Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ



HÀ NỘI 2013



BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ TÌNH




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI





KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ






Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Lê Mạnh Hùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn công nghiệp dược
Trường Đại học Dược Hà Nội





HÀ NỘI 05/2013



LỜI CẢM ƠN

Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và
DS. Lê Mạnh Hùng, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn Thắng
luôn chỉ dẫn nhiệt tình tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành
đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế
nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh
ủng hộ động viên tôi.



Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Thị Tình






MỤC LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa 3
1.1.4. Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dược
chất của hệ cốt 3
1.1.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 5
1.1.6. Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm 6
1.2. Sơ lược về indapamid hemihydrat 9
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa 9
1.2.2. Dược động học 10
1.2.4. Định lượng indapamid trong nguyên liệu và trong chế phẩm 11
1.2.5. Các chế phẩm trên thị trường 12
1.2.6. Các nghiên cứu về dạng thuốc chứa indapamid 13
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Nguyên vật liệu và các thiết bị 18
2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 18
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 18
2.2. Phương pháp nghiên cứu 19
2.2.1. Thành phần cơ bản của công thức viên nén indapamid giải phóng kéo
dài thực nghiệm. 19
2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén 19
2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén 20

Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất lượng viên
indapamid giải phóng kéo dài 25
3.1.1. Phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng phương pháp đo độ
hấp thụ UV 25
3.1.2. Phương pháp định lượng dược chất trong dịch hòa tan bằng phương
pháp thêm chuẩn 26
3.1.3. Định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC 27
3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR 30
3.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm. 31
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của carbopol 940, PVP tới GPDC 32
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới GPDC 33
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của hình dạng và tỉ lệ cốt tới GPDC 35
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M tới giải
phóng dược chất. 38
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến giải phóng dược chất 39
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập đến giải phóng dược chất 42
3.4. Dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ x 2 mẻ 42
3.5. Bàn luận 45
3.5.1. Về phương pháp kiểm tra chất lượng viên 45
3.5.2. Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất 45
3.5.4. Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ 48
KẾT LUẬN 49
1. Kết luận 49
2. Đề xuất 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC CHỮ VIẾT TẮT


ACE

:
Angiotensin Converting Enzym
CT

:
Công thức
DC
:
Dược chất
DCP
:
Dicalci phosphat
EC
:
Ethyl cellulose
GPDC
:
Giải phóng dược chất
GPKD
:
Giải phóng kéo dài
HPMC
:
Hydroxypropyl methyl cellulose

PVP
:
Polyvinyl pyrolidon K30
v/p
:
vòng/phút
USP
:
Dược điển Mỹ






DANH MỤC CÁC BẢNG


Nội dung:

Trang
Bảng 2.1
:
Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu
18
Bảng 2.2
:
Thiết bị nghiên cứu
18
Bảng 3.1

:
Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường
đệm phosphat
25
Bảng 3.2
:
Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường
đệm phosphat
27
Bảng 3.3
:
Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng
28
Bảng 3.4
:
Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng
28
Bảng 3.5
:
Thời gian lưu, diện tích pic đáp ứng
29
Bảng 3.6:
:
Diện tích pic indapamid thu được trong 6 lần tiêm mẫu
29
Bảng 3.7
:
% GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu (n = 3,
X
(%), SD)

31
Bảng 3.8
:
Phương trình động học viên đối chiếu
31
Bảng 3.9
:
Công thức viên nén indapamid với tỉ lệ Carbopol và PVP
thay đổi
32
Bảng 3.10
:
% GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi
tỉ lệ carbopol và PVP (n=3,
X
(%), SD)
32
Bảng 3.11
:
Công thức viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ với EC
34
Bảng 3.12

%GP indapamid viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ với
EC
34
Bảng 3.13
:
Công thức viên indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ
lệ cốt

36
Bảng 3.14
:
%GP indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ lệ cốt
36



Bảng 3.15
:
Thành phần viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ cốt HPMC
K4M và HPMC E4M
38
Bảng 3.16
:
%GPDC từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ cốt HPMC
K4M và HPMC E4M
38
Bảng 3.17
:
Thành phần viên với tỉ lệ tá dược trơn thay đổi
40
Bảng 3.18
:
%GP indapamid từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ tá dược
trơn
40
Bảng 3.19
:
%GP indapamid từ viên thực nghiệm khi đổi lực dập viên

42
Bảng 3.20
:
Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên
42
Bảng 3.21
:
%GP indapamid từ viên thực nghiệm khi dập với qui mô
500 viên/mẻ
43
Bảng 3.22
:
Phương trình động học viên đối chiếu
44
Bảng 3.23
:
Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD

44

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Nội dung:

Trang
Hình 1.1
:
Mô hình hệ cốt ăn mòn
4
Hình 1.2
:
Cấu trúc phân tử HPMC
6
Hình 1.3
:
Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat
9
Hình 3.1
:
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ
dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang
26
Hình 3.2
:
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ
dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang

