Bước đầu đánh giá tác dụng của rễ bá bệnh (eurycoma longifolia j ) lên sự suy sinh dục gây ra bởi natri valproate (deparkin) trên chuột thực nghiệm

Bộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THÙY
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG
CỦA RẺ BÁ BỆNH {EURYCOMA
LONGIFOLIA J.) LÊN sự SUY SINH
DỤC GÂY RA BỞI NATRI
VALPROATE (DEPARKIN) TRÊN
CHUỘT THựC NGHIỆM
• • •
KHÓA LUẶN TÓT NGHIỆP Dược sĩ
Người hướng dẫn:
Ths. Dương Thị Ly Hương
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lực Trường Đại học
Dược Hà Nội
2. Bộ môn Sinh học phân tử và Di
truyền Trưòng Đại học Y Hà Nội
HÀ NỘI - 20
TRƯỜNG ĐH DỮỢC KÀ NỘĨ
T H I / V i Ệ N i
l^gày

tháng

năm 20

SỐĐKCB:

LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất, tôi xin được bày tỏ tới

ThS. Dương Thị Ly Hương, người thầy đã hướng dẫn chỉ bảo tôi trong suốt
quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Cô đã dạy cho tôi phưcmg
pháp nghiên cứu khoa học, cách học tập làm việc vì khoa học.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn các thầy cô giáo, các anh chị kĩ
thuật viên trong bộ môn Dược lực trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo
điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện khóa luận
này.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết on tới các thầy cô trong bộ môn Sinh
học phân tử và Di truyền trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tạo điều
k
iện cho tôi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin được biết ơn toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược
Hà Nội đã dạy dỗ, truyền dạy cho tôi các kiến thức quý báu cũng kinh
nghiệm sống trong quá trình học tập.
Tôi xin được tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ gia đình đã sinh thành, nuôi
dưÕTig , giáo dục, động viên tôi trong cuộc sống.
Và tôi xin được cảm ơn tất cả bạn bè đã giúp đỡ, động viên tôi trong
học tập và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2011
Sinh viên
Nguyễn Thị Thùy
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐÈ
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Bệnh suy sinh dục muộn ở nam giới 3
1 .1 .1 . Giới thiệu các thuật ngữ 3
1.1.2. Định nghĩa.

3
1.1.3. Sự thường gặp 4
1.1.4. Nguyên nhân

.
5
1.1.5. Phân loại

.
7
1.1.6. Triệu chứng và chẩn đoán 8
1.1.7. Điều trị 11
a. Mục tiêu điều trị 11
b. Điều trị cụ thể 11
c. Tác dụng không mong muốn 13
d. Chống chỉ định 15
1.2. Vài nét về Bá bệnh {Eutycoma longi/olia J.) 14
CHƯƠNG 2. Đ ố i TƯỢNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 19
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 19
2.1.1. Nguyên liệu, đối tượng 19
2.1.2. Đối tượng 19
2.1.3. Hóa chất 19
2.1.4. Thiết bị 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu 19
2.3. Địa điểm nghiên cứu 20
2.4. Xu lý số liệu 21
CHƯƠNG 3. KÉT QUẢ THựC NGHIỆM 22
3.1. Tác dụng của bá bệnh lên số lượng và độ di động, tỷ
iệ Sống của tinh trùng chuột 23

3.2. Ảnh hưởng của bá bệnh lên sự thay đổi hình thái
tinh trùng chuột
.
26
3.3. Ảnh hưởng của bá bệnh lên sự thay đổi trọng lượng
CO’ quan sinh sản chuột 27
BÀN LUẬN 30
1. về mô hình nghiên cứu 30
2. về tác dụng của bá bệnh

33
KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT VIẾT TÁT
BB
CNHM
FSH
GnRH
LH
p
SHBG
Bá bệnh
Cơ nâng hậu môn
Follicle-stimulating hormone
Gonadotrophin -releasing hormone
Luteinizing hormone
Trọng lượng cơ thể chuột
Sex hormon binding globulin
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng

Trang
3.1
Ảnh hưởng của bá bệnh lên sự thay đổi hình thái tinh trùng
chuột
26
3.2
Ảnh hưỏng của bá bệnh lên sự thay đổi trọng lượng tinh
hoàn chuột
27
3.3
Anh hưởng của bá bệnh lên sự thay đôi trọng lượng túi
tinh, tuyến Cowper, cơ nâng hậu môn chuột
28
DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
Tên hình
Trang
1.1
Cơ chế điều hòa bài tiết testosterone
7
2.1
Đặc điểm thực vật của Eurycoma longifolia J. var. lam 1
16
2.2
Đặc điểm thực vật của Eurycoma longifolia J. var. lam 2
16
3.1
Anh hưởng của Bá bệnh lên sự thay đôi trọng lượng chuột
22
3.2

