SEMINAR MÔN HỌC HÓA HỌC XANH PHẢN ỨNG THỂ RẮN

1
PHẢN ỨNG THỂ RẮN
GVHD: GS. TS Lê Ngọc Thạch
SEMINAR MÔN HỌC HÓA HỌC XANH
ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
2
Nội dung
1. Nguồn gốc, lịch sử
2. Định nghĩa, đặc điểm
3. Phản ứng thể rắn
4. Các phương pháp kích hoạt
5. Kết luận
3
1. Nguồn gốc, lịch sử
- 1963, công bố tổng hợp peptit ở thể
rắn lần đầu tiên, Merrifield nhận giải
thưởng Nobel (1984)
- 1970-1985: Leznoff, Camps, Fréchet
nghiên cứu toàn diện hơn trên nền
hữu cơ, (1974) Camps công bố tổng
hợp benzodiazepin.
Robert Bruce Merrifield
Hermkens P. H. H., Ottenheijm H. C. J. and Rees D., Solid-phase organic reactions: A review of the recent literature, Tetrahedron, 52 (13), 4527-4554
(1996).

2. Định nghĩa, đặc điểm
- Phản ứng thể rắn: phản ứng hóa học trong môi trường
khô, các chất tham gia phản ứng trực tiếp với nhau mà
không sử dụng dung môi
- Phản ứng thông thường: hòa tan tác chất vào dung

môi, loại bỏ dung môi thu được sản phẩm.
Minh họa phản ứng thể rắn
/>5
2. Định nghĩa, đặc điểm
-
Bắt đầu: vị trí khuyết tật, sai lệch trên bề mặt.
- Tốc độ phản ứng tỉ lệ với bề mặt tiếp xúc.
- Nồng độ của tác chất rắn lớn, tạo điều kiện cho phản ứng
xảy ra nhanh.
- Cấu trúc mới có thể phá vỡ hay hình thành cơ sở cấu trúc
của nguyên liệu.
-
Phản ứng phụ thuộc vào: diện tích tiếp xúc giữa tác chất,
tốc độ tạo mầm tinh thể sản phẩm, tốc độ khuếch tán giữa
các tác chất xuyên qua lớp sản phẩm.
Hermkens P. H. H., Ottenheijm H. C. J. and Rees D., Solid-phase organic reactions: A review of the recent literature, Tetrahedron, 52 (13), 4527-4554
(1996).
Nguyễn Hữu Khánh Hưng, Giáo trình vô cơ 1
3. Phản ứng thể rắn

Cơ chế gồm 6 giai đoạn:

Bao phủ - tiếp xúc của các hạt với nhau.

Hoạt hóa lần một: tạo nên màng nguyên tố từ những cấu tử
linh động đến bề mặt những cấu tử kém linh động hơn.

Phá vỡ hoạt tính: sự giảm tính linh động của những hạt vật
chất bên trong màng mới tạo thành.


Hoạt hóa lần hai: bắt đầu quá trình khuyếch tán của cấu tử
linh động hơn vào bên trong mạng lưới của cấu tử kém linh động
hơn.

Tạo thành sản phẩm tinh thể của phản ứng, mạng lưới sản
phẩm phản ứng mới tạo thành có nhiều khuyết tật về cấu trúc.

Điều chỉnh khuyết tật mạng lưới của sản phẩm mới tạo thành.
Đỗ Quang Minh, Hóa học chất rắn, NXB Đại học quốc gia TP. Hồ Chí Minh (2009).
3.1 Phản ứng ngưng tụ amin và aldehid
thành azometin
- 4-aminotoluen và 2-hidroxi-3-metoxibenzaldehid (o-vanilin).
- Hai tác chất dạng bột rắn đặt kế nhau hóa lỏng ngay lập tức
(25
o
C), có thể lấy ra bằng pipet pasteur. Azometin rắn bắt đầu
tách biệt và tạo thành khối tinh thể trong vòng 10 phút.
Gadi Rothenberg, Andrew P. Downie, Colin L. Raston, Janet L. Scott, Understanding Solid/Solid Organic Reactions, J. Am. Chem. Soc., 123, 8701-8708
(2001).
7
3.2 Phản ứng Baeyer-Villiger