27
Hình 3.3
:
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ
dung dịch indapamid và diện tích pic
28
Hình 3.4
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi thay đổi tỉ lệ carbopol và PVP
33
Hình 3.5
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi thay đổi tỉ lệ EC
35
Hình 3.6
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng hình dạng cốt và tỉ lệ
cốt
36
Hình 3.7
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực
nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M
và HPMC E4M
39
Hình 3.8
:

Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực
nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn
40

1


ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp được định nghĩa là tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc
huyết áp tâm trương có hoặc không có nguyên nhân. Tăng huyết áp (THA) là yếu tố
nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh
mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Tại các nước công nghiệp phát triển, khoảng
1/6 dân số ở tuổi trưởng thành bị tăng huyết áp. Ở Việt Nam, tại các bệnh viện trong
cả nước, THA chiếm tỉ lệ cao nhất về tử vong trong các bệnh tim mạch
(0,60/100.000) và đứng thứ 9/11 các nguyên nhân khiến bệnh nhân phải vào bệnh
viện điều trị. Trong toàn bộ các nguyên nhân gây tử vong, tử vong do THA cũng
xếp hàng thứ 9 [5].
Indapamid là thuốc được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp. Có
nhiều chế phẩm chứa indapamid trên thị trường. Do là thuốc ngoại nhập và phải sử
dụng thuốc hàng ngày nên giá thành là vấn đề lớn với bệnh nhân. Yêu cầu nghiên
cứu về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài là vấn đề cần thiết để phát triển
nền công nghiệp dược nước nhà cũng như lợi ích người bệnh. Trên thế giới đã có
rất nhiều công trình nghiên cứu được công bố về bào chế viên nén indapamid kéo
dài nhưng ở Việt Nam còn ít những nghiên cứu về dạng thuốc này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén
indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:
1. Tiếp tục nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng của dược chất
từ viên nén thực nghiệm sử dụng hệ cốt thân nước.
2. Xây dựng được công thức viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài ở

qui mô phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn đề ra.



2



Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần sử dụng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2].
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài
* So với dạng thuốc qui ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao
động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được
tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần sử dụng thuốc cho người bệnh đảm bảo được sự tuân thủ của
người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt để
hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều
thuốc thường cao hơn dạng qui ước nhưng giá thành của cả liệu trình lại giảm, giảm
chi phí điều trị cho bệnh nhân [2].
* Nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì

thuốc TDKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao khi bào chế. Do đó nếu có sai sót trong kĩ thuật
bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những
thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
3


- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD [2].
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đƣờng tiêu hóa
Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên
nén hay nang cứng. Thuốc TDKD có thể gặp dưới các dạng bào chế trung gian sau:
1.1.3.1. Pellet giải phóng thuốc kéo dài
Ứng dụng công nghệ pellet, có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược chất
từ dạng thuốc để tạo ra thuốc TDKD theo 1 trong hai hướng sau:
- Bào chế pellet mà tự nó có khả năng giải phóng dược chất kéo dài bằng cách phối
hợp các tá dược điều khiển giải phóng dược chất từ pellet khi chúng tiếp xúc với
môi trường hòa tan. Từ đó bào chế ra các pellet kéo dài dựa trên cơ chế cốt ăn mòn
hoặc cốt không ăn mòn tùy bản chất tá dược kéo dài dùng trong pellet.
- Bao để tạo pellet kéo dài. Các thông số của màng bao (bề dày, diện tích, polyme
tạo màng) kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
- Từ các pellet kéo dài đem dập viên hoạc đóng nang sẽ cho các chế phẩm thuốc
TDKD.
1.1.3.2. Vi nang, vi cầu giải phóng thuốc kéo dài:
- Để kiểm soát tác dụng giải phóng của dược chất, bao tác dụng kéo dài để tạo viên
tác dụng kéo dài. Vi nang khi bao xong thường được đóng thành nang cứng hoặc
dập thành viên nén TDKD.
1.1.3.3. Hệ tiểu phân nano giải phóng thuốc kéo dài:
Hệ tiểu phân nano là những tiểu phân có kích thước siêu nhỏ, được tính bằng
nanomet, bao gồm siêu vi nang và siêu vi cầu [1], [2].
1.1.4. Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dƣợc

chất của hệ cốt
Dựa vào cấu trúc, người ta chia viên TDKD thành các hệ sau: Hệ cốt, hệ màng bao,
hệ thẩm thấu… Trong phạm vi khóa luận này tôi xin tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn
mòn.
4


1.1.4.1. Hệ cốt (Matrix)
- Cốt trương nở hòa tan: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme thân nước có phân tử
lượng lớn trương nở hòa tan chậm trong nước như gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG…
- Cốt ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp, dầu thực vật hydrogen hóa, các
acid béo, các alcol béo cao …
- Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược không tan trong đường tiêu
hóa như dicalci hydrophosphat, ethyl cellulose…[1]
1.1.4.2. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong
đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.