Anh hưởng của bá bệnh lên sự thay đôi mật độ tinh trùng
chuột
23
3.3
Anh hưởng của Bá bệnh lên độ di động tinh trùng của
chuôt
24
3.4
Ảnh hưởng của bá bệnh lên sự thay đổi tỷ lệ sống của tinh
trùng
25
ĐẶT VẤN ĐÈ
Hiện nay tuổi thọ trung bình của người dân tăng cao, phần trăm dân
số thuộc nhóm người cao tuổi ngày một nhiều và việc chăm sóc sức khỏe
cho lứa tuổi này đang được quan tâm hơn. Tuổi già luôn đi kèm quá trình
lão hóa, nó làm suy thoái các cơ quan bộ phận trong cơ thể, trong đó có
trục dưới đồi- tuyến yên- tinh hoàn. Khi trục dưới đồi- tuyến yên- tinh hoàn
bị suy thoái dẫn đến lượng testosteron trong máu giảm gây ra bệnh lý suy
sinh dục muộn ở nam giới [38]. Bắt đầu từ năm 30 tuổi, testosteron đã bắt
đầu giảm, nhưng đến 45-50 tuổi, sự thiếu hụt này mới thể hiện rõ ràng [21].
Suy sinh dục muộn ở nam giới chiếm tỉ lệ 30% ở đàn ông 50 tuổi [39]. Sự
suy sinh dục muộn ở nam giới được biểu hiện bởi các triệu chứng suy giảm
chức năng tình dục, giảm khả năng sinh sản và rất nhiều các triệu chứng
toàn thân như giảm sức mạnh, giảm minh mẫn, thay đổi tâm lý, cảm xúc
ảnh hưỏng tới chất lượng cuộc sống [21], [26], [38]. Trong khi đó, nam
giới thường không tự nhận mình có các vấn đề về sức khỏe, các triệu chứng
này lại diễn ra rất từ từ và mơ hồ nên trong nhiều năm qua, suy sinh dục
muộn ở nam giới ít được chú ý.
Từ lâu, bá bệnh được coi là một cây thuốc quý, sống ở các nước
Đông Nam Á như Malaysia, Indonesia, Thái Lan, Philippin Việt Nam và

Trung Quốc. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng cải thiện
khả năng và ham muốn tình dục của rễ bá bệnh trên động vật thực nghiệm
6], [19], [29], cũng như tác dụng kháng kí sinh trùng sốt rét, ức chế tế
bào ung thư phổi [36], [18]. ở Việt Nam, rễ bá bệnh đã được chứng minh
có tác dụng kiểu androgen trên chuột thực nghiệm với liều 0,3g/kg,
0,7g/kg, l,Og/kg [2], Ngoài ra, rễ bá bệnh cũng với liều trên đã làm tăng
ham muốn tình dục, tăng hiệu quả giao cấu trên hành vi tình dục ở chuột
thực nghiệm [6].
Hiện nay, trên thị trường có nhiều sản phẩm từ Bá bệnh được sử
dụng nhằm tăng cường khả năng tình dục cho nam giới, đặc biệt ở đối
tượng suy sinh dục muộn. Tuy nhiên, ở nước ta chưa có nghiên cứu chứng
minh tác dụng của bá bệnh trong bệnh suy sinh dục muộn.
Để làm sáng tỏ cơ sở khoa học của ứng dụng này, cần phát triển một
mô hình suy sinh dục muộn trên động vật thực nghiệm, dựa trên cơ sở đó
đánh giá tác dụng của bá bệnh trên chức năng sinh dục ở bệnh suy sinh dục
muộn ở nam giới.
Natri valproate là một thuốc chống động kinh đa cơ chế, là lựa chọn
đầu tay cho điều trị các thể động kinh. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu
chứng minh natri valproate làm suy giảm khả năng sinh sản của nam theo
hướng tác dụng vào trục dưới đồi tuyến yên [23], [34^.
Với các lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Bước đầu đánh giá tác
dụng của rễ bá bệnh (Eurycoma longigfolia J.) lên sự suy sinh dục gây ra
bởi Natri valproate (Deparkin) trên chuột thực nghiệm” với mục tiêu :
1. Đánh giá tác dụng của rễ Bá bệnh lên số lượng và độ di động,
tỷ lệ sống của tinh trùng chuột nhắt trắng bị gây suy sinh dục
bằng Deparkin.
2. Đánh giá tác dụng của Bá bệnh lên hình thái tinh trùng chuột
nhắt trắng bị gây suy sinh dục bằng Deparkin.
3. Đánh giá tác dụng của rễ Bá bệnh lên sự thay đổi trọng lưọng
cơ quan sinh sản của chuột nhắt trắng bị gây suy sinh dục

