Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bột khô

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI – 05/2014



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thạch Tùng
2. ThS. Nguyễn Huy Tuấn

Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào Chế
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 05/2014

LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ,
T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Huy Tuấn đã luôn luôn tận tâm hướng
dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn
thành được khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến
thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người bạn, người
anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, động viên em vượt qua khó khăn trong cuộc
sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại
học Dược Hà Nội.


Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Thị Hương

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về theophylin 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Đặc điểm dược động học 2
1.1.4. Tác dụng dược lý 2
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định 2
1.1.6. Liều dùng 3
1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường 3
1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp 3
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 3
1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4
1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4
1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp 6
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô 7
1.3.1. Khái niệm 7
1.3.2. Ưu, nhược điểm 7
1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô 7
1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao 9
1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 10
1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 14
2.1.1. Nguyên liệu 14

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phương pháp thực nghiệm 15
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn 15


2.3.2. Phương pháp bào chế 16
2.3.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân 16
2.3.2.2. Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô) . 16
2.3.3. Phương pháp đánh giá 17
2.3.3.1. Phương pháp đánh giá viên nhân 17
2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên bao 19
2.3.3.3. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 20
2.3.3.4. Phương pháp đánh giá hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao 21
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22
3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang 22
3.2. Xây dựng công thức bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng
phương pháp bao bột khô 22
3.2.1. Xây dựng công thức viên nhân chứa 100 mg theophylin 23
3.2.1.1. Ảnh hưởng của tá dược rã 23
3.2.1.2. Ảnh hưởng của tá dược độn 24
3.2.2. Xây dựng công thức lớp vỏ bao theophylin giải phóng theo nhịp bằng
phương pháp bao bột khô 26
3.2.2.1. Ảnh hưởng của talc 27
3.2.2.2. Ảnh hưởng của loại HPMC 29
3.2.2.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao 30
3.2.2.4. Ảnh hưởng của chất tạo kênh 31
3.2.2.5. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 34
3.3. Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố thuộc quy trình ủ tới giải phóng dược chất từ
viên bao 37

3.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 37
3.3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt chuyển độ hóa thủy tinh của màng
phim HPMC K4M 37
3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hình ảnh bề mặt và mặt cắt lớp vỏ bao 38
3.3.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ lên giải phóng dược chất 40
3.3.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ 41
3.3.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 43
KÊT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45


TÀI LIỆU THAM KHẢO 1
PHỤ LỤC 1…………………………………………………………………………
PHỤ LỤC 2 5

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP
Dược điển Anh
CAP
Cellulose acetat phtalat
CHD
Chất hóa dẻo
CT
Công thức
DBP
Dibutyl phtalat
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
ĐKT
Điều kiện thường
EC

Ethyl cellulose
Gp hoặc gp
Giải phóng
GPDC
Giải phóng dược chất
GPKD
Giải phóng kéo dài
GPTN
Giải phóng theo nhịp
HEC
Hydroxylethyl cellulose
HPC
Hydroxypropyl cellulose
HPMC
Hydroxyl propyl methyl cellulose
L-HPC
Hydroxypropyl cellulose trọng lượng phân tử thấp
SD
Độ lệch chuẩn
SSG
Natri starch glycolat
T,t
Thời gian
TB
Trung bình
TEC
Trietyl citrate
Tg
Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh
TKHH

Tinh khiết hóa học
T
lag
, t
lag
Thời gian tiềm tàng
TLVB
Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao
TPL
Theophylin
USP
Dược điển Mỹ



DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
12
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
14
Bảng 3.1. Công thức viên nhân với một số loại tá dược khác nhau
23
Bảng 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược rã khác nhau
23
Bảng 3.3: Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác nhau
25
Bảng 3.4. Thành phần công thức viên nhân
25

