Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin k tại khoa c6 viện tim mạch

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


MAI THỊ LAN ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG
VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM
MẠCH QUỐC GIA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014



BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


MAI THỊ LAN ANH


KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG
VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM
MẠCH QUỐC GIA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Thị Hiền
2. TS. Trần Song Giang
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Y học cơ sở
2. Khoa C6 – Viện Tim mạch quốc gia
(bệnh viện Bạch Mai)

HÀ NỘI - 2014


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới
ThS. Nguyễn Thị Hiền – giảng viên bộ môn Y học cơ sở, TS. Trần Song Giang
– bác sĩ khoa C6 Viện Tim mạch quốc gia là những người thầy đã trực tiếp hướng
dẫn, hết lòng chỉ bảo và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài
này!
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô
bộ môn Y học cơ sở - Dược lý – Dược lâm sàng đã trực tiếp dạy dỗ, truyền đạt
những kiến thức quý giá trong quá trình học tập cũng như trong khoảng thời gian
làm khóa luận.
Tập thể y bác sĩ, cán bộ, nhân viên khoa C6 viện Tim Mạch quốc gia,
các thầy cô trong ban giám hiệu, phòng Hành chính – Tổng hợp trường Đại học
Dược Hà Nội đã taọ mọi điều kiện tốt, giúp đỡ tôi trong quá trình thu số liệu và
thực hiện khóa luận.
Các anh chị em trong facebook “Nhóm tải báo” đã rất nhiệt tình giúp
đỡ, download các bài báo, tài liệu tham khảo quý báu để tôi hoàn thành khóa luận.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn vô hạn tới gia đình, bạn bè và những người
thân yêu đã luôn ở cạnh, động viên, khích lệ, chia sẻ nhưng khó khăn trong cuộc
sống cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này!

Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên


Mai Thị Lan Anh./



Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1 Quá trình đông máu 2
1.1.1. Khái quát về cơ chế đông máu 2
1.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tương 2
1.1.3. Khái quát về quá trình tăng đông và huyết khối 4
1.2. Các xét nghiệm đông máu thƣờng dùng trên lâm sàng 7
1.2.1. Thời gian chảy máu 7
1.2.2. Đếm số lượng tiểu cầu 7
1.2.4. Thời gian Prothrombin 7
1.2.5. Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) 8
1.2.6. Thời gian thrombin 9
1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K 9
1.3.1. Dược lý và cơ chế tác dụng 10
1.3.2. Dược động học 11
1.3.3. Chỉ định 13
1.3.4. Liều dùng – cách dùng 14

1.3.5. Theo dõi điều trị 15
1.3.6. Xử trí khi quá liều 16
1.3.7. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 17
1.3.8. Chống chỉ định 18
1.3.9. Tương tác thuốc 18
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 20


2.2.2. Phương pháp lấy mẫu 20
2.2.3. Thu thập thông tin 20
2.3. Nội dung nghiên cứu 20
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20
2.3.2. Thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K 21
2.4. Xử lý số liệu 22
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 23
3.1.1. Tuổi/Giới 23
3.1.2. Thời gian sử dụng AVK 24
3.1.3. Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24
3.1.4. Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25
3.2. Thực trạng sử dụng thuốc của bệnh nhân 26
3.2.1. Danh mục các AVK được sử dụng 26
3.2.2. Đường dùng, cách dùng 28
3.2.3. Liều dùng 29
3.2.4. Giám sát điều trị 32
3.2.5. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 36
3.2.6. Tương tác của thuốc chống đông kháng vitamin K 39

3.2.7. Kết quả điều trị 43
 KẾT LUẬN 46
 ĐỀ XUẤT 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO 48







CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACCP
: American College of Chest Physicians
(Hiệp hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ)

ADR
: Adverse Drug Reaction
(Phản ứng có hại của thuốc)

APC
: Activated protein C
(Protein C hoạt hóa)

APTT
: Activated partial thrombopastin
(Thời gian thrompoplastin từng phần hoạt hóa)

ATIII
: Antithrombin III

AVK
:Anti vitamin K
(Thuốc kháng vitamin K)
BN
: Bệnh nhân

DIC
: Disseminated intravascular clotting
(Hội chứng đông máu rải rác/lan tỏa)

EHRA
: European Heart Rythme Association
(Hiệp hội nhịp tim Châu Âu)

FDA
: Food and Drug Administration
(Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

INR
: International Normallized Ratio
(Chỉ số bình thường hóa quốc tế)

ISI
: International Sensitivity Index

OR
: Odd Ratio
(Tỉ số Odd)

PPI
: Proton-pump inhibitor
(Thuốc ức chế bơm proton)

PT
: Prothrombin time
(Thời gian Prothrombin)



PTr
: Prothrombin ratio
(Tỉ số Prothrombin)

RR
: Relative Risk
(Nguy cơ tương đối)