bằng Deparkỉn.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh suy sinh dục muộn ở nam giới.
1.1.1. Giới thiệu các thuật ngữ:
Suy sinh dục muộn hay suy sinh dục khởi phát muộn (late - onset
hypogonadism) còn được gọi bằng các tên khác là: mãn dục nam
(andropause, male menopause), thiếu hụt một phần androgen ở nam giới
lớn tuổi (PADAM- partial androgen deficiency in aging male), thieu hụt
androgen Ở nam giới lón tuổi (ADAM- Androgen deficiency in aging
male) [1], [5], [21], [26], [30]. Trên thế giới hiện nay, thống nhất thuật
ngữ late - onset hypogonadism để nhấn mạnh đến thời gian khởi phát bệnh
[38], do đó, trong khóa luận này, chúng tôi sử dụng tên gọi “suy sinh dục
muộn” cho phù hợp với khái niệm late - onset hypogonadism của thế giới.
1.1.2. Định nghĩa
Theo tổ chức ISSAM (International Society for the Study of Aging
Male), ISA (International Society of Andrology ), bệnh suy sinh dục
muộn được định nghĩa như sau: “suy sinh dục muộn ở nam giới là một hội
chứng lâm sàng và sinh hóa liên quan đến tuổi, được đặc trưng bởi các triệu
chứng và sự thiếu hụt nồng độ testosteron máu. Tình trạng này có thể ảnh
hưởng không tốt đến chất lượng cuộc sống và chức năng của nhiều hệ cơ
quan khác trong cơ thể”
ở Việt Nam, bệnh suy sinh dục muộn (hay mãn dục nam) được định
nghĩa như sau; “ mãn dục nam là tình trạng suy thoái các cơ quan trong cơ
thể khi cao tuổi, đặc biệt là trục hạ đồi- tuyến yên- tinh hoàn làm giảm
lượng testosteron trong máu (bình thường lượng testosteron máu là: 10-35
nmol/ lit)” [5],
Như vậy, có thể thấy bệnh suy sinh dục muộn ở nam giới có liên
quan chặt chẽ đến tuổi, đặc trưng bởi sự giảm nồng độ testosteron máu,
nguyên nhân thường gặp là do sự suy thoái trục hạ đồi- tuyến yên- tinh
hoàn.

1.1.3. Tình trạng mắc bệnh
Số lượng bệnh nhân đến khám có liên quan đến suy sinh dục muộn
ngày càng gia tăng với các triệu chứng mệt mỏi, đỏ bừng mặt, giảm ham
muốn tình dục, rối loạn cương Theo thống kê của đơn vị nam học bệnh
viện đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, suy sinh dục muộn chiếm tỉ
lệ khoảng 30% đàn ông ở độ tuổi từ 50 trở lên [39]. Hầu hết nam giới ở lứa
tuổi này đều có những triệu chứng của suy sinh dục, tuy nhiên mức độ biểu
hiện ở từng người là khác nhau. Theo nghiên cứu EMAS (European male
aging Study, 2010) tại các thành phố lófn của châu Âu, với 8416 người
tham gia nghiên cứu thì có tới 3369 người (chiếm 40%) được chẩn đoán là
suy sinh dục muộn (ở tuổi trung bình là 59,7 tuổi) [20]. Trong đó theo
nghiên cứu của Gerhard Schreiber (2006) 70% nam giới ở lứa tuổi trên 60
mắc suy sinh dục muộn [21]. Tỉ lệ suy sinh dục muộn ở nam giới gia tăng
theo tuổi, tuổi càng cao tỉ lệ mắc bệnh càng lớn [1]. ở Việt Nam, hiện nay
chưa có con số thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc suy sinh dục muộn ở nam giới
trong toàn xã hội.
1.1.4. Nguyên nhân
về phương diện sinh lý, người ta đã thấy testosteron giảm dần ở
nam giới lớn tuổi, testosteron toàn phần giảm khoảng 1,6%, testosteron tự
do và testosteron có hoạt tính sinh học giảm 2-3% mỗi năm [30], đặc biệt
từ tuổi 45 trở đi, sự thiếu hụt này càng thể hiện rõ. Việc suy giảm nội tiết tố
dẫn đến hàng loạt triệu trứng, các biến đổi bất lợi trên các cơ quan, đi kèm
với lối sống, chế độ ăn uống, luyện tập không hợp lý, căng thẳng trong
cuộc sống sẽ làm giảm chất lượng cuộc sống của nam giới lứa tuổi trung
niên và người lón tuổi [38’.
Nội tiết tố testosteron giảm do các nguyên nhân sau [5]:
> Tuổi càng cao, các cơ quan , trong đó có tuyến yên- tinh hoàn càng
bị suy thoái
> Bị các bệnh làm rối loạn nhịp hoạt động của hệ thống trục hạ đồi-
tuyến yên gây nên rối loạn sự sản xuất các nội tiết tố có liên quan

khác.
> Di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác.
> Dùng nhiều loại thuốc có tính chất kháng androgen. Ví dụ: dùng quá
nhiều nội tiết tố estrogen, dùng glucocorticoid, và một số thuốc
khác