Bảng 3.5. Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng trung bình viên, khối lượng
trung bình viên CT4
26
Bảng 3.6. Công thức lớp vỏ bao với một số loại tá dược khác nhau
27
Bảng 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc lớp vỏ bao
khác nhau
28
Bảng 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC
khác nhau
29
Bảng 3.9. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT 4.3 ở các TLVB khác nhau
30
Bảng 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các chất tạo kênh khác nhau
31
Bảng 3.11. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau
33
Bảng 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại chất hóa
dẻo khác nhau
36
Bảng 3.13. Hình ảnh bề mặt và hình ảnh cắt ngang của viên bao ủ ở ĐKT
và ở 80
o
C trong 24 giờ
39
Bảng 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở những nhiệt độ khác
nhau trong 24 giờ
40
Bảng 3.15. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o

C trong các
thời gian khác nhau
42
Bảng 3.16. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong 24 giờ sau
các khoảng thời gian sau khác nhau
47





DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp
3
Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp
4
Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp
5
Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp
5
Hình 1.5. Sơ đồ minh họa các máy bao khô chất hóa dẻo
8
Hình 1.6. Sơ đồ minh họa máy bao khô dựa trên nhiệt kết dính
9
Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành màng phim trong bao bột khô
9

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ TPL và mật độ quang
đo tại bước sóng 272 nm.
22
Hình 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược rã
khác nhau
24
Hình 3.3. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược độn
khác nhau
25
Hình 3.4. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc trong lớp vỏ bao
khác nhau
28
Hình 3.5. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau
29
Hình 3.6. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT4.3 ở các TLVB khác nhau
30
Hình 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các loại chất tạo kênh khác nhau
32
Hình 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau
33
Hình 3.9. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M với các loại
chất hóa dẻo khác nhau
34
Hình 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại CHD
khác nhau
36



Hình 3.11. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M sử dụng DBP

và ủ ở các điều kiện khác nhau
38
Hình 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ 24 giờ ở những nhiệt độ
khác nhau
40
Hình 3.13. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong các thời gian
khác nhau
42
Hình 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong 24 giờ sau
các khoảng thời gian khác nhau
43
Hình PL1. Sơ đồ bào chế viên nhân theophylin 100 mg
PL 1
Hình PL2. Sơ đồ bao viên bằng phương pháp bao bột khô
PL2

1


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp khá phổ biến ở nước ta cũng
như nhiều nước trên thế giới. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, hen phế quản là
một bệnh có diễn biến theo chu kì sinh học thể hiện ở các triệu chứng của hen trở nên
trầm trọng hơn trong khoảng thời gian từ nửa đêm về sáng [20]. Vì vậy yêu cầu đưa
thuốc đúng thời điểm đóng vai trò quan trọng kiểm soát bệnh.
Theophylin (TPL) là thuốc giãn phế quản dùng để chữa hen, tuy hiện nay không

còn giữ vị trí như trước đây, nhưng do giá rẻ và dễ kiếm nên hiện vẫn được dùng phổ
biến và có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu
về dạng thuốc giải phóng theo nhịp (GPTN) chứa theophylin [4], [19], [37], tuy nhiên
ở Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện.
Trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm, có rất nhiều kỹ thuật để bào chế viên kiểm
soát giải phóng trong đó công nghệ bao viên được ra đời từ rất sớm và được áp dụng
khá phổ biến. Tuy nhiên, công nghệ bao bằng dung môi có các nhược điểm đó là sử
dụng nhiều dung môi, tiêu tốn nhiều năng lượng, hiện tượng lão hóa trong quá trình
bảo quản. Ở Việt Nam, kỹ thuật bao khô chủ yếu ứng dụng trong bao đường và hầu
như chưa có nghiên cứu nào nhằm ứng dụng kỹ thuật bao khô trong kiểm soát giải
phóng dược chất.
Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô” với mục tiêu
sau: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên theophylin 100 mg giải phóng theo
nhịp bằng phương pháp bao bột khô có thời gian trì hoãn giải phóng khoảng 6-7 giờ.