Hình 1.1: Mô hình hệ cốt ăn mòn
1.1.4.3 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thân nƣớc
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau:
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất
và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel qua môi trường bên ngoài
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan
của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự
khuếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney :

dt
dC
=
h
D
A(C
s
-C)

5


Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất
h là bề dày khuếch tán
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ số môi trường hòa tan
C
s
là nồng độ bão hòa dược chất
C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [2], [7].
1.1.4.4. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự giải phóng dƣợc chất:
- Sự giải phóng dược chất của hệ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất: tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ
giải phóng dược chất. Ngoài ra, sự hút nước của cốt không phụ thuộc nhiều vào độ
xốp của cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng
đến tốc độ giải phóng dược chất [1].
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất cũng ảnh hưởng đến tốc độ
giải phóng dược chất.
1.1.4.5. Phƣơng pháp bào chế viên nén TDKD
Về kĩ thuật bào chế, viên TDKD cũng được chế theo phương pháp tạo hạt hay dập
thẳng như với viên qui ước. Với cốt trương nở hòa tan, viên thường được bào chế

theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [1].
1.1.5. Đánh giá chất lƣợng thuốc tác dụng kéo dài
* Đánh giá tính an toàn và hiệu quả
- Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có các dạng qui ước được phép sản
xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD của thuốc tác dụng kéo dài so
với dạng qui ước.
- Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất
lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so
với thuốc TDKD đã có [2].
* Đánh giá tính chất kéo dài
-SKD in vitro.
-SKD in vivo [2].
6


1.1.6. Một số tá dƣợc kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm
1.1.6.1. Hydroxypropyl methyl cellulose
* Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa


Hình 1.2: Cấu trúc phân tử HPMC

Hydroxypropyl methyl cellulose là hỗn hợp alkyl hydroxyalkyl cellulose ether chứa
nhóm methoxyl và các hydroxypropyl được bán tổng hợp từ cellulose. Loại nhóm
thế và vị trí của các nhóm thế ảnh hưởng đến các tính chất hóa lý của polyme. Khối
lượng phân tử của HPMC từ 10000-1500000. Trọng lượng phân tử khác nhau thì độ
nhớt cũng khác nhau. HPMC là tá dược không ion hóa, tương đối ổn định, không
mùi, không vị, màu trắng ngà. Dung dịch nước của HPMC ổn định trong một phạm
vi pH rộng (3-11) và có khả năng kháng với enzym. Có nhiều loại HPMC:
METHOCEL A (methylcellulose, USP), METHOCEL E (HPMC 2910,USP),

METHOCEL F (HPMC 2906, USP), METHOCEL K (HPMC2208, USP) cellulose
ether. Sự phân loại này dựa trên số lượng các nhóm thế.
HPMC A có tỉ lệ nhóm thế hydroxypropyl rất thấp, chủ yếu là methoxyl nên còn
được gọi là methylcellulose. HPMC K có tỉ lệ hydroxypropyl từ 7-12%, methoxyl
từ 19-24% dung dịch 1% trong nước có pH 5,5-8,0. HPMC E có tỉ lệ hydroxypropyl
từ 7-12%, methoxyl từ 28-30% dung dịch 1% trong nước có pH 5,5-8,0.
HPMC loại K, E thường được sử dụng phổ biến nhất trong công thức thuốc giải
phóng kéo dài [3], [21], [26].


7


* Cơ chế kiểm soát giải phóng kéo dài của hệ cốt HPMC
HPMC trương nở, hòa tan trong nước tạo hệ gel xung quanh tiểu phân dược chất.
Lớp gel này đóng vai trò như hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất.
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thuốc theo hai cơ chế cơ bản là khuếch tán (dược
chất có độ tan tốt) và ăn mòn (dược chất có độ tan kém).
Khi polyme tiếp xúc với nước sẽ xảy ra quá trình hydrat hóa tạo lớp gel xung quanh
tiểu phân dược chất. Quá trình này xảy ra trên bề mặt lớp ngoài. Phần còn lại của
viên vẫn khô. Nếu dược chất tan tốt, hàm lượng thuốc trong viên cao có thể dẫn tới
hiện tượng giải phóng ban đầu cao bởi sự có mặt của thuốc ở trên bề mặt và ngoại
vi của cốt viên thuốc. Hàng rào gel dày dần theo thời gian bởi sự thấm nước nhiều
vào nhân, làm tăng độ dày lớp gel. Điều này dẫn đến làm chậm quá trình khuếch tán
thuốc qua hàng rào gel. Đồng thời bên ngoài lớp quá trình hydrat bão hòa nên
không thể duy trì tính nguyên vẹn của lớp gel dẫn đến làm thoát và ăn mòn dược
chất từ bề mặt của viên. Nước tiếp tục thấm qua lớp gel cho đến khi cốt hoàn toàn bị
ăn mòn. Thuốc được giải phóng bởi sự phối hợp giữa cơ chế khuếch tán và ăn mòn,
trong đó khuếch tán chiếm ưu thế với những thuốc có dược chất tan tốt (không kể
tới hàm lượng) [1], [7], [17], [26].