> Một số bệnh gây nên như: tiểu đường, suy tuyến yên, các khối u
vùng tuyến yên tinh hoàn, u tuyến thượng thận và các khối u ở các
phủ tạng khác.
> Một số thói quen xấu như; nghiện rượu, thuốc lá, ma túy

Cơ chế bệnh sinh
#
Khi vùng dưới đồi bị suy yếu, sự bài tiết hormon GnRH bị suy giảm, từ
đó tuyến yên giảm bài tiết hai hormon hướng sinh dục là LH và FSH [24],
[26]. Trong đó, LH là hormon có tác dụng kích thích tế bào Leydig ở
khoảng kẽ của tinh hoàn bài tiết testosteron [35]; FSH có tác dụng kích
thích phát triển ống sinh tinh, kích thích tế bào Sertoli bài tiết dịch chứa
nhiều chất dinh dưõng giúp tinh trùng trưởng thành [35]. Khi hai hormon
này bị suy giảm, quá trình bài tiết testosteron và sinh tinh trùng bị suy
giảm.
Tại tinh hoàn, chức năng tế bào Ley dig cũng bị suy giảm dần theo tuổi,
do đó sự bài tiết testosteron cũng bị suy giảm dần [26].
Tuổi càng tăng thì lượng SHBG (Sex hormon binding globulin) cũng
tăng làm giảm lượng testosteron tự do và testosteron có hoạt tính sinh học
trong máu. Bình thưòng, lượng SHBG giảm khoảng 1,2% mỗi năm [21],
[26],
Ba tình trạng trên gặp cùng một lúc sẽ dẫn đến làm giảm nồng độ
testosteron trong máu, gây nên bệnh lý suy sinh dục muộn ở nam giới [26].
<♦ So’ đồ điều hòa bài tiết testosteron:

Testosteron được điều hòa theo cơ chế Feedback âm tính [1], thể hiện ở
hình 1.1
(-) (-)
Vùng dưới đồi
GnRH
(-)
Tuyên yên
(-)
Lh
FSI
Tế bào Ley dig
Ong sinh tinh
Tê bào Sertoli
testosteron nhibin
testosteron
Hình 1.1 Co’ chế điều hòa bài tiết testosterone [1],
1.1.5. Phân loại
Dựa theo cơ chế bệnh sinh, suy sinh dục ở nam giới được chia thành
hai loại: suy sinh dục nguyên phát và suy sinh dục thứ phát.
• Suy sinh dục nguyên phát: có nguyên nhân khởi phát tại tinh hoàn.
Do tinh hoàn bị suy yếu nên không còn khả năng tiết đủ testosteron,
trong khi đó các hormon hướng sinh dục không giảm. Các xét
nghiệm cho thấy nồng độ testosteron giảm, nồng độ LH và FSH cao
[26].
• Suy sinh dục thứ phát: có nguyên nhân khởi phát tại vùng dưới đồi-
tuyến yên. Do vùng dưới đồi- tuyến yên bị suy yếu nên việc tiết các
hormon hướng sinh dục bị suy giảm, do đó không kích thích được
tinh hoàn bài tiết testosteron. Các xét nghiệm cho thấy nồng độ
testosteron, FSH và LH đều giảm [26].
ở nam giới lớn tuổi, do các hệ cơ quan trong cơ thể đều bị suy thoái

nên thưòng gặp cả hai tình trạng trên cùng một lúc. Tuy nhiên, nguyên
nhân chủ yếu của bệnh suy sinh dục muộn thường xuất phát từ vùng dưới
đồi- tuyến yên [26].
1.1.6. Triệu chửng và chẩn đoán
Các nghiên cứu cho thấy nam giới từ 30 tuổi trở đi, nồng độ
testosteron bắt đầu giảm 1,0% mỗi năm [21], và lượng SHBG tăng 1,2%
mỗi năm [21], [26], tuy nhiên các triệu chứng lâm sàng chưa được thể hiện
rõ ràng. Từ 45 tuổi trở đi, các triệu chứng của tình trạng suy giảm hormone
sinh dục mới ảnh hưởng rõ rệt tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Suy sinh dục muộn ở nam giới được đặc trưng bởi sự giảm nồng độ
testosteron máu, các triệu chứng lâm sàng có thể kể đến như:
> Các triệu chứng về tình dục [38]
• Bất lực.
• Giảm ham muốn tình dục.
• Rối loạn cương dương - không giao hơp được.
• Giảm chất lượng tinh trùng nên khó sinh con.
• Bệnh lý tiền liệt tuyến.
^ Các triệu chứng toàn thân: [21]
• Những rối loạn về hệ thống tim mạch như cao huyết áp, thấp bất
thường, tim đập nhanh, mặt đỏ bừng, hồi hộp