2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về theophylin
1.1.1. Công thức hóa học

Tên khoa học: 1,3-dimethyl-3,7 dihydro-1H-purin-2,6-dion [2], [38].
1.1.2. Tính chất
Bột tinh thể trắng, khó tan trong nước, hơi tan trong ethanol, tan trong các dung
dịch hydroxyd kiềm, amoniac và các acid vô cơ [2], [38].
1.1.3. Đặc điểm dược động học

- Hấp thu đường uống bị chậm lại nhưng không bị giảm bởi thức ăn.
- Sau khi uống nang theophylin hoặc viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh
trong huyết thanh sau 1 - 2 giờ.
- Thời gian bán thải theophylin biến thiên rộng.
- Theophylin chuyển hóa ở gan và bài tiết cùng những chất chuyển hóa qua thận.
Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân [3], [36].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Thuốc làm giãn cơ trơn, nhất là cơ phế quản, kích thích hệ thần kinh trung ương,
kích thích cơ tim và tác dụng trên thận như một thuốc lợi tiểu [3], [36].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định
1.1.5.1. Chỉ định
Hen phế quản: hiện nay dạng thuốc theophylin uống giải phóng nhanh không được
chỉ định để làm giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp hoặc viêm phế quản
mạn, các chế phẩm theophylin giải phóng chậm vẫn có ích để kiểm soát cơn hen ban
đêm và thở khò khè buổi sáng.



3


1.1.5.2. Chống chỉ định
Quá mẫn với bất cứ một thành phần nào của chế phẩm thuốc, bệnh loét dạ dày tá
tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được [3], [36].
1.1.6. Liều dùng
Trong điều trị lâu dài co thắt phế quản mạn, liều uống từ 300 – 1000 mg/ngày,
mỗi liều các nhau 6-8 giờ. Dạng biến đổi giải phóng liều 175 – 500 mg mỗi 12 giờ
hoặc dạng 1 lần 1 ngày liều 400-600 mg [36].
1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường
- Theophylin 100 mg (công ty CPDP Tirpharco) viên nén bao phim 100 mg.

- THEOSTAT LP (PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION) viên nén
giải phóng chậm 100 mg.
- Diaphyllin (Gedeon Richer): dung dịch tiêm 240 mg/5 ml theophylin ethylendiamin.
- Theophylin 200 mg (công ty dược phẩm quận 8): viên nén bao đường 200 mg.
1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
Hệ GPTN là hệ giải phóng thuốc nhanh, hoàn toàn trong thời gian ngắn sau một
khoảng thời gian không giải phóng định trước hay gọi là thời gian tiềm tàng (t
lag
). Hệ
được thiết kế dựa trên nhịp hay đồng hồ sinh học của cơ thể nhằm mục đích vận
chuyển thuốc tới đúng nơi, đúng lượng do đó tăng hiệu quả điều trị và tăng khả năng
tuân thủ của bệnh nhân [5], [14], [19], [23].


Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp [5], [23]
t
lag

Giải phóng thuốc

A: giải phóng thuốc hoàn toàn sau t
lag

B: giải phóng thuốc trì hoãn sau t
lag

C: giải phóng thuốc kéo dài saut
lag

4


1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
1.2.2.1. Ưu điểm
- Tăng hiệu quả điều trị do thuốc được giải phóng tại ví trí đích, hoặc thời điểm giải
phóng thuốc phù hợp với nhịp sinh học hay bệnh trong cơ thể.
- Giảm liều, giảm được số lần dùng thuốc, do đó có thể giảm được chi phí điều trị.
- Tránh kích ứng, hoặc giảm tác dụng tại một vị trí nào đó trong đường tiêu hóa khi
sử dụng đường uống [5].
1.2.2.2. Nhược điểm
- Thiết kế dạng bào chế đòi hỏi các kĩ thuật phức tạp, chi phí sản xuất có thể cao hơn.
- Thiết kế và đánh giá thử nghiệm in vitro, in vivo phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và
thiết bị hiện đại như: cộng hưởng từ hạt nhân [5].
1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
Có nhiều cách phân loại thuốc giải phóng theo nhịp, trong đó phân loại theo
phương pháp thiết kế hệ GPTN dễ dàng áp dụng trong thực tế, gồm 3 loại:
- Hệ GPTN dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng.
- Hệ GPTN dựa trên nút kiểm soát giải phóng.
- Hệ GPTN bằng bơm thẩm thấu [18].
1.2.3.1. Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng
- Đặc điểm: hệ gồm nhân chứa dược chất được bao một lớp màng kiểm soát giải
phóng có đặc tính trương nở, ăn mòn; nứt vỡ hoặc có khả năng tăng tính thấm. Mô
hình:

Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp
(a): lõi chứa thuốc (viên nén, nang, …)
(b): màng bao kiểm soát giải phóng:
- Màng trương nở/ăn mòn.
- Màng có khả năng nứt vỡ.