-
Nghiền: 1.12 g m-CPBA, 0.25 g 4-tert-butilciclohexanon ở
25
o
C, tạo chất lỏng như thủy tinh, đông đặc lại nhanh
chóng thành sản phẩm 3-tert-butilcaprolacton (T
nc
=49

o
C)
- Phản ứng bình thường: 30 phút, ở trạng thái rắn: trong vài
giây
Gadi Rothenberg, Andrew P. Downie, Colin L. Raston, Janet L. Scott, Understanding Solid/Solid Organic Reactions, J. Am. Chem. Soc., 123, 8701-8708 (2001).
8
3.3 Phản ứng ngưng tụ aldol
-
Nghiền: 0.67 g 1-indon, 0.84 g 3,4-dimetoxibenzaldehid (22
o
C),
thêm NaOH rắn, tạo chất lỏng nâu nhạt, đông đặc thành chất rắn nâu,
nghiền nhỏ, thêm 2 ml 0,02 M HCl, lọc, rửa với nước, sấy khô: 1,33 g
2-(3,4-dimetoxibenziliden)indan-1-on, điểm nóng chảy: 183-185
o
C.
Gadi Rothenberg, Andrew P. Downie, Colin L. Raston, Janet L. Scott, Understanding Solid/Solid Organic Reactions, J. Am. Chem. Soc., 123, 8701-8708 (2001).
9
hiệu suất 94%, tốc độ nhanh
-
Phản ứng xảy ra nhanh hơn trong điều kiện không dung môi. Sự
tồn tại của một pha lỏng nóng chảy là điều kiện tiên quyết cho phản
ứng trong hệ thống này.
3.3 Phản ứng ngưng tụ aldol

-
Giản đồ pha của hỗn hợp 2 ceton (1-indanon và 4-phenilciclohexanon), nhiệt
độ điểm tan và điểm nóng chảy theo phân mol. Hai tác chất rắn tạo một hỗn
hợp với T
nóng chảy

thấp hơn nhiệt độ phòng.
-
Hệ eutectic là một hỗn hợp của các hợp chất mà trong đó có một hợp
phần hóa rắn ở nhiệt độ thấp hơn các hợp phần khác. Hợp phần này được gọi
là thành phần eutectic và nhiệt độ kết tinh này gọi là nhiệt độ eutectic. Điểm
eutectic: điểm nhiệt độ thấp nhất mà hỗn hợp chuyển đổi giữa pha lỏng và pha
rắn.
Bowden F. P., Yoffe A. D., Fast Reactions in Solids, Butterworth Scientific, London, 57-77 (1958).
10
-
Nhiều phản ứng được gọi là phản ứng thể rắn không phải hoàn toàn
ở trạng thái rắn, các kết quả thực nghiệm trên cho thấy có sự xuất
hiện của một pha lỏng nóng chảy, pha lỏng này xuất hiện do sự tồn
tại của hỗn hợp eutectic (được hình thành bởi hỗn hợp sản phẩm và
các chất phản ứng) với điểm nóng chảy eutectic có nhiệt độ thấp.
Điều này giúp giải thích cho sự xuất hiện của pha lỏng và động học
nhanh trong các ví dụ trên.
-
Nhưng để có một hỗn hợp eutectic không hề dễ dàng, vì vậy cần
nhiều nhân tố để kích hoạt phản ứng thể rắn xảy ra, nhanh hơn, hiệu
suất cao hơn.
11
4. Các phương pháp kích hoạt
phản ứng thể rắn

Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm

Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi
sóng.


Phản ứng thể rắn xúc tác quang hóa.
13
-
Siêu âm (ultrasound): âm thanh ở tần số cao, có thể truyền
qua bất kì dạng vật chất nào, kể cả thể rắn.
-
Chuyển động nguồn âm được truyền sang phân tử kế cận,
chuyển tiếp sang phân tử kế tiếp cho đến khi quay lại vị trí ban
đầu.
-
Âm thanh truyền đi theo sóng ngang trong chất rắn.
-
Tốc độ phản ứng tăng lên khi sử dụng năng lượng siêu âm
thay thế cho quá trình khuấy trộn cơ học trong phản ứng hữu
cơ pha rắn, hiệu suất cao.
Lê Ngọc Thạch, Tinh Dầu, NXB Đại học quốc gia, TP HCM, 105, 2003
4.1 Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm
14
-
Nghiên cứu việc sử dụng năng lượng siêu âm trên phản ứng
thể rắn để sản xuất các hợp chất k-opioid receptor hay còn
được gọi là các thụ thể k-opioid (một loại protein ở người có
khả năng liên kết với các peptid dynorphin opioid như một phối
tử nội sinh cơ bản) hỗ trợ trong trị liệu nghiện trong y học.
Thụ thể k-opioid
J. Manuel Perez, Eric J. Wilhelm, Irving Sucholeiki, The Use of Power Ultrasound Coupled with Magnetic Separation for the Solid Phase Synthesis of
Compound Libraries, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10,171-174 (2000)
4.1 Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm
15
-