• Rối loạn hô hấp: khó thở về đêm, ngáy to.
• Khối lượng và trương lực cơ giảm.
• Tăng mô mỡ đặc biệt là mỡ bụng.
• Loãng xưong, rất dễ gãy xương ở những tư thế bất thường hoặc các
chấn thương dù rất nhẹ.
• Giảm nhận thức, mất trí nhớ.
• Mất nhạy cảm của các phản xạ, bệnh lý Alzheimer
• Da mất nước, răn rúm, tạo các nếp nhăn.
• Rối loạn hệ thống tạo máu: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

• Tâm thần; trầm cảm, thay đổi thói quen cư xử, tâm lý, xúc cảm
> Các triệu chứng cận lâm sàng:
Cách chính xác nhất để phát hiện tình trạng suy giảm testosteron
trong máu là đo nồng độ testosteron trong máu.
Tiêu chuẩn vàng để xác định suy sinh dục muộn ở nam giới là lượng
testosteron trong máu hạ thấp dưới mức bình thường. Sự suy giảm
testosteron tự do và có tác dụng sinh học thường sớm hơn và trầm trọng
hơn so với testosteron toàn phần [26]. Do đó, đo nồng độ testosteron tự do
và có hoạt tính sinh học là cách chính xác nhất để phát hiện suy sinh dục
muộn. Tuy nhiên, dạng testosteron tự do trong máu có nồng độ rất thấp, và
định lượng testosteron tự do cần phải sử dụng phương pháp cân bằng thẩm
thấu (equilibrium dialysis) rất mất thời gian và tốn kém, không phải labo
nào cũng có thể thực hiện được [26], [38], do đó trong thực tế người ta đo
nồng độ testosteron toàn phần và nồng độ SHBG, từ đó suy ra nồng độ
testosteron tự do theo công thức;
[testosteron có hoạt tính sinh học] = [testosieron toàn phần] -
[SHBGJ.
Ngoài ra, định lượng testosteron toàn phần cũng là một thông số cho
biết tình trạng suy sinh dục, mặc dù không chính xác như nồng độ
testosterone tự do và có hoạt tính sinh học, song đây là kỹ thuật đơn giản
nhất, có thể thực hiện được ở mọi phòng thí nghiệm và cho kết quả tương
đối chính xác, do đó trên thế giới hiện nay thưòrng dựa vào nồng độ
testosteron toàn phần để chấn đoán bệnh suy sinh dục [38],
Bình thưcmg, mức testosteron toàn phần trong máu là > llnmol/lit
(315ng/dL), mức testosteron tự do và testosteron có tác dụng sinh học
(bioavailable) lần lượt là 0,22nmol/lit (6,5ng/dL) và 4,89nmol/lit
(140ng/dL) [26],
Lượng testosteron dao động trong ngày, vì vậy nên đo lượng
testosteron nhiều lần và nên đo vào sáng SÓTO, tốt nhất là từ 7h đến lOh
sáng, vì lúc đó lượng testosteron ở mức cao nhất [26].

ISSAM khuyên nên đo 2 lần vào 2 buổi sáng khác nhau, nếu nồng độ
testosteron giảm, cần làm thêm các xét nghiệm cận lâm sàng khác để loại
trừ bệnh lý dẫn đến bất thường về hormon. Nồng độ testosteron có thể bị
ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố: giảm ở nhũng người nghiện rượu, suy thận,
bệnh ác tính, sử dụng một số thuốc như glucocorticoids, opiate ; tăng khi
10
có hút thuốc, nồng độ insulin cao trong máu, sau một bữa ăn giàu
carbonhydrat [26].
Ngoài việc định lượng nồng độ testosteron trong máu, còn có các xét
nghiệm định lượng nồng độ prolactin, LH và FSH [26], [38]. Việc định
lượng nồng độ FSH và LH nhằm phân biệt cơ chế gây suy sinh dục muộn ở
nam giới.
Chẩn đoán
Theo khuyến cáo của ISSAM, ISA một bệnh nhân được chẩn đoán là
suy sinh dục muộn khi:
• Xuất hiện một hoặc nhiều triệu chứng lâm sàng như: rối loạn cương,
giảm khối lượng và sức mạnh cơ, giảm tỉ trọng xương và loãng
xương, giảm nhận thức
• Nồng độ testosterone máu giảm dưới mức bình thường [38].
1.1.7. Điều tri
1.1.7.1. Muc tiêu điều tri
• •
Mục tiêu của điều trị suy sinh dục là nâng nồng độ testosteron máu
lên đến mức bình thường thấp (mid-lower range) trong suốt quá trình điều
trị, cụ thể: nồng độ testosteron đo vào buổi sáng đối với người trẻ là
khoảng 12,3-24,5 nmol/lit, với người già là khoảng 14,0-17,5 nmol/lit [26];
[38] nhằm cải thiện chức năng tình dục, giảm và cải thiện các tình trạng
toàn thân do thiếu testosterone gây ra.
1.1.7.2. Điều trị cụ thể
Bố sung testosteron cho cơ thế. ISSAM khuyến cáo nếu nồng độ

