Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI







LÊ QUỐC HUY





NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI






LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI – 2014



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI




LÊ QUỐC HUY





NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI



`

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC



CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM &
BÀO CHẾ
MÃ SỐ : 60 72 04 02


Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức





HÀ NỘI – 2014




LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến :
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức
Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới:

- Toàn thể thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược
đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề
tài.
- Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà
Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên
cạnh ủng hộ động viên tôi.

Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2014



Ds. Lê Quốc Huy






BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ANN
:
Mạng thần kinh nhân tạo
CT
:
Công thức
DC
:
Dược chất

DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Giải phóng dược chất
GPKD
:
Giải phóng kéo dài
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPLC
:
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
KLPT
:
Khối lượng phân tử
KQDĐ
:
Kết quả dự đoán

NaLS
:
Natri lauryl sulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVP
:
Polyvinyl pyrolidon
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét
STT
:
Số thứ tự
TDT
:
Tá dược trơn
USP
:
Dược điển Mỹ
VĐC
:
Viên đối chiếu
v/p/p
:
Vòng/phút/phút

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Felodipin 3
1.1.1. Công thức hoá học 3
1.1.2. Tính chất lí hoá 3
1.1.3. Dược động học 3
1.1.4. Tác dụng dược lí 4
1.1.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 4
1.1.6. Định tính, định lượng 5
1.2 Hệ phân tán rắn 5
1.2.1. Khái niệm 5
1.2.2. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 5
1.2.3. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất của hệ phân tán rắn 6
1.2.4. Chất mang trong hệ phân tán rắn 6
1.2.5. Các cách bào chế hệ phân tán rắn 7
1.2.6. Độ ổn định của HPTR. 8
1.2.7. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin 9
1.3. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài 12

1.3.1. Khái niệm 12
1.3.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc GPKD 12
1.3.3. Cấu tạo của các hệ GPKD và cơ chế giải phóng dược chất 13
1.3.4. Hệ cốt thân nước. 13
1.3.5. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 15
1.3.6. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 17
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 23
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất 23
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 23
2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu: 24
2.2. Phương pháp thực nghiệm 24
2.2.1. Các phương pháp bào chế 24
2.2.2. Các phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng 26
2.2.3. Các phương pháp khác 31
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 33
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng 33
3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV 33
3.1.2. Định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC 34
3.2. Khảo sát lựa chọn hệ phân tán rắn làm tăng độ tan, và độ hòa tan của felodipin 37
3.2.1. Hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi 37
3.2.2. Hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp nóng chảy 40
3.2.3. Bước đầu đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn
45
3.3. Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn 49
3.3.1. Đánh giá viên đối chiếu Plendil
®
49
3.3.2. Xây dựng công thức cơ bản viên nén felodipin giải phóng kéo dài 50
3.3.3 Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm trong tối ưu hóa công thức viên nén felodipin

giải phóng kéo dài 58



3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của màng bao đến khả năng giải phóng felodipin. 62
3.3.5. Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 64
CHƢƠNG 4 : BÀN LUẬN 67
4.1. Về nghiên cứu hệ phân tán rắn của felodipin 67
4.2. Về nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài 69
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 71
5.1. Kết luận 71
5.1.1. Đã bào chế được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và độ hòa tan cho felodipin 71
5.1.2. Đã bào chế được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn.
71
5.2. Đề xuất 72





DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn 13
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của HPMC 15
Hình 3.1. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin ban đầu trong
dung dịch NaLS 1% pH 6,5 và độ hấp thụ UV 33
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch
PLX 1% và độ hấp thụ UV 34
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung
dịch felodipin 35