* Cơ sở lựa chọn loại HPMC:
Hai loại polyme HPMC K (HPMC 2208,USP) và E (HPMC 2910, USP) được sử
dụng phổ biến trong kiểm soát giải phóng. HPMC F (HPMC 2906, USP) ít được sử
dụng hơn. HPMC A (Methyl cellulose) được thấy trong một vài trường hợp để tạo
thành tỉ lệ các polyme kiểm soát giải phóng.
Các polyme khác nhau có tỉ lệ gốc methoxyl và hydroxylpropyl khác nhau, do vậy
tốc độ hydrat hóa của chúng khác nhau. Gốc hydroxylpropyl thân nước làm tăng tỉ
lệ hydrat hóa của polyme. Gốc methoxyl kị nước làm giảm tốc độ hydrat. HPMC K
có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl so với methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng rào gel
nhanh nhất. HPMC F có tốc độ hydrat hóa chậm nhất do có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl
so với methoxyl thấp nhất.
8


Trong nước, HPMC tạo thành lớp gel có vai trò làm chậm giải phóng dược chất.
Nếu lượng polyme quá thấp, hàng rào gel có thể không hình thành được. Trong một
số nghiên cứu, tăng tỉ lệ polyme trong công thức có thể làm giảm tỉ lệ giải phóng
thuốc.
Độ tan của dược chất là 1 yếu tố quan trọng để xác định cơ chế giải phóng thuốc từ
hệ cốt HPMC thân nước cũng như ảnh hưởng của việc lựa chọn độ nhớt, loại
polyme và tá dược.
Tùy thuộc vào khả năng tan của dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC,
lượng HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác
nhằm đạt được dược động học mong muốn.
* Phối hợp HPMC polyme:
Ảnh hưởng của nồng độ và độ nhớt của polyme tới giải phóng thuốc có thể dự đoán
trước bằng công thức Phillipof. Công thức này có thể sử dụng trong phối hợp
HPMC có độ nhớt khác nhau để đạt được độ nhớt trung bình, kiểm soát giải phóng
như mong muốn. Trong nghiên cứu về dạng thuốc GPKD của nifedipin, sự phối
hợp giữa polyme có độ nhớt cao (HPMC K15M CR) làm tăng độ dày lớp gel với

HPMC E15 LV độ nhớt thấp cho phép ăn mòn cốt, giúp điều chỉnh tốc độ giải
phóng dược chất như yêu cầu USP.
1.1.6.2. Ethyl cellulose
* Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa
Ethyl cellulose (EC) là ether ethyl của cellulose, là một polyme dài gồm các
monome

- anhydroglucose liên kết với nhau bởi các liên kết acetat. EC có màu
trắng hoặc trắng xám, không vị, trơn chảy tốt, không tan trong glycerin, propylen
glycol, nước. Ethyl cellulose chứa ít hơn 46,5% nhóm ethoxyl, tan tốt trong
chloroform, methyl acetat, tetrahydrofuran và hỗn hợp hydrocacbon thơm với
ethanol 95%, tan trong ethanol, methanol và toluen. EC 1 là nguyên liệu bền vững ít
hút ẩm. Trọng lượng riêng 0,4g/cm
3
. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 129-133
o
C.


9


* Ứng dụng trong bào chế thuốc
EC được sử dụng như nguyên liệu tạo cốt trong viên nén kiểm soát giải phóng. EC
có độ nhớt thấp, khả năng chịu nén tốt làm cho hệ có độ xốp thấp hơn, dược chất
giải phóng từ hệ cốt chậm hơn [1], [8], [27].
1.1.6.3. Dicalci phosphat
* Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa
Dicalci phosphat (DCP) có khối lượng phân tử 136,06. DCP ở dạng bột hoặc tinh
thể màu trắng, không mùi, không vị, không độc, không gây kích ứng da, không bay

hơi, phân hủy ở nhiệt độ 425
o
C. DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và
nước, tan trong các các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0-7,3), chịu nén và
trơn chảy tốt.
* Ứng dụng trong bào chế thuốc
DCP thường được sử dụng với vai trò tá dược độn trong viên nén. Viên dập với
DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. DCP còn được dùng làm nguyên liệu tạo cốt
trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng [4], [8], [27].
1.2. Sơ lƣợc về indapamid hemihydrat
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa
*
Công thức cấu tạo và đặc điểm:
.1/2H
2
O
Hình 1.2: Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat
- Tên khoa học: 4-chloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulphamoylbenzamid
- Công thức phân tử: C
16
H
16
ClN
3
O
3
S.
1
/
2