testosteron toàn phần trong máu < 8nm ol/L hoặc nồng độ testosteron tự
do < 180 pmoỉ/L thì việc điều trị bổ sung testosteron là bắt buộc [38], nếu
nồng độ testosteron toàn phần trong máu trong khoảng 8-12 nmol/L thì
11
việc điều trị bổ sung testosteron được xem xét sau khi loại trừ các nguyên
nhân khác [38].
Tất cả nam giới trước khi tiến hành điều trị bổ sung testosteron cần
sàng lọc ung thư tiền liệt tuyến bởi testosteron kích thích phát triển tiền liệt
tuyến, nếu có ung thư tiền liệt tuyến từ trước thì việc bổ sung testosteron có
thể kích thích ung thư phát triển [26], [38]
Việc chọn liều, dạng bào chế của testosteron phụ thuộc vào từng
bệnh nhân, dược động học của các dạng bào chế và giá thành. Nói chung,
liều testosteron sử dụng đối với người già thường thấp hơn người trẻ vì
testosteron chuyển hóa chậm hơn ở người già [26].
♦> Các dạng thuốc dòng testosteron:
• Dạng viên
Undecanoat testosteron 40mg/viên
• Liều tấn công : 3-4 viên/ngày X 30 ngày
• Liều duy trì ; 1-2 viên/ngày X 30 ngày[21]
Mesterolon 25mg/viên:
• Liều tấn công : 4 viên/ngày X 30 ngày
• Liều duy trì : 2 viên/ngày X 30 ngày[ 1 ’
ưu điểm: Dạng viên dễ sử dụng, giá thành thấp hơn các dạng bào
chế khác [26], [30],
Nhưọ'c điểm: Bị chuyển hóa bước một qua gan cao [30], do đó sinh
khả dụng thấp, khó đạt được nồng độ testosteron sinh lý, phải dùng nhiều
liều trong ngày, dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như thức ăn, đồ uống [30 .
• Dạng tiêm
Mesterolon 250 mg/tuần X 4 tuần; tiêm bắp, thường dùng cách 2-3
tuần tiêm môt lần.

12
Dung dịch tiêm dầu giải phóng kéo dài Undecanoat testosteron: tiêm
bắp 1 liều lOOOmg duy nhất trong 6 tuần [26].
ưu điểm; Sinh khả dụng cao hơn dạng viên, đạt được nồng độ
testosteron sinh lý và không bị ảnh hưởng nhiều bởi chế độ sinh hoạt hằng
ngày. Dung dịch tiêm dầu giải phóng kéo dài còn có ưu điểm là số lần tiêm
ít [30].
Nhược điểm; Tiêm bắp cho dải nồng độ testosteron rộng: nồng độ
testosteron máu thưòng tăng cao hơn ngưỡng sinh lý ở ngay những ngày đầu
sau tiêm và nồng độ đáy thấp hơn ở những ngày trước đợt tiêm tiếp theo,
khiến cho các triệu chứng của suy sinh dục quay trở lại trong những ngày này
[17]. Ngoài ra, tiêm bắp testosteron còn làm tăng lượng tế bào máu , gây
đau, có nguy cơ gây áp xe, bệnh nhân không tự sử dụng được mà cần phải
đến các cơ sở y tế, giá thành cao [30].
• Miếng dán:
Miếng dán testosteron 5-lOmg dùng hằng ngày, dán một miếng iên
bề mặt cơ thể : mông, cánh tay, lưng hoặc bụng vào buổi tối [26]. Miếng
dán bìu
6mg duy trì trong suốt 24h [26 .
ưu điểm: Nồng độ testosteron đạt ngưỡng sinh lý theo thời gian,
khả năng bám dính tốt. Dễ sử dụng [30].
Nhược điểm: Tuy nhiên dùng miếng dán trên cơ thể có thể gây kích
ứng da. Da bìu cần phải được rửa sạch trước khi sử dimg [26].
• Gel:
Dùng hằng ngày, bôi; vai, cánh tay, bụng. Mỗi lần bôi 5-10 gam vào
buổi sáng [26 .
ưu điểm: Nồng độ testosteron đạt ngưỡng sinh lý [26 .
ít kích ứng da hơn dạng dán, dễ điều chỉnh liều hơn so vód dạng dán [26 .
Nhược điểm :
13