Hình 3.4. % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi và
FDP/PLX = 1/1,5 38
Hình 3.5. % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi và
FDP/PLX = 1/3 39
Hình 3.6. % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi và
FDP/PLX = 1/4,5 39
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR (chất mang PEG và
PLX) 41
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR (chất mang PEG 4000,
PVP K30 và PLX) 42
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR (chất mang PEG 6000,
PVP K30 và PLX) 44
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HHVL, HPTR ban đầu và sau thời
gian bảo quản của CT23 47
Hình 3.11 : Phổ nhiễu xạ tia X của FDP trong HPTR ban đầu và sau bảo quản. 48
Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên đối chiếu 49
Hình 3.13: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên (sử dụng HPMC E4M). 51
Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 5% HPMC E15LV và tỉ lệ
HPMC E4M thay đổi. 53
Hình 3.15: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 30% HPMC E4M và tỉ lệ
HPMC E15LV thay đổi. 54
Hình 3.16: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 38% cốt, tỉ lệ giữa HPMC
E15LV và HPMC E4M thay đổi. 55
Hình 3.17: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên khi thay đổi tỉ lệ cốt hoặc thay
đổi tỉ lệ giữa HPMC E4M và HPMC E15LV 56
Hình 3.18: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 36% cốt, tỉ lệ giữa HPMC
E15LV và HPMC E4M thay đổi. 57
Hình 3.19: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến giải
phóng dược chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h 60
Hình 3.20. Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên trần và viên bao 63

Hình 3.21 : Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên nén ban đầu và sau 1 tháng
bảo quản. 66






DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 4
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về HPTR của felodipin 11
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin GPKD 22
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 23
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 23
Bảng 2.3: Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài. 30
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,2 nm 33
Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,4 nm 34
Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 35
Bảng 3.4: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 35
Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 36
Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml 36
Bảng 3.7. % felodipin hòa tan từ các HPTR có tỉ lệ PVP khác nhau 37
Bảng 3.8. % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang là PEG 4000, PEG 6000 kết hợp
với PLX) 41
Bảng 3.9. Công thức và % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang là PEG 4000, PVP
K30 và PLX) 42
Bảng 3.10. Công thức và % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang PEG 6000, PVP
K30 và PLX) 43
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát và đề xuất yêu cầu đánh giá chất lượng của HPTR đã bào chế
(n=6, 


) 45
Bảng 3.12. Hàm lượng, độ tan FDP trong HPTR ban đầu và sau khi bảo quản 46
Bảng 3.13. % FDP giải phóng từ HHVL, HPTR ban đầu và sau bảo quản 47
Bảng 3.14: % Giải phóng felodipin của viên đối chiếu (n=12, 

) 49
Bảng 3.15: Tóm tắt động học giải phóng viên đối chiếu 50
Bảng 3.16: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khác nhau 51
Bảng 3.17: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 51
Bảng 3.18: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khi kết hợp với HPMC
E15LV 52
Bảng 3.19: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với
HPMC E15LV (n=3, 

) 52
Bảng 3.20: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV có tỉ
lệ thay đổi 53
Bảng 3.21: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ của
HPMC E15LV với HPMC E4M (n=3, 

)) 54
Bảng 3.22: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và
HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt 55
Bảng 3.23: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 55
Bảng 3.24: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và

HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt 56
Bảng 3.25: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 56
Bảng 3.26: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và
HPMC E15LV 57
Bảng 3.27: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 57
Bảng 3.28: Kí hiệu và mức của biến đầu vào 58
Bảng 3.29: Kí hiệu và yêu cầu của biến đầu ra 58



Bảng 3.30: % giải phóng dược chất ra khỏi viên nén bào chế theo các công thức thiết kế . 58
Bảng 3.31: Bảng hệ số của phương trình hồi quy 59
Bảng 3.32: Kết quả kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài và đề xuất yêu cầu chất lượng 61
Bảng 3.33: % giải phóng FDP từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=12, 

 ) 61
Bảng 3.34: Lực gây vỡ viên và % felodipin giải phóng từ viên trần và viên bao. 63
Bảng 3.35: Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu mẻ 1 64
Bảng 3.36: Một số chỉ tiêu của viên nén FDP thời điểm ban đầu và sau khi bảo quản 65
Bảng 3.37: Hàm lượng và % FDP giải phóng từ viên nén ban đầu và sau 1 tháng bảo quản.
66