H
2
O
- Khối lượng phân tử: 365,83.
- Nhiệt độ nóng chảy: 160 – 162
O
C.
*
Tính chất lí hóa
- Indapamid là một acid yếu có pKa = 8,8 ±0,2.
- Indapamid là một hỗn hợp racemic
10


- Kết tinh dạng bột màu trắng, tan trong methanol, ethanol, acid acetic, ethylacetat,
rất ít tan trong ether, chloroform, benzen, thực tế không tan trong nước (75mg/l), độ
tan của indapamid không thay đổi ở khoảng dưới pH 8, phụ thuộc vào mức ion hóa
của nhóm sulphonamid. Độ tan chỉ bắt đầu tăng khi pH trên 8.
- Góc quay cực riêng -0,02
O

đến + 0,02
O
.
- Hấp thụ bước sóng cực đại là 242, 278, 286 nm trong dung môi methanol.
- Dễ bị phân hủy bởi ánh sáng [7], [9], [11], [12], [18].
1.2.2. Dƣợc động học
Hấp thu: Indapamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày-ruột. Thức ăn
hầu như không ảnh hưởng tới hấp thu thuốc. Sau khi uống, thuốc đạt nồng độ tối đa
trong máu trong khoảng 2 đến 2,5 giờ.

Phân bố: Indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể.
Trong máu, indapamid liên kết nhiều với hồng cầu (80%) và gắn một cách thuận
nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu. Khoảng 71-79% thuốc gắn với
protein huyết tương. Nửa đời thải trừ của indapamid khoảng 14 đến 24 giờ (trung
bình 18 giờ).
Chuyển hóa: Indapamid chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên hợp
glucuronic và sulfat.
Thải trừ: Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ, chỉ có 7 %
thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể.
*
Tác dụng
Indapamid là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol, không thuộc nhóm thiazid.
Thuốc có tác dụng lợi tiểu và chống tăng huyết áp.
*
Chỉ định
- Tăng huyết áp vô căn
- Điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc các nguyên nhân khác
- Điều trị đơn đối với tăng huyết áp nhẹ và vừa.


11


*
Liều lƣợng
- Điều trị tăng huyết áp: liều dùng cho người lớn là 1 viên 2,5 mg indapamid mỗi
ngày, uống vào buổi sáng. Gần đây khuyên dùng liều 1,5 mg hoặc 1,25 mg /ngày, 1
lần vào buổi sáng cho kết quả tốt và ít tác dụng phụ.
- Điều trị phù: liều dùng cho người lớn là 2,5 mg indapamid. Với dạng thuốc giải
phóng kéo dài 1,5mg, liều dùng là 1 viên/ngày, uống vào buổi sáng. Liều dùng đơn

indapamid có thể phối hợp với thuốc điều trị tăng huyết áp khác như beta-blockers,
methyldopa, clonidin, prazosin, và thuốc ức chế men chuyển [6], [17], [22], [23].
1.2.4. Định lƣợng indapamid trong nguyên liệu và trong chế phẩm
1.2.4.1. Định lƣợng indapamid trong nguyên liệu
USP 32: Hàm lượng đạt trong khoảng 98%- 101%.
Định lượng bằng phương pháp HPLC:
- Pha động: nước, acetonitril, methanol, acid acetic băng (650:175:175:1)
- Dung dịch chuẩn nội: pha loãng p-chloroacetanilid trong methanol để đạt nồng độ
5mg/ml.
- HPLC detector 254nm. Cột 4mm x 30 cm. Tốc độ dòng 2ml/phút [27].
1.2.4.1 Định lƣợng indapamid trong chế phẩm
* USP 32: Yêu cầu: hàm lượng Indapamid 90-110%.
Định lượng theo phương pháp HPLC:
- Pha động: dung dịch gồm có 1,08g 1-octanesulfonat natri trong 700 m l nước,
thêm 10 mL acid acetic băng, 300 mL acetonitril.
- Chuẩn nội: dung dịch 2-chloroacetophenon trong acetonitril nồng độ 0,25mg/mL
- HPLC với detector UV 242 nm, cột 4.5 mm x 10cm, tốc độ dòng 1 ml/phút [27].
* Phƣơng pháp HPLC :
Biswas Bishyajit Kumar và cộng sự: tiến hành định lượng indapamid trong các
mẫu thử độ hòa tan bằng phương pháp HPLC. Máy HPLC: cột C18, 150mm x 4,6
mm, tốc độ dòng 1ml/phút, thời gian chạy mẫu là 7 phút, phát hiện ở bước sóng 254
nm. Pha động H
2
O: methanol (50:50), thêm 0,2 ml acid perchloric cho mỗi lít pha
động [16].
12