Giá thành cao. Có khả năng dính sang người khác khi tiếp xúc.
• Chất dính vào niêm m ac:
Dùng để dính phía trên răng 30mg X 2 lần / ngày [26].
ưu điểm; Nồng độ testosteron hằng định, không bị rửa trôi [26].
Nhược điểm: Chất dính niêm mạc có thể gây khó nhận biết thức ăn
và kích ứng lợi [16 .
1.1.7.3. Tác dụng không mong muốn:
Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp như: [30], [38]:
■ Trứng cá hoặc da dầu
■ Giữ nước nhẹ
■ Kích thích tổ chức tiền liệt tuyến: có thể gây triệu chứng rối loạn tiểu
tiện
■ Kích thích làm to vú
■ Làm chứng ngủ ngáy tồi tệ hoTi
■ Giảm kích thước tinh hoàn
Các bất thường về xét nghiệm xảy ra ở điều trị bổ sung testosteron như
[38]:
• Thay đổi nồng độ cholesterol
• Tăng số lượng hồng cầu
• Giảm số lượng tinh trùng
• Gây vô sinh (đặc biệt là ở nam giới trẻ tuổi)
1.1.7.4. Chống chỉ định
Những người đang có bệnh [21];
• u lành phì đại tiền liệt tuyến
• Ung thư tiền liệt tuyến
• Ung thư vú
14
1.2. Vài nét về Bá bệnh (Eurycoma longifolia J.)
Bá bệnh có tên khoa học là Eurycoma longifolia J. thuộc họ Thanh
thất (Simaroubaceae). Bá bệnh còn có tên gọi khác là Mật Nhân, Mật

Nhơn, Bách Bệnh, Hậu Phác Nam. [11]
> Mô tả
Bá bệnh là những cây gỗ nhỏ, thân non thường có màu nâu đỏ, lá
kép lông chim gồm 10 -2 0 cặp lá chét, khi non có màu nâu đỏ, khi già mặt
trên xanh bóng, mặt dưới xanh nhạt có lông che chở, bẹ lá hầu như không
có, trục chính lá kép thưòng có lông màu nâu đỏ đến đen. Cụm hoa dạng
chùy mọc ở kẽ lá, trục cụm hoa thưòfng có lông dính màu vàng phủ dày
đặc, hoa đực phía dưới nở trước, hoa cái phía trên nở sau. Quả tụ 2-3-4
hạch hình bầu dục, màu đỏ đến tím đen, mỗi hạch có một hạt [9].
> Phân bố
Loài này mọc nhiều ở vùng nhiệt đới Đông Nam Á và Nam Á như
Thái Lan, Malaysia, đảo Sumatra và Philippin [8, 11’
ở Việt Nam, bá bệnh phân bố khắp cả nước, từ vùng Đông Bắc, Bắc
Trung Bộ, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên đến các tỉnh miền Đông
Nam Bộ [9],
Những nghiên cứu sơ bộ về đặc điểm thực vật và tính đa dạng sinh
học cho thấy ở Việt Nam có hai thứ bá bệnh khác nhau về cơ quan sinh
dưỡng và cơ quan sinh sản, được đặt tên là Eurycoma longifolia J. var. lam
1 và Eurycoma longifolia J. var. lam 2 [9].
a. Mầu dinh dưỡng b. Hoa đực c. Quả d. Hoa cái
Hình 2.1. Đặc điểm thực vật của Euìycoma ỉongi/oỉia J. var. lam 1
a. Mầu dinh dưỡng b. Hoa đực
c. Quả
d. Nhị hoa
Hình 2.2. Đặc đỉêm thực vật của Eurycoma longi/oỉia J. var. lam 2
> Thành phần hóa học
Theo một số tài liệu, trong Bá bệnh có:
• Các hợp chất quanssinoid: eurycomlacton; 6- a-
hydroxyeiưycomalacton, longilacton, 5,6- dehydroeurycomalacton, 11
- dehydroklaineaon, 14,15 - /? - dihydroxylklaineanon [11].