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lý
tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới mỗi
năm, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã
hội.
Trong bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ
dân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc
gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh, năm 1960 toàn dân
chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 con số này lên 25,5% và
hiện ở mức khoảng 30% ở người trưởng thành. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng
huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng
ngày càng gia tăng. Tại các bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử
vong cao nhất trong các bệnh về tim mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều
trị. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao huyết áp là rất lớn [10].
Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong
những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc
cao trên mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết
áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài
nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, thời gian bán thải
dài (11 - 25 giờ) và tính thấm tốt, nhưng felodipin có độ tan trong nước rất thấp, và
bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên các dạng viên quy ước thường có sinh khả
dụng không cao (15-20%). Dạng thuốc giải phóng kéo dài có một số ưu điểm như
điều chỉnh hàm lượng thuốc trong máu trong khoảng điều trị, tránh nồng độ cao
vượt quá nồng độ tối thiểu gây độc hoặc thấp hơn nồng độ tối thiểu có hiệu quả điều
trị. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài (GPKD) của
felodipin. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng bào chế này vẫn chưa được nghiên cứu và
đưa vào sản xuất. Trên thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm GPKD của felodipin
ví dụ như Plendil ER của Astrazeneca, Renedil ER của Sanofi-aventis, Felodipin

2

stada retard của Stada nhưng hầu hết đều là thuốc ngoại nhập hoặc sản xuất liên
doanh với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của
bệnh nhân khi mà thu nhập của người dân Việt Nam còn thấp.
Do đó, để góp phần nghiên cứu dạng bào chế mới nâng cao hiệu quả điều trị
và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào
chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu cụ thể sau:
1. Lựa chọn xây dựng được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và tăng tốc độ
hòa tan felodipin.
2. Xây dựng được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài dạng cốt thân
nước từ hệ phân tán rắn.

3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Felodipin
1.1.1. Công thức hoá học

- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [6], [16].
1.1.2. Tính chất lí hoá
- Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Không tan trong nước, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145
o
C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ
phòng [6], [16].
1.1.3. Dƣợc động học

- Hấp thu: Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Tốc độ hấp thu tăng
nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và
chất béo.
- Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), liên kết chủ yếu
với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất t
max
= 2,5-5 giờ.
- Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bước đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%,
t
½
= 11-25 giờ.
- Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hoá không
còn hoạt tính, còn lại chuyển hoá và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [6].

4

1.1.4. Tác dụng dƣợc lí
- Felodipin thuộc nhóm dihydropyridin, chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc.
Ở nồng độ thấp, nó có tác dụng ức chế calci đi vào trong tế bào cơ trơn làm giảm
trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
- Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ
cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim
nhờ mạch vành giãn ra.
- Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương [6].
1.1.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
1 Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường
Tên chế phẩm
Hàm lượng
Dạng bào chế
Hãng sản xuất

Nước sản xuất
Enfelo 5
5 mg
Viên nén GPKD
Aegis Ltd
Cộng hòa Sip
Felodipin
STADA restard
5; 10 mg
Viên nén GPKD
Stadapharm
GmbM
Đức
Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPKD
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quốc
Felutam CR
5 mg
Viên giải phóng có
kiểm soát
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Felodipin
stada retard
2,5; 5; 10
mg

Viên bao phim
GPKD
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Flodicar MR
5 mg
Viên nén bao phim
(GPKD)
Pymepharco
Việt Nam
Plendil ER
2,5; 5; 10
mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca AB
Thụy Điển
Plendil Plus
Felodipin
5 mg
Metoprolol
50 mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thụy Điển
Ở Việt Nam, hiện nay việc sản xuất các chế phẩm giải phóng kéo dài của
felodipin còn rất hạn chế chủ yếu do các công ty nước ngoài và liên doanh sản xuất.
Cũng đã có 1 số nghiên cứu nhưng chỉ dừng ở mức độ khảo sát, thăm dò chưa được
tối ưu hóa và đánh giá độ ổn định để áp dụng vào thực tiễn sản xuất.