Bistra Dimitrova Kostova và cộng sự: tiến hành định lượng dược chất trong dịch
hòa tan bằng phương pháp HPLC. Pha động là acetonitril: nước, chứa 1,08 g natri

octanesulfonat và 10 ml acid acetic băng (50: 50). Tốc độ dòng 1ml/phút. Phát hiện
ở bước sóng 242 nm. Kết quả thu được thời gian lưu của in dapamid khoảng 2,5
phút [9].
* Phƣơng pháp đo quang: Mahmoud A. và cộng sự đã tiến hành thí nghiệm tạo
phức indapamid, eosin và chì acetat để tạo phức chất hấp thụ quang tốt hơn, sau đó
tiến hành đo quang phức hợp này tại bước sóng 543 nm để định lượng indapamid.
Kết quả khoảng nồng độ tuyến tính 8-40 μg/ml [15].
* Phƣơng pháp đo quang vi sai bƣớc sóng
DS. Đoàn Minh Hải đã tiến hành định lượng indapamid trong các mẫu thử độ hòa
tan bằng phương pháp đo quang vi sai bước sóng. Mẫu thử và chuẩn được đo quang
tại bước sóng 240 nm và 275 nm với mẫu trắng là đệm phosphat [7].
1.2.5. Các chế phẩm trên thị trƣờng
Viên qui ƣớc (Viên nén bao phim qui ước)
- Dapa tabs 2,5 mg - Alphapharm Pty Limited (Australia)
- Indalix 2,5mg - Duo Pharma (M) sdn.Bhd (Malaixia)
- Lozol 1,25mg và 2,5mg – USA (USA)
- Fludex 2,5mg – Servier (Pháp)
- Indaflex 2,5mg- Drifen (Italia)
- Lorvas 2,5mg – Torrent (Ấn Độ)
- Natrilix 2,5mg - Servier (Pháp)
- Napamid 2,5mg- Genepharm (New Zealand)
b) Viên GPKD (Viên nén bao phim giải phóng kéo dài)
- Indatab SR 1,5mg- Alphapharm Pty Limited (Australia)
- Natrilix SR 1,5mg - Servier (Pháp)
- Lorvas SR 1,5mg – Torrent (Ấn Độ)
- Lozol 1,25mg và 2,5mg – USA (USA)
- Tertensil SR 1,5mg – Servier (Pháp)
13

1.2.6. Các nghiên cứu về dạng thuốc chứa indapamid
Trong nƣớc:
DS. Đoàn Minh Hải đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải
phóng kéo dài bằng phương pháp tạo hạt ướt. Viên được dập với đường kính 8 mm,
khối lượng trung bình viên 200 mg và thử độ hòa tan trong 16 tiếng. Tác giả đã đưa
ra kết luận khi tăng tỉ lệ HPMC K4M, EC, carbopol, DCP thì %GPDC có xu hướng
giảm. Viên tối ưu có giải phóng dược chất gần với viên đối chiếu Natrilix [7].
Nƣớc ngoài:
Rahman và cộng sự [20]: Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo
dài bằng phương pháp xát hạt ướt. Tá dược kiểm soát giải phóng được là Methocel
K15 MCR, các tá dược khác lactose, magnesi stearat. Máy dập viên có đường kính
chày cối Φ = 8mm, tốc độ dập viên 18 lần/phút. Khối lượng viên trung bình là 200
mg. Viên thực nghiệm được xác định độ cứng, đồng đều khối lượng, độ bở, độ hòa
tan và hàm lượng. Đánh giá giải phóng in vitro bằng thiết bị thử độ hòa tan Erweka
của Đức, kiểu cánh khuấy, tốc độ 100 v/p. Môi trường đệm phosphat pH 6,8 500ml,
nhiệt độ 37±0,5
o
C. Mẫu được lấy vào các thời điểm 2h, 4h, 6h, 8h, 12h. Kết quả
cho thấy giải phóng không tuân theo mô hình động học bậc 0 mà tuân theo động
học Higuchi. Tác giả đã đưa ra kết luận khi tăng tỉ lệ HPMC thì tốc độ giải phóng
dược chất giảm. Đã xây dựng được công thức viên nén indapamid kéo dài 12h sử
dụng 25% HPMC K15M giải phóng dược chất gần giống với viên đối chiếu Natrilix
SR.
Hasanuzzama và cộng sự [14]: tiến hành bào chế viên nén indapamid giải phóng
kéo dài sử dụng HPMC K15M CR. Viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt
ướt, khối lượng trung bình viên 200mg và sau đó được đánh giá độ cứng, khối
lượng trung bình viên, độ dày, độ ổn định, hàm lượng và độ hòa tan. Thử hòa tan
viên bằng phương pháp giỏ quay, tốc độ 100 v/p. Môi trường 900 ml đệm phosphat
pH 6,8, nhiệt độ 37± 0,5
o