TFPI
: Tissue factor pathway inhibitor
(Chất ức chế con đường yếu tố mô)

TB
: Trung bình

TT
: Thrombin time
(Thời gian thrombin)

VKOR

: Vitamin K epoxid reductase
(Enzym khử Vitamin K epoxid)


















DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH
Số thứ tự
Tên bảng/hình
Trang
Bảng 1.1.
Những tình trạng tăng đông tiên phát
5
Bảng 1.2.
Những tình trạng tăng đông thứ phát
5

Bảng 1.3
Các thông số dược động học của các AVK
12
Bảng 1.4
Các chỉ định chống đông lâu dài ở bệnh nhân hẹp van
hai lá.
14
Bảng 2.1.
Phân loại mức độ suy thận
21
Bảng 3.1.
Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới.
23
Bảng 3.2.
Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân
25
Bảng 3.3.
Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân
26
Bảng 3.4.
Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân
26
Bảng 3.5.
Danh mục các AVK được sử dụng
27
Bảng 3.6.
Tỷ lệ hai cách dùng acenocoumarol
28
Bảng 3.7.
Liều dùng ban đầu của các AVK

29
Bảng 3.8.
Liều dùng trung bình của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu
30
Bảng 3.9.
Tỷ lệ kiểm tra INR trước liều đầu tiên
33
Bảng 3.10.
Tỷ lệ hiệu chỉnh liều của các bệnh nhân
33
Bảng 3.11.
Tỷ lệ hiệu chỉnh liều phân bổ theo các khoảng INR
34
Bảng 3.12.
Kết quả hiệu sau hiệu chỉnh
35
Bảng 3.13.
Tỉ lệ chảy máu khi sử dụng AVK
36
Bảng 3.14.
Phân loại mức độ tương tác
39
Bảng 3.15.
Tỉ lệ các cặp tương tác theo mức độ tương tác
39
Bảng 3.16.
Tỉ lệ bệnh nhân có tương tác thuốc
42
Bảng 3.17.

Phân bố INR trong mẫu nghiên cứu
43
Bảng 3.18.
Kết quả INR của bệnh nhân trước khi ra viện
44
Sơ đồ 1.1.
Các giai đoạn của quá trình đông máu
3
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Các thuốc chống đông kháng vitamin K (AVK) bao gồm dẫn chất coumarin
được tìm thấy năm 1948 và sau đó là dẫn chất indandion có tác dụng chống đông
thông qua ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [44]. Từ đó
đến nay, các AVK đã và đang được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và
điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh như: rung nhĩ, huyết khối
tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh van tim [16].
Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông kháng vitamin K đã được
đưa vào sử dụng hơn 25 năm nay với biệt dược chính là Sintrom (Acenocoumarol)
và gần đây là Warfarin [8]. Hiệu quả trong phòng và điều trị huyết khối là rõ ràng,
tuy nhiên, các AVK có tính ổn định thấp, tỷ lệ gặp biến chứng là khá cao
[7][11][14].
Hơn nữa, do khoảng điều trị hẹp [18][44], tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng
nhiều bởi chế độ ăn uống và nhất là một số thuốc như: hạ sốt giảm đau, các kháng
sinh cephalosporin thế hệ hai và ba, aspirin và thuốc chống viêm không steroid
(NSAIDs)…[18][44]. Sự biến đổi gen ở từng cá thể bệnh nhân cũng ảnh hưởng
không ít đến hiệu quả điều trị của các AVK [10]. Tại Việt Nam, hiện nay, các
nghiên cứu về vấn đề này chưa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:
“Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6
Viện Tim mạch Quốc gia” nhằm hai mục tiêu:

1. Khảo sát các đặc điểm của các bệnh nhân được sử dụng thuốc chống
đông máu kháng vitamin K tại khoa C6.
2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K trên
các đối bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
Nghiên cứu nhằm cung cấp tư liệu về tình hình sử dụng thuốc chống đông
kháng vitamin K tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia, từ đó rút ra các ý kiến đóng
góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn.


2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Quá trình đông máu
1.1.1. Khái quát về cơ chế đông máu
Bình thường, máu lưu thông trong lòng mạch ở trạng thái lỏng, không bị
đông nhờ có sự cân bằng giữa hệ thống đông máu và ức chế đông máu. Khi xảy ra
tổn thương mạch máu, hệ thống đông cầm máu được khởi động nhằm tạo cục đông
khu trú tại chỗ tổn thương, làm ngừng chảy máu. Sau khi hoàn thành chức năng
cầm máu, cục máu đông sẽ được tiêu đi, trả lại sự lưu thông bình thường cho lòng
mạch. Toàn bộ quá trình này cần có sự tham gia của các thành phần: thành mạch,
tiểu cầu, các yếu tố đông máu, các chất ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết.
Quá trình đông cầm máu bao gồm các giai đoạn:
- Cầm máu nguyên phát (tạo nút cầm máu tạm thời).
- Đông máu huyết tương (tạo nút cầm máu vĩnh viễn).
- Tiêu cục máu đông.
Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay tức khắc, có hai yếu
tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện
tượng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương trực tiếp hay
thông qua yếu tố von Willebrand.
Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm (vài phút tới giờ),

dẫn tới việc hình thành cục máu đông). Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 – 4 phút, máu
bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang thể đặc nhờ
chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành fibrin không hòa tan dưới xúc tác
của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành mạng lưới giam giữ các tế bào
máu và huyết tương tạo thành cục máu đông [2][15].
1.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tƣơng
Quá trình đông máu gồm 3 giai đoạn chính:
- Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase.
- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin.
- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen.
3


Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu
Giai đoạn 1: Là giai đoạn hình thành phức hợp prothrombinase (cũng được
gọi là giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá
trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn
thương) và ngoại sinh (nếu có chấn thương của thành mạch hoặc các mô bị tổn
thương).
- Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố
III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca
2+
hoạt hóa yếu tố
VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca
2+
hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX kết hợp
với Ca
2+
hoạt hóa yếu tố V. Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase ngoại sinh
- Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn thương, các sợi

collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hóa IX. Yếu tố IX hoạt
hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX hoạt hóa X. Yếu tố X
hoạt hóa V. Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca
2+
tạo thrombokinase nội sinh.
Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin.
Yếu tố nội sinh
Yếu tố ngoại sinh
Các yếu tố đông máu được hoạt hóa kết hợp với Ca
2+

Thrombokinase
Thrombin
Prothrombin
Fibrin
Fibrinogen
4

Với sự có mặt ion Ca
2+
, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin thành
thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượng
thrombin cần thiết cho máu đông. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trình
tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa
là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành
phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên góp phần làm tăng quá trình chuyển
prothrombin thành thrombin. Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng
lưới fibrin.
Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin
Dưới tác dụng của Thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân. Sau đó

các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lưới fibrin không hòa tan. Thrombin cũng
hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca làm mạng lưới
firin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin [2][15].
1.1.3. Khái quát về quá trình tăng đông và huyết khối
1.1.3.1 Sinh bệnh học tăng đông máu
Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và
ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông mau hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu
sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần thiết, gây tắc nghẽn
mạch. Tăng đông máu được chia thành hai nhóm: Tăng đông tiên phát và tăng đông
thứ phát [12][15].
 Tăng đông tiên phát
Tình trạng tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số
lượng hoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết
những bất thường này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông
tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có tình
trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên khi có một
yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp như: có thau, nhiễm trùng, bất
động lâu.

5

Bảng 1.1. Những tình trạng tăng đông tiên phát
+ Thiếu hụt AT III
+ Thiếu hụt heparin cofactor II
+ Thiếu hụt protein C
+ Thiết hụt protein S
+ Bất thường chức năng fibrinogen
+ Thiếu hụt yếu tố XII
+ Bất thường chức năng plasminogen
+ Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

+ Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

 Tăng đông thứ phát
Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp nhiều yếu tố
mắc phải, có xu hướng hình thành huyết khối bởi những cơ chế phức tạp và thường
là đa yếu tố như tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố đông máu, hệ thống tiêu
sợi huyết. Được chi làm ba nhóm chính, dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạng
tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:
- Bất thường dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trện dòng chảy của máu như bất
động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu và
các yếu tố đông máu.
- Bất thường thành mạch: hiện diện của một bề mặt bất thường tiếp xúc với máu
do tổn thường hoặc có vật liệu lạ như van tim nhân tạo.
- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm máu.






6

Bảng 1.2. Những tình trạng tăng đông thứ phát
 Bất thường dòng chảy/thành mạch:
+ Bất động
+ Sau phẫu thuật
+ Tăng homocystein máu
+ Đa hồng cầu
+ Tăng độ nhớt máu
+ Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

+ Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)
 Bất thường tiểu cầu:
+ Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác.
+ Tăng lipid máu
+ Đái tháo đường
+ Giảm tiểu cầu do heparin
 Những bất thường đông máu/tiêu sợi huyết:
+ Bệnh ác tính
+ Mang thai
+ Sử dụng thuốc tránh thai
+ Chất kháng đông lupus (LA)
+ Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

1.1.3.2 Bệnh sinh huyết khối
 Huyết khối động mạch
Thành phần chủ yếu trong cục máu đông của huyết khối động mạch là tiểu
cầu, fibrin và các thành phần khác. Nhưng tiểu cầu vẫn là thành phần chính.
Yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp, đái tháo đường.
 Huyết khối tĩnh mạch
Thành phần chính của cục máu đông là fibrin.
7

