc đến nhiều nhất
trong bệnh MS.
Một trong những cơ chế tạo ra quyết định KN (epitope) mới có thể diễn ra như
sau: Bình thường các tự KN (AAg) sẽ có các peptid antiAAg tương ứng được mã
hóa trên chuỗi DNA bổ sung. Hệ gen con người tồn tại khoảng 1600 cặp peptid
AAg/antiAAg. Ví dụ: gen mã hóa glutamat dehydrogenase có một gen bổ sung mã
hóa protein sốc nhiệt HSP-70. Gen mã hóa proteinase 3 (PR3) có gen bổ sung mã
hóa peptid bổ sung với PR3 (cPR3). Các peptid antiAAg có thể được tạo thành ngay
trong cơ thể hoặc vào cơ thể từ môi trường bên ngoài (thông qua sự nhiễm các loại
vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Rossriver vims ).
16
Thông thường, cơ thể rất ít khi tạo ra các peptid antiAAg. Chỉ trong điều kiện đặc
biệt (nhiễm khuẩn, stress oxy hóa, sốc nhiệt ), các peptid antiAAg mới xuất hiện
trong cơ thể và tạo ra ĐƯMD chổng lại nó. Trong cơ thể xuất hiện KT kháng peptid
antiAAg. Ta biết rằng đáp ứng điều hòa miễn dịch luôn xảy ra trong cơ thể bằng
cách tạo ra các KT antiidiotype kháng lại KN trước đó. KT antiidiotype của peptid
antiAAg (KT antiidiotype 1) sẽ có cấu trúc tương tự peptid AAg (tự KN). Đến lưọft
mình, KT antidiotype 1 sẽ cảm ứng, tạo ra KT antiidiotype 2. KT antiidiotype 2 này
cũng sẽ kháng lại cả peptid Ag (tự KN). Như vậy, tự KN sẽ tham gia vào ĐƯMD và
tạo ra hiện tượng tự miễn [78].
> Hoạt hóa đa dòng các tế bào lympho [4], [5], [6], [28], [44], [97]
Các siêu KN có nguồn gốc từ vi sinh vật có thể hoạt hóa một lưọng lớn tế bào T,
kể cả những tế bào T không đặc hiệu với vi sinh vật đó. Chúng gắn với phân tử
MHC ở ngoài vị trí gắn với KN thông thường và gắn với TCR ở vị trí vp. Liên kết
này làm tăng cường hoạt động của các APC và tế bào T, tế bào B trong đó có các tế

bào T và B tự phản ứng. Các loại vi sinh vật có thể sản sinh ra các siêu KN gồm có
Staphylococci, streptococci, mycoplasma, retrovirus, cytomegalovirus và Epstein-
Barr virus.
Một số sản phẩm của vi khuẩn, virus như vi khuẩn Gram âm, cytomegalovirus
và Epstein-Barr virus có khả năng hoạt hóa đa dòng các tế bào B bộc lộ IgM mà
không cần sự trợ giúp của các tế bào T tương ứng. Các tế bào B tự phản ứng cũng
có thể được hoạt hóa thông qua cơ chế này [4].
> Kích thích phản ứng viêm [4], f5J, [44], [78], [97]
Nhiễm khuẩn kích thích các phản ứng viêm thông qua việc kích thích các tế bào
miễn dịch tiết ra các cytokine gây viêm. Trong phản ứng viêm, các phân tử đồng
kích thích được tăng cường bộc lộ, các APC cũng được tăng cưòfng hoạt động,
ngưỡng kích thích của tế bào T giảm xuống do đó làm mất dung nạp ngoại vi (mất
tính bất ứng, ức chế).
Phản ứng viêm còn có thể làm tổn thưong mô và hoại tử tại chỗ. Nhờ đó, các tự
KN vốn cách biệt về mặt giải phẫu được giải phóng và trình diện lên các tế bào T tự
phản ứng tưofng ứng, gây ra hiện tượng tự miễn (do mất cơ chế bỏ qua dòĩ^Ịìrửa
dung nạp ngoại vi). _ „W ^
KL.1
17 \