5

1.1.6. Định tính, định lƣợng
* Định tính: Dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [16].
* Định lượng
- Định lượng nguyên liệu: Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc
độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [43].
- Định lượng felodipin trong chế phẩm
+ Phương pháp HPLC với cột C18, pha động là acetonitrile : methanol : đệm
phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [16], [43].
+ Phương pháp HPLC với pha động là Acetonitril : H
2
O = 80:20, cột C18
Phenomenex, tốc độ dòng: 1ml/phút, thể tích tiêm: 20 µl, detector: UV 234 nm
[25].
+ Phương pháp đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm. Mẫu trắng là đệm
phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm lượng đạt 90-
110% [5].
1.2 Hệ phân tán rắn
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong chất mang (carriers) hoặc khung (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý,

được điều chế bằng phương pháp thích hợp [9], [12].
1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn có những ưu, nhược điểm sau đây [12], [17], [26], [36]:
1.2.2.1. Ưu điểm
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng
hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất.

6

- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
1.2.2.2. Nhược điểm
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.
- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp.
- Độ ổn định của dược chất và chất mang kém.
1.2.3. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dƣợc chất của hệ phân tán rắn
Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR có thể theo một số cơ
chế sau đây [17]:
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất: dược chất được phân bố dưới dạng cực
kì mịn, diện tích bề mặt lớn làm tăng tỉ lệ hòa tan của thuốc.
- Cải thiện khả năng thấm của tiểu phân: việc cải thiện độ tan của thuốc liên quan
tới việc cải thiện tính thấm của các tiểu phân trong hệ phân tán rắn.
- Tăng độ xốp: các tiểu phân trong hệ phân tán rắn có độ xốp cao thúc đẩy quá
trình giải phóng của dược chất.
- Giảm năng lượng hòa tan: dược chất tồn tại ở trạng thái vô định hình không
cần năng lượng để phá vỡ cấu trúc tinh thể trong quá trình hòa tan.
1.2.4. Chất mang trong hệ phân tán rắn

Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [42].
Thế hệ 1: chất mang dạng tinh thể (ure, các loại đường, các acid hữu cơ).
Thế hệ 2: chất mang vô định hình (polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon
(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dẫn xuất của cellulose).
Thế hệ 3: chất mang hoạt động bề mặt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14).
Đặc điểm của một số chất mang điển hình:
Polyethylenglycol (PEG):

7

Tính chất chung: polyethylen glycol (PEG) là polyme có trọng lượng phân tử
(MW) trong khoảng 200-300.000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000 được sử dụng
nhiều để bào chế HPTR bởi vì khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ hòa tan vẫn
cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng chảy của
các PEG thường dưới 65
o
C (ví dụ PEG 1000: 30-40
o
C; PEG 4000: 50-58
o
C; PEG
20000: 60-63
o
C) [33].
Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy [9], [30].
Polyvinyl pyrolidon (PVP):
PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-
3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử
và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ

chuyển kính là 155
o
C [24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân
tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán
rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện
khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. Khi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong
nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao có thể
cải thiện độ tan của dược chất trong HPTR [33], [47].
Chất diện hoạt Poloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion
hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược
trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là đồng polymer của
polyoxyethylen (đầu ưa nước) và polyoxypropylen (đầu kỵ nước). Các Poloxamer
có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử [33].
1.2.5. Các cách bào chế hệ phân tán rắn
HPTR được bào chế theo các phương pháp sau đây [17], [1], [26], [36]:
1.2.5.1. Phương pháp nóng chảy:
- Nguyên tắc chung: đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang
đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt,