Nguyên nhân: Do giảm chất ức chế sinh lý đông máu (ATIII, protein C hoặc
tăng hoạt hóa các yếu tố đông máu)
Yếu tố nguy cơ: sau phẫu thuật, tai biến sản khoa [12].
1.2. Các xét nghiệm đông máu thƣờng dùng trên lâm sàng
1.2.1. Thời gian chảy máu
Phản ánh chức năng cầm máu mao mạch và tiểu cầu.
Thời gian máu chảy bình thường: 2-4 phút
Thời gian chảy máu > 6 phút kéo dài trong trường hợp:

+ Bệnh nhân mạch máu kém bền vững
+ Giảm tiểu cầu hoặc rối loạn chức năng tiểu cầu.
1.2.2. Đếm số lƣợng tiểu cầu
Đêm số lượng tiểu cầu nhằm đánh giá sơ bộ giai đoạn cầm máu ban đầu.
Có thể đếm thủ công bằng máy hiển vi quang học hoặc đếm bằng máy đếm tế
bào tự động.
Số lượng tiểu cầu bình thường: 150 – 350 x 10
9
/L. Dưới 100 x 10
9
/L là giảm
tiểu cầu.
Số lượng tiểu cầu giảm trong các bệnh: giảm tiểu cầu vô căn, suy tủy xương,
bạch cầu cấp, sốt xuất huyết hoặc sau hóa trị liệu.
Tăng tiểu cầu trong các bệnh: tăng tiểu cầu tiên phát, xơ tủy vô căn, bạch cầu
cấp dòng hạt hoặc đa hồng cầu tiên phát[1][13].
1.2.4. Thời gian Prothrombin
Thời gian prothrombin (PT) hay còn gọi là thời gian Quick: là thời gian đông
của huyết tương đã được chống đông bằng natri oxalat hoặc citrate khi được phục
hồi calci và thêm yếu tố của tổ chức (thromboplastin).
Xét nghiệm này được sử dụng để đánh giá hoạt tính của con đường đông
máu ngoại sinh (bao gồm yếu tố mô và yếu tố VII) và các yếu tố phụ thuộc vitamin
K (yếu tố II, X)
Kết quả của PT thường được thể hiện ở các dạng [48]:
8

+ Thời gian: giá trị bình thường khoảng 11 – 13 giây, kéo dài khi PT bệnh
dài hơn chứng 3 giây.
+ Tỉ số Prothrombin (PTr): được tính bằng PT bệnh nhân/PT chứng; PTr
>1,2 được chứng minh là làm tăng đáng kể nguy cơ rối loạn đông máu do chấn

thương cấp tính.
+ Phần trăm prothrombin%: giá trị bình thường trong khoảng 70 – 140%,
giảm khi < 70%.
Vì các mẫu thromboplastin mỗi đợt xét nghiệm là không đồng nhất nên để
kết quả thống nhất Tổ chức y tế thế giới đã phát triển chỉ số INR và khuyến cáo sử
dụng chỉ số này để theo dõi hiệu quả chống đông của Warfarin cũng như các thuốc
chống đông kháng vitamin K khác.
INR là lũy thừa ISI (International Sensitivity Index) của tỷ lệ giữa thời gian
PT của bệnh nhân trên thời gian PT của người bình thường đối chứng.
Do đó:
INR=




ISI

ISI = 1, đối với mẫu thromboplastin chuẩn hóa theo quy ước quốc
tế, mỗi phòng thí nghiệm có giá trị ISI riêng sau khi so sánh với mẫu.
INR là chỉ số quan trọng, giám sát sử dụng vitamin K. Bình thường, khi
không dùng AVK, INR ở người bình thường là 1. Khi dùng thuốc, đa số các trường
hợp đích INR cần đạt được là 2,5, dao động trong khoảng 2 – 3. INR dưới 2 phản
ánh dùng thuốc chống đông chưa đủ, INR trên 3 là dùng thừa thuốc. INR trên 5 là
có nguy cơ chảy máu [3].
Ngoài sử dụng coumarin, PT cũng có thể kéo dài do những nguyên nhân sau:
thiếu hụt vitamin K, bệnh gan, bệnh đông máu lan tỏa nội mạch, bệnh nhân có
kháng thể kháng lupus hoặc antithrombin hoạt động, đa hồng cầu [1][46].
1.2.5. Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT)
Thromboplastin hoạt động như một chất thay thế cho phospholipid tiểu cầu,
được thêm vào một chất hoạt hóa như silicon hoặc kaolin hoạt hóa. Hỗn hợp