- Màng tăng tính thấm [18].
- T
lag
phụ thuộc vào độ dày màng bao [5], [18].
- Nguyên liệu:
+ Polyme tạo màng nứt vỡ: ethyl cellulose, Eudragit RS, Eudragit RL, …
5


+ Polyme tạo màng trương nở, ăn mòn: HPMC, HPC, Eudragit L,
các loại sáp có khả năng nóng chảy hoặc ăn mòn như sáp ong, sáp Carnauba,…
+ Eudragit RS, Eudragit RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt các acid hữu
cơ như: acid acetic, acid succinic, …[18].
1.1.3.2. Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên nút kiểm soát giải phóng
Hệ nang chứa nút kiểm soát giải phóng, khi tiếp xúc với môi trường, nắp nang
nhanh chóng bị hòa tan, tiếp theo nút được đẩy ra khỏi thân nang do áp lực từ trong
hoặc tự trương nở, ăn mòn.
Mô hình:

Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp
(a): dược chất và tá dược.
(b): nắp nang tan trong nước.
(c): thân nang không thấm hoặc bán thấm.
(d): nút kiểm soát giải phóng.
(e): liều giải phóng nhanh [18].
- Nguyên liệu: HPMC, PVA,… tạo nút trương nở, hoặc tá dược thân dầu như
glucire,…tạo nút tự bật ra khỏi nang [18].
1.2.3.3. Hệ kiểm soát giải phóng bằng bơm thẩm thấu
- Hệ gồm viên nén hai lớp: chứa dược chất và polyme trương nở bao toàn bộ bằng
màng bán thấm với các lỗ khoan lase. Giữa lớp màng bán thấm và nhân có thêm

một lớp bao thân nước để kéo dài trì hoãn giải phóng.
- Mô hình:

Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp
(a): công thức thuốc.
(b): polyme trương nở.
(c) : lớp bao thân nước.
(d): lớp bao thẩm thấu.
(e) : lỗ khoan lase [18].
- Nguyên liệu: polyme bao màng bán thấm: cellulose acetat, …
Tá dược tăng áp lực thẩm thấu: NaCl, KCl, … [18].
6


Nhận xét: nguyên liệu và phương pháp bào chế hệ giải phóng theo nhịp ngày càng
được nghiên cứu rộng rãi, có nhiều ứng dụng trong thực tế. Trong đó, hệ có màng
bao trương nở ăn mòn có mô hình thiết kế khá đơn giản (có thể chỉ cần 1 loại polyme
để bao một lớp màng kiểm soát giải phóng), qui trình bào chế đơn giản (có thể bao
dập tạo viên nén hoặc bao màng phim một lớp polyme kiểm soát giải phóng) phù hợp
để áp dụng phương pháp bao bột khô.
1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp
Năm 2007, Mastiholimath V.S. và cộng sự đã tiến hành bào chế thân nang
không thấm nước chứa vi nang (TPL, Eudragit L100, Eudragit S100) được bào chế
bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi. Nút đóng thân nang chứa các khối
lượng khác nhau hoặc HPMC, natri alginat hoặc gôm guar. Thân và nắp nang được
dính bằng dung dịch EC 5% trong cồn. Cả hệ được bao nhúng trong dung dịch CAP
5%, dung môi là hỗn hợp aceton: ethanol = 8:2, chất hóa dẻo là DBP (0,75%).
Kết quả: hệ đạt được mục tiêu giải phóng tại đại tràng, t
lag
phụ thuộc thời gian và pH,