C . Lấy mẫu tại thời điểm 4h, 8h, 12h và 16h và định lượng
dược chất trong dịch hòa tan bằng HPLC ở bước sóng 242nm. Kết quả nghiên cứu
chỉ ra rằng nồng độ của HPMC có ảnh hưởng tới giải phóng dược chất. Tỉ lệ dược
14


chất giải phóng từ viên giảm khi tăng nồng độ polyme trong cốt. Tác giả đưa ra giả
thuyết do nồng độ polyme trong viên cao nên tạo thành hệ cốt dày đặc quanh tiểu
phân dược chất, tạo thành lớp rào cản trở dược chất giải phóng. Đã lựa chọn được
công thức tối ưu, giải phóng tuân theo mô hình động học bậc 0, với tỉ lệ hệ cốt trong
công thức là 21%. Tại thời điểm sau 16h công thức tối ưu có tỉ lệ giải phóng dược
chất là 88,66%. Viên tối ưu được đánh giá tại thời điểm ban đầu, 3 tháng, 6 tháng
sau đều cho thấy tương đương với viên chuẩn Natrilix SR.
Bistra Dimitrova Kostova và cộng sự [9]: tiến hành nghiên cứu nhằm bào chế và
tối ưu hóa hệ cốt giải phóng kéo dài chứa indapamid 1,5 mg. Tác giả phát triển hệ
cốt trên cơ sở HPMC khác nhau và Kolliddon SR hoặc phối hợp với tá dược khác.
Viên bào chế được so sánh với viên chuẩn Tertensif SR 1,5 mg. Tiến hành bào chế
viên bằng phương pháp dập thẳng sử dụng tá dược Avicel PH 102, lactose phun sấy
hoặc phương pháp xát hạt ướt sử dụng Kollidon K30 làm tá dược dính. Viên được
bào chế có đường kính 8 mm, lực dập 8 kN. Khối lượng trung bình viên là 200 mg
và được thử hòa tan bằng thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/p, trong 900 ml đệm
phosphat pH 6,8. Rút 5 ml mẫu tại thời điểm 1h, 2h, 4h. 6h, 8h và 16h, pha loãng
với hỗn hợp nước: acetonitril (50:10) sau đó đem phân tích bằng HPLC. Kết quả
cho thấy sử dụng polyme khác nhau dẫn đến khác nhau về mô hình động học giải
phóng dược chất từ hệ cốt. Những công thức sử dụng Kollidon dược chất giải
phóng lớn hơn so với yêu cầu. Tăng tỉ lệ Kollidon không duy trì được giải phóng
kéo dài của dược chất. Bất cứ tỉ lệ nào của Kollidon, tại 8h dược chất giải phóng
luôn cao hơn 60%. Vậy khi sử dụng Kollidon cho kiểm soát giải phóng kéo dài
indapamid rất kém. Hơn nữa, khi sử dụng HPMC K15M thì cho giải phóng thuốc
tại giờ thứ 4 và thứ 8 dưới 10%, là tỉ lệ quá thấp. Có thể giải thích do sự khác nhau

giữa kích thước tiểu phân trung bình của 2 loại HPMC. Kích thước tiểu phân liên
quan tới cấu trúc viên sau khi dập viên: kích thước tiểu phân lớn viên có cấu trúc
xốp rỗng trong suốt quá trình giải phóng của dược chất dẫn đến nhanh hình thành
lớp gel và nhanh vận chuyển thuốc ra khỏi viên. Tác giả đưa ra kết luận viên bào
15


chế bằng phương pháp xát hạt ướt, công thức chứa thành phần cốt là HPMC K4M
khi tăng 10% tá dược dính Kollidon, dược chất giải phóng gần viên đối chiếu nhất.
Gowda và cộng sự [13]: tiến hành nghiên cứu nhằm kiểm soát giải phóng kéo dài
indapamid 2,5 mg bằng sự kết hợp HPMC và EC sử dụng phương pháp phun sấy.
HPMC và EC được cân theo khối lượng thích hợp sau đó hòa tan trong hỗn hợp
dung dịch dichloromethan và ethanol 96% (1:1). Trong dung dịch này, thêm in-
dapamid sao cho tỉ lệ dược chất: HPMC: EC là 1:8:2, 1:8:4, 1:12:2, 1:12:4, 1:4:2,
1:4:4. Kích thước phân bố hạt được đo lường bằng máy Malvern Master sizer 2000
phiên bản 5.1 (UK). Đánh giá độ hòa tan dược chất từ hệ bằng thiết bị thử độ hòa
tan giỏ quay, môi trường hòa tan 900 ml đệm pH 1,2 trong 2h đầu và 900 ml đệm
phosphat pH 7,2 trong 22h tiếp theo, tốc độ giỏ quay 100 v/p, nhiệt độ thử 37,5±
0,5
o
C. %GPDC được so sánh với viên chuẩn Lorvas. Dữ liệu phân tích kích thước
tiểu phân cho thấy hạt phun sấy được phân bố từ 7,83 μm đến 11,42 μm. Kết quả
cho thấy công thức F6 có tỉ lệ indapamid: HPMC: EC (1:4:4) cho giải phóng dược
chất gần với viên đối chiếu nhất
R.Margret Chandira và cộng sự [19]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang
chứa indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài phối hợp với hợp ramipril 5mg giải
phóng ngay. Indapamid giải phóng kéo dài có hệ cốt sử dụng HPMC K4M, HPMC
K15M, HPMC K100M. Bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt. Viên được bao
phim để tránh tương tác với ramipril khi đóng vào nang. Thành phần viên
indapamid gồm có indapamid, lactose monohydrat, MCC pH 102, HPMC K4M. Tá