8

làm lạnh nhanh đồng thời vẫn khấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. Sản phẩn dược
nghiền nhỏ vào rây lấy các hạt có kích thước nhất định.
- Phạm vi ứng dụng: dược chất bền với nhiệt, chất mang có nhiệt độ nóng chảy
tương đối thấp, độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để thay
đổi sự kết hợp các phân tử dược chất.
1.2.5.2. Phương pháp bay hơi dung môi:
- Nguyên tắc chung: hòa tan dược chất và chất mang trong một dung môi dễ bay
hơi sau đó bốc hơi dung môi. Trong phương pháp này, có thể hạn chế sự phân hủy
dược chất và chất mang do nhiệt độ vì quá trình bốc hơi dung môi hữu cơ xảy ra ở

nhiệt độ thấp. Sau khi loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền nhỏ thành
bột.
- Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi
thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng
có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung
môi).
1.2.5.4. Một số phương pháp khác:
Phương pháp nghiền, phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng chất
lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt.
1.2.6. Độ ổn định của HPTR.
Khi đưa dược chất vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định
và mặt nhiệt động học. Dưới tác động của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hóa
của hệ theo thời gian bảo quản, dược chất có thể chuyển ngược trở lại dạng tinh thể
ban đầu, bền hơn và ít tan hơn. Ngoài ra, phân tử thuốc sẽ di chuyển ra khỏi hệ cốt
chất mang. Sự mất ổn định của trạng thái vật lí được xác định bằng cách xác định sự
khuếch tán và sự kết tinh của phân tử thuốc trong HPTR [9], [42].
Sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn.



Sự khuếch tán
Tạo mầm
Kết tinh
Dược chất
được phân tán
ở dạng phân tử
Tiểu phân dược
chất ở dạng vô
định hình
Tiểu phân

thuốc ở dạng
tinh thể
Tiểu phân thuốc
chuyển một phần
sang dạng tinh thể

9

Một số công trình nghiên cứu về độ ổn định của hệ phân tán rắn trong điều
kiện lão hóa cấp tốc dựa trên mức độ và tốc độ tan, mức độ kết tinh của dược chất
trong hệ theo thời gian bảo quản so với hệ khi mới điều chế đã cho thấy: Độ ổn định
của HPTR phụ thuộc vào chất mang, tỷ lệ dược chất và chất mang trong hệ [9].
1.2.7. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin
Nghiên cứu trong nước:
Chu Quỳnh Anh (2013) đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang
(PVP K30, HPMC E5LV, PEG 4000, PEG 6000) và chất diện hoạt Poloxamer đến
độ tan và độ hòa tan của hệ phân tán rắn chứa felodipin bào chế theo phương pháp
bay hơi dung môi. Kết quả cho thấy: tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả
năng làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và
độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý. Các mẫu
thử có chứa Poloxamer đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các
mẫu thử không chứa PLX [4].
Mẫn Văn Hƣng (2013) khảo sát ảnh hưởng của các loại chất mang tới tốc độ
hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi với
chất mang HPMC E6, PVP K30 và đun chảy kết hợp dung môi với chất mang là
PEG 4000. Tiến hành đo mức độ giải phóng của dược chất sau 5 phút, cho thấy với
hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dược chất thấp
nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dược chất cao nhất. Như vậy, khả năng ức
chế quá trình kết tinh của dược chất của PVP K30 là kém nhất [7].
Nghiên cứu nước ngoài:

Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng
của tỉ lệ dược chất felodipin trong hệ phân tán rắn (5%, 10%, 20%), tỉ lệ của hỗn
hợp chất mang, nhiệt độ đun chảy (110
o
C và 130
o
C) và thời gian trộn (5 và 15 phút)
tới đặc tính của HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và PEG 200. Kết
quả cho thấy, ở 60-70
o
C, dược chất bắt đầu phân tán vào hỗn hợp chất mang, và tới
115
o
C thì phân tán hoàn toàn tạo thành dung dịch rắn. Ở nhiệt độ càng cao, hệ phân
tán rắn đạt được sự đồng nhất hoàn toàn càng nhanh. Trong một nghiên cứu khác,