có thể đạt được từ 2-24 giờ [19].
Năm 2010, Tekade A. R. và cộng sự nghiên cứu bào chế hạt kép TPL liên kết
chéo được chuẩn bị bằng cách nhỏ hỗn dịch theophylin, delonix regiagum và natri
alginat vào dung dịch CaCl
2
sau đó vào dung dịch AlCl
3
ở các nồng độ khác nhau.
Các hạt tiếp tục được bao bằng Eudragit L100 và Eudragit S100.
Kết quả: hệ đạt giải phóng theo nhịp với t
lag
thử trên in vitro 5-7 tiếng, kết quả chụp
huỳnh quang trên thỏ cho thấy viên còn nguyên vẹn trong 6 tiếng [37].
Năm 2011, Bhat và cộng sự tiến hành bao hỗn hợp chứa TPL, aerosil và đường
lên lõi đường sử dụng tá dược dính là dung dịch PVP K30, pellet thu được mang đi
sấy. Các nút nén hoặc nóng chảy bằng gôm xanthan, PVP liên kết chéo, carrageen
hoặc veegum được bao nhúng hoặc nén với áp lực khác nhau, đặt vị trí trên cùng của
thân nang đã chứa đầy thuốc. Các nút nóng chảy được đưa vào bằng pipet. Viên nang
được bao bằng nhúng trong dung dịch 5% ethyl cellulose trong ethanol.
Kết quả: hệ GPTN với t
lag
từ 2 -36.Thời gian tiềm tàng có thể được điều chỉnh bằng
cách thay đổi lượng và thành phần của nút, lớp bao bên ngoài [4].
7


Nhận xét: các nghiên cứu ở trên có phương pháp bào chế khá phức tạp, sử dụng
nhiều loại hóa chất và qui trình bào chế còn nhiều bước tiến hành thủ công.Vì vậy
chúng tôi lựa chọn bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp với cấu trúc gồm
viên nhân chứa dược chất bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm

soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô.
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô
1.3.1. Khái niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các
dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi, và sử dụng nhiệt trong
quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao [17], [35].
1.3.2. Ưu, nhược điểm
- Ưu điểm:
 Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, giảm
được chi phí.
 Không sử hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian quy trình bao (chủ yếu
ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm [7], [17].
- Nhược điểm:
 Khó có thể bao được một lớp rất mỏng.
 Bảo quản và xử lý bột bao đòi hỏi kiểm soát điều kiện môi trường đặc biệt.
 Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều.
 Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột quá cao với các thành phần nhạy cảm nhiệt độ.
1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia làm ba
loại như sau:
- Bao bột khô chất hóa dẻo (CHD) (“Plasticizer-dry-coating”).
- Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (“Heat-dry-coating”).
- Bao bột khô tĩnh điện (“Electrostatic coating”) [17], [31].

8


1.3.3.1. Bao bột khô có chất hóa dẻo
a. Nguyên tắc
Nguyên liệu dạng bột và chất hóa dẻo được phun đồng thời lên bề mặt dạng bào

chế bằng các vòi phun riêng biệt. Chất hóa dẻo lỏng sẽ làm ướt bột và bề mặt bao,
thúc đẩy sự liên kết của các bột lên bề mặt bao. Sau đó sản phẩm được ủ trong một
thời gian xác định trước, với nhiệt độ ủ trên nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (t
g
) của
polyme để tạo thành một lớp vỏ bao đồng nhất [17].
Thành phần công thức bao bột khô chất hóa dẻo được yêu cầu khá đặc biệt: mức độ
chất hóa dẻo cao, kích thước hạt và nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của bột bao thấp [31].
b. Thiết bị bao
Một số thiết bị sử dụng là: máy ly tâm tạo hạt, máy sấy tầng sôi, máy bao viên
nén với nồi bao đục lỗ. Sơ đồ minh họa trong hình 1.5.

1.3.3.2. Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt
- Nguyên tắc: bề mặt bao được duy trì ở nhiệt độ cao tạo điều kiện làm mềm và
phân bố đều bột bao. Lực cơ học làm cho bột bám chắc trên bề mặt bao [31].
Hạt polyme phân bố liên tục trên bề mặt viên nén chứa trong máy tạo cầu, mà
không sử dụng bất kỳ dung môi và chất hóa dẻo nào. Polyme nóng chảy nhờ một
đèn hồng ngoại đặt trên đỉnh của máy tạo cầu. Bột bám dính lên bề mặt viên được
thúc đẩy chỉ bởi sự nóng chảy một phần của các polyme, tạo ra lực liên kết giữa
các hạt với nhau và giữa các hạt với bề mặt bao [17].
A
B
C
Hình 1.5. Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô chất hóa dẻo: (A) bao khô bằng máy ly
tâm tạo hạt [21], (B) máy sấy tầng sôi [21], (C) máy bao viên nén với nồi bao đục lỗ [21].
Chất
hóa
dẻo
Hỗn hợp bột
Bộ