9

thromboplastin và chất hoạt hóa được trộn lẫn với huyết tương đã được chống đông
bằng citrate và đã thêm calci trở lại. Thời gian để huyết tương đông là aPTT.
aPTT được sử dụng để đánh giá tính toàn vẹn của con đường đông máu nội
sinh (prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao, yếu tố XII, XI, IX, VIII) và
con đường đông máu chung (yếu tố II, V, X, và fibrinogen) đồng thời cũng là chỉ số
theo dõi phổ biến nhất khi điều trị bằng heparin.
Thời gian APTT của huyết tương bình thường thay đổi trong khoảng 30 – 35.
Khi kết quả kéo dài trên 8s so với mẫu chứng được gọi là aPTT kéo dài.
aPTT kéo dài thường gặp trong tình trạng rối loạn đông máu nội sinh do thiếu hụt
các yếu tố đông máu (hemophilia…) hoặc do chất kháng đông lưu hành (bệnh
leukemia cấp, điều trị bằng heparin…)
aPTT thích hợp nhất khi điều trị bằng heparin là khoảng 1,5 đến 2,5 lần giá
trị bình thường [1][13][48].
1.2.6. Thời gian thrombin
Thời gian thrombin (TT) đo thời gian đông của huyết tương khi cho
thrombin vào. Xét nghiệm này đánh giá giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin
[13].
TT của mẫu kiểm tra đươc coi là kéo dài khi hơn TT của mẫu chứng trên 5
giây. TT kéo dài trong các trường hợp sau:
+ Có sự hiện diện của các chất chống đông như: heparin, chất ức chế
thrombin trực tiếp (bivalirudin hoặc argatroban), hoặc các chất giống heparin
(danaparoid).
+ Có sự hiện diện của các sản phẩm thoái hóa fibrin/fibrinogen.
+ Giảm fibrinogen huyết (< 100mg/dL), rối loạn chức năng fibrinogen, tăng
fibrinogen huyết (> 400mg/dL).
+ Nồng độ cao protein huyết thanh (xuất hiện trong bệnh đa u tủy xương).
1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K
Các thuốc chống đông kháng vitamin K bao gồm [2]:

10

Dẫn xuất 4 – hydroxyl coumarin: dicoumarol, warfarin, ethyl bicoumacetat,
phenprocoumaron.
Các dẫn xuất indandion: phenyl – indandion, flourophenyl – indandion,
clophenindion.
1.3.1. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng
Các thuốc chống đông kháng vitamin K tác động bằng cách giảm chức năng
carboxyl hóa của vitamin K nhằm biến đổi các tiền chất thành các yếu tố đông máu
gồm: yếu tố prothrombin (yếu tố II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti
hemophilia B (yếu tố IX), và yếu tố Stuart – Prower (yếu tố X), sau cùng thành yếu
tố đông máu bất hoạt. Trong quá trình chuyển đổi, vitamin K bị oxy hóa thành
epoxid vitamin K không hoạt động. Ở các bệnh nhân không sử dụng thuốc chống
đông, epoxid vitamin K cân bằng thuận nghịch với vitamin K. Các AVK gây trở
ngại cho việc khử vitamin K tại gan do ức chế ức chế vitamin K epoxid reductase
(VKOR) – enzyme có thể chuyển đổi epoxid vitamin K thành vitamin K. Sự tích
lũy của epoxid vitamin K làm giảm nồng độ của vitamin K và giảm tổng hợp các
yếu tố đông máu. Nồng độ các yếu tố II, VII, IX, X giảm dần tương ứng với thời
gian bán thải [3][18][44].
Như vậy, các kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng
cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của nhiều yếu tố đông máu kể trên
[3][10].
Các VKAs không có bất kỳ ảnh hưởng lên các yếu tố đông máu đã carboxyl
hóa, tiềm khởi đầu tác dụng chống đông của các thuốc này phụ thuộc vào tốc độ
thải trừ của các yếu tố đông máu đã carboxyl hóa ra khỏi hệ tuần hoàn (nửa đời thải
trừ của yếu tố VII: 6h; yếu tố IX: 24h; yếu tố X: 36h; và yếu tố II: 50h). Do đó, cần
khoảng 5-7 ngày để đạt được một trạng thái chống đông ổn định sau khi bắt đầu
điều trị với AVK hoặc thay đổi liều [3][10].
Ngoài ra, các AVK còn cản trở sự chuyển đổi acid glutamic thành acid
gama-carboxylglutamic của hai chất ức chế chống đông tự nhiên (protein C và S),

do đó khi mới bắt đầu điều trị với AVK, nồng độ hai protein này có thể giảm dẫn
11