• Các hợp chất triterpen loại tirucalan: niloticin; dihydroniloticin;
piscidinol A; boujotinolon A; episalein A; melianon và hyspidron
[8].
16
• Các xanthin 6 — on được phân lập từ vỏ và gỗ: 9,10 — dimethoxy -
xanthin - 6 - on: 10 - hydroxyl - 9 methoxy - xanthin - 6 - on ; 11
hydroxy - 10 - methoxy - xanthin - 6 - on; 5,9 - dimethixyxanthin
- 6 - on và 9 - methoxy - 3 methyl - xanthin - 5,6 - dion [11].
Từ rễ Bá bệnh ở Malaysia và Thái Lan, người ta phân lập và xác định được
cấu trúc của 65 hợp chất khác nhau thuộc loại quassinoid, triterpenoid,
alkaloid [7].
ở Việt Nam, đã xác định được thành phần 2 chất đắng có trong vỏ
bá bệnh là eurycomalacton và 2,6 - dimethoxybenzoquinon [8],[1 r .
> Công dụng:
Theo y học cổ truyền, vỏ thân dùng chữa các trưòng hợp ăn không
tiêu, nôn mửa, tiêu chảy. Bá bệnh còn dùng chữa sốt rét, giải độc do uống
rượu và chữa đau mỏi lưng do thấp, vỏ phơi khô tán bột, ngâm rượu làm
thành viên hay sắc uống. Quả chữa lỵ. Lá nấu nước tắm chữa ghẻ lở [8].
Phụ nữ có thai không nên dùng [11].
Theo một số tài liệu, ở Campuchia, rễ Bá bệnh được dùng để chữa
vàng da, suy kiệt [3]. ở Malaysia, Indonexia, Bá bệnh được biết đến như
một vị thuốc hạ sốt, chữa sốt rét, lở miệng, và là một phương thuốc kích
dục cho nam giới [1 1 .
> Tác dụng dược lý:
Nghiên cứu của Chan KL và các cộng sự (2004) đã chứng minh thành
phần eurycomanon, 13,21-dihydroeurycomanon, 13 alpha(21)-
epoxyeurycomanon, eurycomalacton , 9-methoxycanthin-6-on có trong rễ
bá bệnh có tác dụng kháng kí sinh trùng sốt rét [18].
Chế phẩm gồm 3 dược liệu là Bá Bệnh {Eurycoma longifolia J.),
Trâm Bầu {Combretum qudrangulare Kuxy) và cỏ trinh nữ {Mimosa

17
pudica L.) đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân có chỉ định điều trị
lợi mật cho kết quả bilirubin máu giảm đáng kể [3], [11].
Ueda JY, Le Tran Q (2004) cũng chứng minh được hoạt chất chống
ung thư phổi dòng A459 và ung thư vú dòng MCF của 9 - methoxy -
xanthin-
6 - on [36].
Shuid AN cùng các cộng sự (2010) đã chứng minh được tác dụng
chống loãng xương của bá bệnh trên chuột đực bị thiến [33’.
Theo Ang HH (2004), dịch chiết methanol, butanol và dịch chiết
nước của rễ Bá Bệnh đã cải thiện đáng kể khả năng và ham muốn tình dục
của các đối tượng chuột thực nghiệm [14], [15], [16]. Cũng theo tác giả
này, rễ Bá bệnh còn có làm giảm căng thẳng thần kinh giống như diazepam
16]. Theo Chan KL và cộng sự (2009), dịch chiết rễ Bá bệnh còn cải thiện
số lượng và chất lượng tinh trùng ở chuột cống đực bị gây suy sinh dục bởi
dịch chiết từ cây Andrographỉs panicuỉata [19]. Tác dụng cải thiện khả
năng sinh sản và sinh dục của Bá bệnh còn được chứng minh bởi các
nghiên cứu khác [19], [22], [29].
TRUỒNG ĐH ỉymd. hA NỌĩ
T H ư
Ngày tháng nám 2ữĩJ
SỐDKCB:


18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ
PHƯOỈNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu, đối tượng
- Rễ Bá bệnh: ký hiệu M2, do Bộ môn Thực Vật trường Đại học Dược

Hà Nội thu hoạch, sơ chế, chiết xuất và chuẩn hóa cung cấp.
2.1.2. Đối tượng
Chuột nhắt trắng; chuột nhắt trắng đực non, khỏe mạnh, 4-5 tuần
tuổi, do Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung ưong cung cấp.
2.1.3. Hóa chất
- Deparkin: Viên nén Deparkin do công ty Sanofi Synthelabo cung
cấp, có thành phần là natri valproate 500mg và tá dược vừa đủ, hòa
tan trong nước tạo hỗn dịch cho chuột uống, 1 ml hỗn dịch tương
đưong 50mg natri valproate.
- NaCIO.9%
2.1.4. Thiết bị
- Thiết bị phân tích tinh trùng: máy Hamilton IVOS
- Môi trưòng nuôi dưõng tinh trùng: dung dịch F|0 do công ty GIBCO
cung cấp.
2.2. Phương pháp nghiên cửu
Chuột nhắt trắng đực 4 -5 tuần tuổi sau khi được nuôi ổn định, đạt
cân nặng trung bình từ 25 ± 2g, được chia ngẫu nhiên thành các lô nghiên
cứu:
Lô 1 ; uống NaCl 0.9% liên tục trong 5 tuần
Lô 2 : uống Deparkin liều 500mg/kg liên tục trong 5 tuần