phận
cấp
bột
Đầu
phun
dịch
Chất
hóa
dẻo
Bộ phận cấp
bột
Hỗn
hợp
bột

Chất hóa dẻo
Bộ
phận
cấp
bột
Hỗn hợp bột
b
Khí
nén
9


- Thiết bị: thiết bị được sử dụng phổ biến là thiết bị sấy tầng sôi quay và máy tạo
cầu [29]. Sơ đồ minh họa trong hình 1.6.
Hình 1.6. Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô dựa trên kết dính nhiệt:(A)

máy sấy tầng sôi quay [11],(B) máy tạo cầu cho quá trình bao bột với đèn hồng
ngoại qui mô phòng thí nghiệm [8].
1.3.3.3. Bao tĩnh điện
- Nguyên tắc: dựa trên lực hút tĩnh điện giữa các thành phần mang điện trái dấu để
thúc đẩy bám dính của bột bao lên bề mặt bao. Tại một thời điểm chỉ có một mặt
của viên được bao với công suất lên tới 25000 đơn vị/giờ. Bước cuối cùng là ủ để
hình thành lớp vỏ bao [31]
- Thiết bị cấu tạo khá phức tạp để có thể bao tĩnh điện từng mặt của viên nén.
1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao
Theo Sauer Dorothea và các cộng sự, quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng
phương pháp bao bột khô trải qua các bước sau đây: (1) nóng chảy và liên kết của
các hạt polyme, (2) nén để làm mịn bề mặt bao, (3) giảm nhiệt để làm cứng màng bao
[31]. Cơ chế được mô tả như trong hình 1.7.

Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ trong bao bột khô [31]

A
B
Lớp bột bao
Nóng chảy và liên kết
Nén
Giảm nhiệt
10


1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao
1.3.5.1. Kích thước bột bao
Đối với bao bột khô, kích thước nguyên liệu bao là một yếu tố quan trọng ảnh
hưởng tới sự đồng nhất của lớp vỏ bao. Bột siêu mịn có ưu điểm là tổng diện tích bề
mặt lớn, vì vậy khả năng thấm ướt bởi chất kết dính, khả năng mềm hoặc chảy lỏng

bởi nhiệt dễ dàng hơn. Tuy nhiên, lực hút vanderwaals giữa các hạt bột lớn, làm bột
kém trơn chảy, bề mặt bao không đều. Khi khắc phục được khả năng trơn chảy, sử
dụng bột siêu mịn bao bột khô sẽ kiểm soát được bề dày và mức độ đồng nhất của
lớp vỏ bao tốt hơn khi dùng bột mịn (kích thước < 100µm). Do vậy quá trình xử lí
nguyên liệu trước khi bao hết sức quan trọng. Kích thước bột thường được yêu cầu
nhỏ hơn 1% diện tích bề mặt bao, để đảm bảo bề mặt bao đồng nhất, cải thiện khả
năng liên kết, cảm quan bề mặt và thời gian bao [17], [31].
1.3.5.2. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu
Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt độ chuyển hóa
thủy tinh của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm
hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao. Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào
bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn. Vì vậy,
nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo là 2 yếu tố quan trọng để
lựa chọn nguyên liệu bao [31].
Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, nguyên liệu ở trạng
thái “giống như chất lỏng” (“liquid –like”) và dễ bị biến dạng. Tùy vào nhiệt độ chênh
lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn,
thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao [31].
Trong quá trình bao bột khô, lực nén cơ học cũng có vai trò trong thúc đẩy liên
kết giữa nguyên liệu và bề mặt bao. Đối với nguyên liệu đàn hồi, biến dạng của
nguyên liệu có thể đảo ngược, dẫn đến liên kết bề mặt kém. Khi lớp bao biểu hiện
đặc tính nhựa (“plastic behavior”), biến dạng không đảo ngược, lực nén cơ học thúc
đẩy khả năng liên kết của nguyên liệu lên bề mặt do tăng diện tích tiếp xúc giữa bề
11