đến tác động đông máu thoáng qua. Tuy nhiên, tác động chống đông vẫn là nổi bật
[33][44].
1.3.2. Dƣợc động học
Các AVK được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng cao. Sự
hấp thu chủ yếu xảy ra ở phần đầu ruột non [44]. Nồng độ đỉnh của thuốc trong
huyết tương đạt được trong vòng 1 – 3 giờ sau khi uống [3]. Các AVK đều gắn
mạnh với protein huyết tương (chủ yếu là albumin) (bảng 1.1). Chỉ phần tự do là có
hoạt tính và bị chuyển hóa. Tuy nhiên, chúng có thể tích phân bố trong cơ thể khác
nhau [42]. Chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi hệ enzyme chuyển hóa thuốc CYP450
thành các dẫn chất chuyển hóa mất hoạt tính, có chu kỳ gan ruột. Tác dụng của
thuốc kéo dài 2 – 5 ngày. Các AVK thải trừ qua thận, và một phần được thải qua
phân [33].
Các AVK qua được nhau thai và sữa mẹ. Nếu dùng trong ba tháng đầu của
thai kỳ có thể gây dị tật ở mắt, mũi, xương. Do đó, các AVK chống chỉ định với phụ
nữ có thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu tiên [3].
Warfarin là AVK được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Dạng đường uống
hiện nay là hỗn hợp hai enatiomer là (S) và (R) warfarin với tỉ lệ 50 : 50. Chúng có
hiệu lực chống đông và chuyển hóa khác nhau. Racemic warfarin có thời gian bán
thải 36 – 42 giờ (R-warfarin: 45h; S-warfarin: 29h), và cả hai đồng phân này đều
được chuyển hóa ở gan bởi các con đường khác nhau. S-warfarin có tác dụng chống
đông mạnh hơn 2,7 – 3,8 lần so với đồng phần R, và chủ yếu được chuyển hóa chủ
yếu bởi men cytochrome P450 CYP2C9. Dạng R(+) warfarin lại được chuyển hóa
chủ yếu bởi CYP1A2 và CYP3A4. Biểu hiện di truyền của CYP2C9 ảnh hưởng đến
chuyển hóa của warfarin và do đó ảnh hưởng đến liều lượng cần thiết để cho đáp
ứng ở thời điểm kết thúc điều trị. Sự biến thiên đa dạng trong biểu hiện gen của
VKORC1 (các tiểu đơn vị C1 và các gen mã hóa cho VKOR) cũng ảnh hưởng đến
liều warfarin cần thiết [10][44].

Cũng như warfarin, acenocoumarol và phenprocoumarol cũng tồn tại ở hai
dạng isomer nhưng có những đặc điểm dược động học khác nhau. R-acenocoumarol
12

có thời gian bán thải 9h và được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 và CYP2C19,
đồng phân này có tác dụng chống đông mạnh hơn dạng S(+) acecocoumarol – có
thời gian bán thải ngắn (0,5 giờ) và chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 [44][45].
Phenprocoumarol là một AVK tác dụng kéo dài với cả 2 dạng đồng phân R
và S đều có thời gian bán thải dài (5,5 ngày) và đều được chuyển hóa bởi enzyme
CYP2C9. Dạng S-phenprocoumarol có hiệu lực chống đông gấp 1,5 – 2,5 lần dạng
R-phenprocoumarol.
Bảng 1.3. Các thông số dược động học của các AVK[44]
Thông số
Warfarin
Phenprocoumarol
Acenocoumarol
Liều duy trì
(mg/ngày)
1,5 – 12
0.75 – 9
1 - 9
Thể tích phân bố
(L/kg)
0,08 – 0,12
0,11 – 0,14
0,22 – 0,52
Tỉ lệ gắn protein
huyết tương
> 99%
> 99%

> 98%
Thời gian bán thải
(giờ)
S-WAR: 24 – 33
R-WAR: 35 – 58
S-PPC: 110- 130
R-PPC: 110 – 125
S-AC: 1,8
R-AC: 6,6
Độ thanh thải
huyết tương (L/h)
S-WAR: 0,10 –
1,00
R-WAR: 0,07 –
0,35
S-PPC: 0,045 –
0,055
R-PPC: 0,055 –
0,08
S-AC: 28,5
R-AC: 1,9
Động học thải trừ
First-order
First-order
biphasic
Hệ enzyme
chuyển hóa thuốc
S-WAR: P450
CYP2C9
R-WAR: P450

CYP1A2, CYP3A4

P450 2C9
S-AC: P450
CYP2C9,
CYP2C19
R-AC: CYP2C9
WAR: warfarin; PPC = phenprocoumarol; AC = acenocoumarol
13

1.3.3. Chỉ định
Phòng và điều trị các trường hợp huyết khối gây tắc mạch. Do có nguy cơ
xuất huyết cao nên các dẫn xuất indandion chỉ sử dụng khi người bệnh không dùng
được coumarin. Trong các coumarin thì warfarin được sử dụng nhiều nhất hiện nay
[2].
Các chỉ định của AVK bao gồm:
- Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ trường
hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp (được đánh giá bằng thang điểm
CHADS2 = 0) hoặc chống chỉ định với các VKAs. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong
số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày
hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu
tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quị/cơn
thiếu máu não thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3)
[5][9].
- Điều trị huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi: dùng ngay ngày đầu tiên
cùng với heparin không phân đoạn/ heparin trọng lượng phân tử thấp, phối hợp
trong ít nhất năm ngày cho đến khi INR duy trì ổn định 2,0 – 3,0 trong hai ngày liên
tục. Sau đó có thể ngưng heparin ở hầu hết bệnh nhân [10]. Điều trị ít nhất ba tháng,
trong trường hợp nguyên nhân gây huyết khối có thể đảo ngược, dùng dài hạn hoặc
suốt đời trên bệnh nhân ung thư có huyết khối tĩnh mạch hoặc bất thường đông máu