10

tiến hành với hỗn hợp chất mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhiệt độ được kiểm
soát ở 60, 80, 100
o
C, thời gian để thuốc phân tán hoàn toàn vào chất mang tương
ứng là 23 phút, 12 phút và 5 phút. HPTR có T
g
giảm từ 10-12
o
C so với hỗn hợp chất
mang, chứng tỏ felodipin đã phân tán hoàn toàn vào chất mang để tạo một pha đồng
nhất. Phần lớn các HPTR giải phóng trên 85% dược chất trong 30 phút đầu tiên,
một số ít là 67-74%, cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu. Nghiên cứu về độ

ổn định của HPTR ở nhiệt độ 40
o
C, độ ẩm 75% trong 1 năm, phân tích X-ray và
DSC cho thấy dược chất vẫn ở dạng vô định hình [39].
Kim J. cùng cộng sự (2006) nghiên cứu HPTR chứa FDP cùng các chất mang
là PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol theo phương pháp dung môi và chất
mang Poloxamer 407 theo phương pháp đun chảy. Kết quả đánh giá X-ray và DSC
cho thấy ở HPTR chứa mannitol và sorbitol xuất hiện đỉnh nội nhiệt của felodipin,
trong khi HPTR chứa PVP và HPMC và PLX không thấy xuất hiện đỉnh nội nhiệt
của felodipin, như vậy, felodipin tồn tại ở trạng thái vô định hình. HPTR chứa
Poloxamer ( FDP: PLX = 1:5) có độ hòa tan cao nhất, giải phóng tới 80% sau 1 giờ
đầu tiên trong khi HPTR chứa PVP ở tỉ lệ 1:10, 1:15 có độ hòa tan tương đương
nhau, đạt 63% trong 1 giờ đầu. Đối với chất mang là HPMC độ hòa tan cao nhất đạt
70% ở tỉ lệ 1: 10. Độ tan của felodipin trong HPTR sử dụng PLX cao gấp nhiều lần
so với HPTR sử dụng PVP (12 lần). Bảo quản HPTR ở nhiệt độ phòng trong 3
tháng, hệ phân tán rắn với chất mang PVP, HPMC, PLX đều không thấy dấu hiệu
kết tinh dược chất [21].
Bhole và Patil (2009) đã nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin với chất
mang là PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) bằng phương pháp bốc hơi dung
môi ở các tỉ lệ 1:1, 1:3 và 1:6. Sản phẩm được đem phân tích DSC, X-ray và độ hòa
tan in vitro. Kết quả phân tích DSC và X-ray cho thấy felodipin ở trạng thái vô định
hình trong cả hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với cả hai loại chất mang nêu trên.
Ở tỉ lệ 1:6 với cả hai loại chất mang, tỉ lệ felodipin hòa tan là cao nhất. HPTR với
PVA giải phóng 95% lượng dược chất trong 85 phút, trong khi đó, tỉ lệ felodipin
hòa tan trong HPTR chứa PEG là 89% trong 90 phút đầu tiên. Như vậy, HPTR với

11

cả hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dược chất/chất mang là 1/6 đều cải
thiện tốt độ hòa tan của felodipin [15].

Karavas E. cùng cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin với
chất mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lượng dược chất chứa trong HPTR được
khảo sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR với PVP, dược chất ở dạng tiểu phân
nano vô định hình trong khi với HPTR chứa PEG thì dược chất phân bố dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Ngoài ra, hàm lượng dược chất càng cao thì kích thước tiểu phân
dược chất trong HPTR càng tăng. Phân tích X-ray cho thấy, với HPTR sử dụng
PVP, ở tất cả các nồng độ không thấy xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin cũng
như PVP. Trong khi đó, HPTR với PEG xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin và
PEG, tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ thấp dần khi giảm tỉ lệ dược chất trong hệ. Trong
HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút
đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là
20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai
loại chất mang [19].
Các nghiên cứu được tổng hợp trong bảng sau:
2Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về HPTR của felodipin
Tác giả
Phƣơng pháp
Chất mang sử dụng
Kết quả

Chu Quỳnh Anh

- Bay hơi dung môi
PVP K30, HPMC
E5LV, PEG 4000,
PEG 6000, PLX
Độ tan và độ hòa tan của
dược chất trong HPTR cao
hơn hẳn so với HHVL