mặt và nguyên liệu hoặc do các nguyên liệu tự liên kết cơ học (“mechanical
interlocking”) với nhau [31].
1.3.5.3. Nhiệt trong quá trình bao
Theo phương trình thời gian (t) cần thiết để hai hạt bột liên kết phụ thuộc vào độ

nhớt của màng bao (µ), bán kính của hạt (R) và sức căng bề mặt của lớp bao ( γ ), k
là hằng số:  



Từ phương trình trên, độ nhớt giảm làm tăng khả năng liên kết giữa các hạt, thúc
đẩy hình thành lớp vỏ bao. Đối với bột nhiệt dẻo (“thermoplastic powder”), độ nhớt
phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của polyme và nhiệt độ ủ. Vì vậy, ủ các sản phẩm
bao bột khô gần như ứng dụng cho cả dạng bào chế giải phóng ngay lập tức và giải
phóng có kiểm soát để đạt được một lớp bao đạt yêu cầu về cảm quan và kiểm soát
giải phóng.
Vì độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, bao và ủ ở nhiệt độ cao có thể được sử dụng
để tạo ra một màng phim đồng nhất, mặc dù hiện tượng lão hóa cũng có thể được
thúc đẩy nhanh hơn.
Để giảm nhiệt độ quá trình bao và rút ngắn giai đoạn ủ, polyme mà có t
g
quá
cao (t
g
> 60◦C) được kết hợp với chất hoá dẻo để có thể giảm t
g
của bột bao [31].
1.3.5.4. Bao lót (“subcoat”)
Bao lót nhằm thay đổi năng lượng bề mặt tiếp xúc do đó tạo thuận lợi cho liên
kết của lớp bột với bề mặt bao. Các polyme bao lót được lựa chọn để có thể nóng
chảy một phần ở nhiệt độ bao, thúc đẩy sự bám dính của bột bao bằng cách hình thành
cầu chất lỏng liên kết với bề mặt bao. Vì khả năng phân bố của lớp bao lót trên bề
mặt của các lõi bao là rất quan trọng, nên nguyên liệu bao lót tốt nhất được lựa chọn
bằng cách đo “góc tiếp xúc” (“contact angel”) với bề mặt bao và với các polyme được
bao. Giá trị góc tiếp xúc càng nhỏ, hiệu quả liên kết càng cao [31], [33].

12


1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
Với các ưu điểm về chi phí, thời gian và an toàn trong sản xuất, phương pháp bao
bột khô ngày càng được nghiên cứu rộng rãi đặc biệt là ứng dụng trong bào chế các
dạng thuốc kiểm soát giải phóng. Dưới đây là một số ví dụ minh họa.
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
Dược chất
Nguyên liệu
Dang bào chế
Năm
1. Phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo
Pancreatin [21]
Polyme: HPMCAS
CHD: triacetin, TEC, ATBC,
Bao tan ở ruột
1999
Propanolol hydrochlorid
[24], [26]
Polyme: Eudragit RS, EC
CHD: TEC, AMG, ATBC
Giải phóng kéo
dài (GPKD)
2003
Theophylin [11], [12]
Polyme: HPMCAS
CHD: TEC, AMG
Bao tan ở ruột
2006,

2008
Theophylin [35]
Polyme: EC, HPMCAS
CHD: triacetin, TEC, ATBC, …
GPKD
2011
Theophylin [15]
Polyme: Eudragit RL
CHD: nước
GPKD
2013
2. Phương pháp bao khô dựa trên kết dính nhiệt
Theophylin [8]
Polyme: Eudragit EPO
Viên bao che vị
và tránh ẩm
2004
Chlorpheniramin maleat,
theophylin [32]
Polyme: Eudragit L 100-55
CHD: TEC
GPKD
2007
Chlorpheniramin maleat,
natri valproat [33]
Polyme: Eudragit L 100-55
CHD: TEC
Chưa có mô
hình giải phóng
dược chất