[9][10].
- Bệnh van tim: Ở Việt Nam, hẹp hai lá (hậu thấp) thường là chỉ định chính của
chống đông dài hạn. Theo khuyến cáo của hội Tim mạch Việt Nam 2008, chỉ định
dùng chống đông lâu dài ở các bệnh nhân này như sau[4][9]:





14

Bảng 1.4. Các chỉ định chống đông ở bệnh nhân hẹp hai lá
Nhóm
Chỉ định dùng chống đông lâu dài
I
1. Bệnh nhân hẹp hai lá có rung nhĩ (cơn kịch phát, dai
dẳng, vĩnh viễn).
2. Bệnh nhân hẹp van hai lá có tiền sử tắc mạch, kể cả nhịp
xoang.
3. Bệnh nhân hẹp hai lá có huyết khối nhĩ trái.
II
1. Bệnh nhân hẹp hai lá khít chưa có triệu chứng cơ năng,
có đường kính nhĩ trái ≥ 55 mm (đo trên siêu âm tim).
2. Bệnh nhân hẹp van hai lá khít, nhĩ trái giảm, âm cuộn tự
nhiên khi siêu âm.

+ Trong hở van hai lá nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối thấp hơn so
với trong hẹp van hai lá. Tuy nhiên nếu bệnh nhân hở van hai lá có rung nhĩ thì
cũng nên điều trị chống đông dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K. Điều trị này là
bắt buộc nếu bệnh nhân đã từng bị thuyên tắc mạch do huyết khối [9]

- Thay thế van tim: bao gồm van cơ học và van sinh học.
- Ngoài ra, các AVK còn được dùng trong các trường hợp sau [3]:
+ Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim như huyết
khối thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch
khi điều trị tiếp thay cho heparin. Dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không
dùng được aspirin.
+ Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp
háng hoặc bệnh nhân nằm bất động lâu ngày.
+ Dự phòng huyết khối trong ống thông.
1.3.4. Liều dùng – cách dùng
Việc dùng liều VKAs phải được điều chỉnh nhằm mục đích ngăn cản cơ chế
đông máu tới mức không xảy ra huyết khối nhưng tránh được chảy máu tự phát.
Liều dùng phụ thuộc vào đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân [3].
15

1.3.4.1. Warfarin
Liều đầu tiên: phụ thuộc vào từng bệnh nhân, liều đầu tiên thông thường
khoảng 5 – 10 mg trong 1 – 2 ngày đầu tiên, sau đó hiệu chỉnh liều dựa vào kết quả
INR của bệnh nhân.
+ Mức liều thấp hơn: 2 – 5 mg được khuyến cáo cho các bệnh nhân có tổn
thương gan, thận nặng, suy dinh dưỡng, suy tim, người già, hoặc có nguy cơ chảy
máu cao hoặc đang sử dụng thuốc làm tăng tác dụng của Warfarin [18][45].
+ Mức liều 10 mg có thể được sử dụng trên các bệnh nhân ổn định có nguy
cơ chảy máu thấp hoặc những bệnh nhân khỏe mạnh điều trị ngoại trú như khuyến
cáo của ACCP năm 2012 [45].
+ Mức liều cao hơn 10 mg không được khuyến cáo.
Liều duy trì: phụ thuộc vào đáp ứng INR của bệnh nhân, phần lớn bệnh nhân
được duy trì với liều 2 - 10 mg/ngày [3].
1.3.4.2. Acenocoumarol [3][34]
Liều cho người lớn: trong hai ngày đầu là 4mg, uống vào các buổi tối. Từ

ngày thứ ba, việc kiểm tra INR sẽ cho phép xác định liều điều trị. Liều thông
thường khoảng 1 – 8 mg/ngày. Việc chỉnh liều thường tiến hành từng nấc 1 mg.
Ở người cao tuổi, liều khởi đầu thấp hơn, thường chỉ bằng ½ đến ¾ người
lớn.
1.3.5. Theo dõi điều trị
Thời gian Prothrombin (PT) hay INR là test phổ biến nhất được dùng để đánh
giá hiệu quả chống đông của các thuốc kháng vitamin K [45].
Thời gian PT kéo dài chủ yếu do sự suy giảm các yếu tố tiền đông máu II,
VII, X. Các yếu tố tiền đông máu này được hoạt hóa bởi vitamin K. Khi dùng AVK
đường uống sẽ gây kéo dài PT. Chính vì vậy, PT là xét nghiệm được sử dụng để
giám sát điều trị bằng AVK.
ACCP 2012 khuyến cáo [18]:
+ Kiểm tra INR nên được thực hiện sau hai đến ba liều VKAs đầu tiên và lặp
lại cho đến khi đạt INR điều trị.
16