Mẫn Văn Hưng
- Bay hơi dung môi
- Đun chảy kết hợp
dung môi
HPMC E6, PVP K30,
PEG 4000
HPTR sử dụng HPMC E6
có mức độ giải phóng dược
chất cao nhất
Sofia A. P.
-Đun chảy
PVP K30 và PEG 200
Dược chất giải phóng trên
85% trong 30 phút đầu tiên
Kim J.
-Bay hơi dung môi
-Đun chảy
PVP K30, HPMC
2910, mannitol,
sorbitol, PLX
HPTR chứa PLX giải
phóng dược chất tới 80%
sau 1 giờ đầu tiên
Bhole và Patil
-Bay hơi dung môi
PEG 6000, PVA
HPTR với PVA giải phóng
95% dược chất sau 85 phút
Karavas E.
-Bay hơi dung môi

PVP K30 và PEG
4000
Dược chất giải phóng gần
như hoàn toàn trong 30
phút đầu tiên

12

Từ những nghiên cứu trên, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu HPTR của
felodipin bằng phương pháp bay hơi dung môi và phương pháp nóng chảy với các
tá dược PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 và PLX.
1.3. Đại cƣơng về thuốc giải phóng kéo dài
1.3.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài
nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng
thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc [1].
1.3.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc GPKD
* Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác
dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ
điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn,
phát huy được tối đa tác dụng.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân.
*Nhược điểm
- Thuốc GPKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng

không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất được bào chế dưới
dạng GPKD.
- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào
nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở
từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.

13

- Giá thành thường cao hơn dạng quy ước [1].
1.3.3. Cấu tạo của các hệ GPKD và cơ chế giải phóng dƣợc chất
- Hệ GPKD – dược chất giải phóng theo cơ chế khuếch tán qua màng.
- Hệ GPKD – dược chất giải phóng theo cơ chế khuếch tán qua cốt.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan: Màng bao hòa tan, cốt thân nước và
sơ nước ăn mòn.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ nước
ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước…), hệ màng bao. Trong phạm vi đề tài
này tôi xin tập trung vào viên nén GPKD dùng qua đường tiêu hoá có hệ cốt thân
nước hòa tan, ăn mòn [1].
1.3.4. Hệ cốt thân nƣớc.
1.3.4.1. Nguyên tắc cấu tạo
Phối hợp dược chất với một polyme thân nước. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan
hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất theo mô
hình sau [1].

1 Hình 1.1. Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn
1.3.4.2. Quá trình giải phóng dược chất
* Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình diễn ra như sau :

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.

14

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược
chất.
- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất
và cốt.
- Quá trình khuếch tán của dược chất từ dung dịch bão hoà bên trong cốt ra môi
trường hoà tan.
* Các yếu tố ảnh hưởng và cơ chế giải phóng dược chất:
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel. Như vậy,
quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào:
- Bản chất của polymer: Độ nhớt, khả năng hydrat hóa, khối lượng phân tử (polyme
có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình giải phóng, khả năng hydrat hóa
càng nhanh thì lớp gel được hình thành nhanh do đó quá trình giải phóng dược chất
chậm lại).
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất.
- Tỉ lệ dược chất/tá dược.
- Ngoài ra, các yếu tố ngoại môi như pH, hệ men đường tiêu hoá, các yếu tố của kĩ
thuật bào chế cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất.
1.3.4.3. Ưu nhược điểm của hệ cốt trương nở - ăn mòn
* Ưu điểm:
- Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất
- Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ kiếm
- Viên nén dạng cốt HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ.
* Nhược điểm
- Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không
- Sự phân huỷ của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi như: pH, hệ enzym

trong đường tiêu hoá.
Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như: theophylin,
quinin sulfat, clopheniramin maleat [1]…