dược dính là PVP được phân tán trong dung môi isopropanol. Dập viên với khối
lượng 100 mg, độ cứng 7-8 kp. Ramipril và tinh bột Pregelantinised được trộn lẫn
với tỉ lệ 1:10, sau đó thêm MCC 102. Chất có tính kiềm NaHCO
3
, MgO được cho
vào để tăng độ ổn định của thuốc. Hỗn hợp được đóng vào cùng 1 nang với
indapamid SR. Viên được so sánh với viên đối chiếu và lựa chọn công thức tối ưu.
Viên đạt yêu cầu là viên có tỉ lệ giải phóng dược chất ramipiril trong môi trường
đệm HCl 0,1N và tỉ lệ giải phóng dược chất indapamid trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8 gần giống viên đối chiếu nhất. Đã xây dựng được công thức viên
16


tối ưu gồm có indapamid SR sử dụng hệ cốt HPMC K 15M với tỉ lệ 31,525% (CT
11) phối hợp với ramipiril (CT 5) cho % GPDC gần viên đối chiếu nhất.
Shahrzad Missaghi và cộng sự [24]: tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh ảnh
hưởng của hình dạng viên và quá trình bao phim tới giải phóng thuốc. Viên được
chọn so sánh là metforrmin HCl và indapamid 1,5mg. Metforrmin HCl tan tốt, được
sử dụng liều cao (50%) và indapamid tan một phần trong nước, liều thấp (0,75%).
Thành phần công thức indapamid gồm có indapamid, lactose, HPMC K15M, tá
dược trơn Aerosil và magnesi stearat. Dập viên với khối lượng trung bình 200 mg.
Viên indapamid thử hòa tan bằng thiết bị giỏ quay với tốc độ 100 v/p, môi trường
thử 900 ml đệm phosphat pH 6,8 và định lượng dược chất bằng HPLC. Đánh giá hệ
số tương quan f
2
để xét sự tương đồng giữa các đồ thị giải phóng dược chất. Kết quả
cho thấy khi tỉ lệ diện tích bề mặt/ thể tích viên hằng định thì việc thay đổi hình
dạng viên tròn, năm cạnh hay dạng caplet không ảnh hưởng tới giải phóng dược
chất của viên. Bao phim với Opadry II 85F cũng không ảnh hưởng tới giải phóng
thuốc. Quan trọng là trong công thức sử dụng HPMC, tỉ lệ diện tích bề mặt /thể tích

viên là 1 đặc điểm quan trọng trong điều khiển giải phóng thuốc. Kết quả nghiên
cứu chỉ ra việc ứng dụng thiết kế hệ cốt (hình dạng và bao phim) trong bào chế viên
indapamid giải phóng kéo dài.
Marina Levina và cộng sự [16]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên indapamid giải
phóng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng. Sử dụng HPMC để tạo hệ cốt kiểm
soát giải phóng, viên đối chiếu Natrilix SR. Trong nghiên cứu, tác giả nghiên cứu
ảnh hưởng của tá dược độn tới giải phóng thuốc thông qua 2 công thức. Thành phần
công thức A gồm có indapamid 0,75%, HPMC K15M CR 38,68%, lactose 59,57%,
Aerosil 0,5%, magnesi stearat 0,5%. Công thức B có thành phần tương tự công thức
A nhưng sử dụng tá dược độn là Avicel PH 102. Dập viên với khối lượng trung
bình 200 mg, chày cối Φ8. Đánh giá giải phóng viên trong 24 giờ bằng thiết bị thử
hòa tan kiểu giỏ quay, tốc độ 100 v/p, trong 900 ml đệm phosphat pH 6,8. Mẫu thử
được phân tích bằng HPLC. Đánh giá hệ số tương quan f
2
và hệ số n để tìm ra cơ
chế giải phóng thuốc. Kết quả nghiên cứu chỉ ra viên thực nghiệm A, B đều cho giải