+ Bệnh nhân điều trị với liều VKAs ổn định lặp lại kiểm tra INR định kỳ mỗi
bốn tuần.
+ Khoảng INR đạt mục tiêu điều trị với hầu hết các chỉ định được khuyến
cáo là 2,0 – 3,0 bao gồm điều trị huyết khối tĩnh mạch như: nghẽn mạch phổi, rung
nhĩ, bệnh van tim, hoặc van sinh học.
+ Bệnh nhân có INR đạt mục tiêu điều trị (2,0 – 3,0) nhưng vẫn xuất hiện
huyết khối tái phát hoặc có các yếu tố nguy cơ huyết khối được khuyến cáo INR cao
hơn, khoảng 3,0 (2,5 – 3,5). Mức INR này cũng được khuyến cáo với bệnh nhân sau
nhồi máu cơ tim, người bệnh có van tim cơ học hoặc hội chứng kháng
phosphorlipid.
1.3.6. Xử trí khi quá liều
Xử trí quá liều thường căn cứ vào INR và các dấu hiệu chảy máu, các biện
pháp điều chỉnh phải tuần tự để tránh gây nguy cơ huyết khối [3].
Theo khuyến cáo ACCP 2008 [18]:

+ Nếu INR trên ngưỡng điều trị nhưng < 5,0 và không có biểu hiện chảy
máu, nên giảm liều VKAs và theo dõi điều trị thường xuyên hơn. Tái điều trị với
mức liều VKAs phù hợp khi INR đạt đích.
+ INR ≥ 5,0 và ≤ 9,0 và không có biểu hiện chảy máu khác ngoài chảy máu
lợi hoặc chảy máu cam: bỏ qua một hoặc hai liều sau đó, theo dõi thường xuyên
hơn, tái điều trị ở mức liều phù hợp khi INR đạt đích. Cũng có thể bỏ qua một liều
AVK và dùng vitamin K đường uống (1 – 2,5 mg) đặc biệt ở những bệnh nhân có
nguy cơ chảy máu cao. Nếu cần đảo ngược tác dụng chống đông phục vụ cho phẫu
thuật cấp, tăng liều vitamin K đường uống với hy vọng INR sẽ giảm trong 24 giờ
tiếp theo. Nếu INR vẫn giữ nguyên mức cao, cần bổ sung thêm vitamin K đường
uống (1 – 2 mg).
+ INR ≥ 9,0 và không có biểu hiện chảy máu cần bổ sung liều cao hơn
vitamin K đường uống (2,5 – 5,0 mg) với hy vọng INR sẽ giảm trong 24 – 48 giờ
tiếp theo. Theo dõi INR thường xuyên và bổ sung thêm vitamin K nếu cần thiết, lặp
lại điều trị với mức liều phù hợp khi INR đạt đích.
17

+ INR tăng kết hợp với biểu hiện chảy máu nghiêm trọng, chảy máu đe dọa
tính mạng (xuất huyết nội sọ) bất kể mức độ tăng INR thế nào, bổ sung vitamin K
(10mg) truyền tĩnh mạch chậm cùng với huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp
prothrombin, hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp. Cần lặp lại liều dùng vitamin K mỗi 12
giờ nếu INR tăng cao dai dẳng.
1.3.7. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K
1.3.7.1. Xuất huyết
Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra trên
khắp cơ thể: hệ thần kinh trung ương, các chi, phủ tạng, trong ổ bụng, nhãn cầu [3].
Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [18][33][39]:
+ Cường độ điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến nguy cơ chảy
máu. INR > 5 được báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông [3].
+ Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt là

xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác như suy
thận nặng, thiếu máu, ung thư hoặc tăng huyết áp.
Tần suất và mức độ nghiêm trọng của xuất huyết có thể được giảm thiểu
bằng cách giám sát chặt chẽ PT/INR. Biểu hiện sớm của quá liều chống đông có thể
được xem xét bởi tổng phân tích tế bào máu, phân đen, chảy máu kinh nguyệt quá
mức hoặc rong kinh, chấm xuất huyết, bầm máu, chảy máu lợi, niêm mạc khác [3].
1.3.7.2. Các tác dụng phụ khác
Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng quan trọng khác bao gồm hoại tử da và hoại tử
chi. Cơ chế bệnh sinh của tình trạng này chưa được biết đến một cách đầy đủ, tuy
nhiên, có sự liên quan giữa hoại tử da do sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin
K và thiếu hụt protein C hay đồng yếu tố là protein S [3].
Ngoài ra, các bệnh nhân dùng AVK có thể gặp các triệu chứng: rối loạn tiêu
hóa (nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy…) hay viêm da, nổi mề đay, phát ban, mẩn
ngứa. Tăng men gan, phosphatse kiềm, và bilirubin cũng được báo cáo nhưng hiếm
xảy ra [3][33].