15

1.3.5. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

2 Hình 1.2. Công thức cấu tạo của HPMC
1.3.5.1. Đặc điểm polyme
Loại HPMC sử dụng cho các công thức kiểm soát giải phóng có độ nhớt từ
50 - 100000 cps ở 20°C, bao gồm Methocel E50 Premium LV, K100 Premium LV
CR, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium
CR and E10M Premium CR.
Chỉ có loại METHOCEL Premium có thể được sử dụng trong công thức
kiểm soát giải phóng thuốc. Ở dạng bột màu trắng ngà. Tất cả các loại này có sẵn ở
các mức độ kiểm soát giải phóng khác nhau (CR), chúng được sản xuất dưới dạng
nguyên liệu có kích thước hạt mịn [33].
HPMC có nhiều ưu điểm:
- Được chấp nhận sử dụng trên toàn thế giới.
- Độ ổn định rất tốt, bản chất không ion (kết quả là tạo cốt không phụ thuộc vào
pH).
- Dễ sản xuất theo phương pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt.
- Phù hợp cho nhiều dạng dược chất khác nhau.
- Không mùi, vị.
- Có sẵn ở nhiều cấp độ nhớt khác nhau.
1.3.5.2. Cấu trúc polyme
Sản phẩm Methocel có 2 loại cấu trúc cơ bản: methylcellulose (MC) và
hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Cả 2 loại này đều có khung polyme của
cellulose, là một carbohydrat tự nhiên chứa cấu trúc nhắc lại của các đơn vị

16

anhydroglucose. Trong quá trình sản xuất các ether cellulose, các sợi cellulose phản
ứng với methylclorid và/hoặc propylen oxid. Sau đó làm tinh khiết, nghiền dưới
dạng bột mịn.
Tốc độ hydrat hóa nhanh theo sau bởi sự gel hóa nhanh và sự kết tụ
polyme/polyme là cần thiết cho việc tạo thành lớp gel bảo vệ xung quanh cốt, để
kiểm soát giải phóng dược chất [19], [33].
1.3.5.3. Hệ cốt thân nước HPMC
Một hệ cốt thân nước HPMC hay hệ kiểm soát giải phóng là một hệ động
học liên quan đến tính thấm ướt của polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel,
trương nở và hòa tan polyme. Cùng thời gian đó, các tá dược khác hoặc dược chất
cũng thấm ướt, hòa tan, và khuếch tán ra khỏi cốt trong khi các nguyên liệu không
tan sẽ bị giữ lại trong đó cho đến khi hỗn hợp polyme/tá dược/dược chất xung
quanh bị ăn mòn hoặc hòa tan khỏi cốt.
Cơ chế giải phóng dược chất từ viên nén cốt thân nước được biết đến là hỗn
hợp các cơ chế, nhưng phụ thuộc vào độ tan dược chất, cơ chế khuếch tán của dược
chất thông qua phần cốt ban đầu bị hydrat hóa và ăn mòn lớp hydrat hóa bên ngoài
bề mặt cốt. Khi các viên nén tiếp xúc với dịch lỏng đường tiêu hóa, bề mặt viên bị
thấm ướt và polyme hydrat hóa hình thành cấu trúc dạng gel xung quanh cốt, nhân
của viên nén duy trì khô ở giai đoạn này, trong trường hợp dược chất có độ hòa tan
cao, có thể xảy ra hiện tượng giải phóng ồ ạt dược chất ban đầu của dược chất ở trên
bề mặt xung quanh viên. Độ dày của lớp gel tăng lên dần theo thời gian tiếp xúc với
môi trường tiêu hóa và hình thành hàng rào kiểm soát khuếch tán dược chất. Đồng
thời, khi lớp ngoài bị hydrat hóa hoàn toàn, các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo và
không duy trì thêm nữa, dẫn đến ăn mòn bề mặt cốt. Nước bắt đầu thấm sâu vào
nhân, thông qua lớp gel, và viên bị ăn mòn dần dần và hoàn toàn. Dược chất giải
phóng bởi sự kết hợp cơ chế khuếch tán và ăn mòn, thông thường cơ chế ăn mòn
chiếm ưu thế đối với dược chất không tan, ít tan, không phụ thuộc vào tỉ lệ dược

chất trong cốt.