2009
3. Phương pháp bao khô tĩnh điện
Ibuprofen [27]
Polyme: Eudragit RS, Eudragit
RL
CHD: TEC
GPKD
2010
Ibuprofen [28]
Polyme: Eudragit EPO
CHD: glycerol: nước (1:1),
glycerol 5%:NaCl (1:1),…
Viên giải phóng
nhanh
2010
Acid ascorbic [7]
Polyme: Polyethylene (PE) wax
Viên bao bảo vệ
2014
13


Có thể thấy phương pháp bao bột khô đang ngày càng được quan tâm nhiều hơn
và áp dụng rộng rãi. Trong đó, phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo sử dụng nguyên
liệu, quy trình, thiết bị đơn giản đang được áp dụng ngày càng nhiều. Các nguyên
liệu đã được áp dụng trong các nghiên cứu trên có: HPMCAS, EC, các loại Eudragit
và nhiều loại chất hóa dẻo khá phổ biến để bào chế dạng viên kiểm soát giải phóng.
Theophylin được sử dụng khá nhiều do rẻ tiền và dễ kiếm, tuy nhiên các nghiên cứu
đa phần bào chế dạng giải phóng kéo dài. Vì vậy, đề tài được thực hiện với mục đích,
áp dụng phương pháp bao mới - phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo để bào chế

dạng giải phóng theo nhịp chứa theophylin.


14


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
STT
Nguyên liệu, tá dược, dung môi
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Theophylin khan
Trung quốc
USP 32
2
Avicel PH 101
Trung quốc
BP 2009
3
Lactose monohydrat
Trung quốc
BP 2009
4
Natri croscarmelose
Trung quốc
BP 2009

5
Crospovidon
Trung quốc
BP 2009
6
Natri starch glycolat
Trung quốc
BP 2009
7
Talc
Trung Quốc
BP 2009
8
Magnesi stearat
Trung Quốc
BP 2009
9
Polyvinyl pyrolidon K30
Trung Quốc
USP 32
10
Hydroxy propyl methyl cellulose K100M
Nhật
USP 32
11
Hydroxy propyl methyl cellulose K4M
Nhật
USP 32
12
Hydroxy propyl methyl cellulose E6

Trung Quốc
BP 2009
13
Dibutyl phtalat
Trung Quốc
BP 2009
14
Triethyl citrat
Trung Quốc
BP 2009
15
Acid fumaric
Trung Quốc
BP 2009
16
Acid hydroclorid đặc
Trung Quốc
TKHH
17
Trinatri phosphat
Trung Quốc
TKHH
18
Natri hydroxyd
Trung Quốc
TKHH
19
Ethanol 96%
Trung Quốc
TKHH

20
Diclomethan
Trung Quốc
TKHH


15


2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A với bộ chày cối Ø=7mm.
- Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20.
- Kính hiển vi điện tử quét S4800 NIHE 10000kV.
- Cân kỹ thuật Sartorius TEC 31025.
- Cân phân tích Sartorius BP 121S.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Precica.
- Nồi bao truyền thống.
- Tủ sấy chân không LVO Labtech (Hàn Quốc).
- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo.
- Cân phân tích Mettler Toledo.
- Máy siêu âm LC 60H.
- Máy đo quang Hitachi U-1800.
- Máy thử độ hòa tan Erweka DT 60.
- Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức)
- Và một số dụng cụ thí nghiệm khác.
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Phát triển quy trình bao bột khô bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp.
- Đánh giá ảnh hưởng các yếu tố công thức màng bao tới giải phóng dược chất
từ viên bao.
- Đánh giá ảnh hưởng của thời gian, nhiệt độ ủ và thời gian sau ủ tới giải phóng

dược chất từ viên bao.
2.3. Phương pháp thực nghiệm
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn
Chuẩn bị dãy chuẩn: cân chính xác 100 mg theophylin hòa tan với khoảng 50 ml
môi trường (pH 1,0; pH 6,8; nước cất) trong cốc có mỏ, siêu âm 10 phút, chuyển dung
dịch thu được vào bình định mức 100ml. Pha loãng bằng môi trường tương ứng để
được các dung dịch có nồng độ chính xác: 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0 µg/ml.