(a) Dẫn xuất hidroximetil, lượng thừa florenilmetoxycarbonil (Fmoc)
bảo vệ L-prolin, benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-phosphonium-
hexaflorophosphat (PyBop) diisopropiletilamin (DIEA) + siêu âm để
cho: nhựa Fmoc bảo vệ proline.
-
(b) 50% piperidin trong DMF + siêu âm để tạo ra nhựa liên kết L-
prolin.
Tác chất: (a): Fmoc-L-prolin, PyBop, DIEA, siêu âm (30% năng lượng); (b): 50%
piperidin-DMF, siêu âm (30% năng lượng); (c): DIEA, DMF, siêu âm (100% năng lượng)
J. Manuel Perez, Eric J. Wilhelm, Irving Sucholeiki, The Use of Power Ultrasound Coupled with Magnetic Separation for the Solid Phase Synthesis of
Compound Libraries, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10,171-174 (2000)
4.1 Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm
16
-
Sự alkil hóa của nhựa liên kết L-prolin với 2-nitrobenzil bromid
(5) và DIEA + siêu âm tạo thành sản phẩm cộng N-benzil (6).
Kiểm soát bằng phổ UV cho thấy sự biến mất của tác chất 2-
nitrobenil bromid (5).
Tác chất (c): DIEA, DMF, siêu âm (100% năng lượng)
J. Manuel Perez, Eric J. Wilhelm, Irving Sucholeiki, The Use of Power Ultrasound Coupled with Magnetic Separation for the Solid Phase Synthesis of
Compound Libraries, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10,171-174 (2000)
4.1 Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm
4.1 Phản ứng thể rắn kích hoạt siêu âm
17
-
Ở 25
o
C, tốc độ phản ứng pha rắn tăng lên rõ rêt khi sử dụng siêu âm (t
1/2
=

12.4 phút) so với trường hợp khuấy cơ học (t
1/2
= 20.1 phút). Do năng lượng
siêu âm giúp giảm thời gian để kích hoạt phân tử chất tan.
Hình (a): biểu đồ của (1/ nồng độ của 2-nitrobenzil bromid) theo thời gian, với sự có mặt của 4 và
DIEA với : không khuấy trộn, ∆: siêu âm 25 kHz, □: khuấy cơ học.ᴑ
J. Manuel Perez, Eric J. Wilhelm, Irving Sucholeiki, The Use of Power Ultrasound Coupled with Magnetic Separation for the Solid Phase Synthesis of
Compound Libraries, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10,171-174 (2000)
- Vi sóng: sóng cực ngắn, sóng siêu tần. Năng lượng vi sóng
là năng lượng điện từ.
- Năng lượng photon của vi sóng là 0.037 kcal/mol, năng
lượng của một nối hóa học khoảng 80-120 kcal/mol.
- Không ảnh hưởng đến cơ cấu hợp chất hữu cơ, kích thích
phân tử về động học: làm quay phân tử và nóng lên.
Lê Ngọc Thạch, Giáo trình Hóa Học Xanh
4.2 Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi sóng
Mileston
CEM
Personal Chemistry
4.2 Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi sóng
Merrifield tổng hợp thành công peptit.
Camps tổng hợp 1,4-benzodiazepin sử dụng polymer thể rắn
(hình tròn tô đậm là bề mặt polymer rắn).
Dale L. Boger (1999), Modern Organic Synthesis
4.2 Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi sóng
Vi sóng được đưa
vào các phản ứng
tổng hợp oligomer
như chuỗi peptid
Sử dụng chiếu xạ vi sóng 150 W ở 30

o
C thực hiện phản ứng
thể rắn tạo trimer peptid trong 5 phút.
Tamar Zabrodski, Maria Baskin, Prathap Jeya Kaniraj, Galia Maayan (2014), Click To Bind: Microwave-Assisted Solid-Phase Synthesis of
Peptoids Incorporating Pyridine–Triazole Ligands and Their Copper(II) Complexes, 25.
HN
R
1
N
R
1
O
R
2
OH
R
OEt
R
2
O
O
R
1
Solventless
MW
Tổng hợp 3-aril-4-hidroxiquinolin-2-on bằng cách amid hóa dẫn
xuất của ester malonic với anilin rồi vòng hóa hợp chất
malondianilid trung gian với sự hỗ trợ của vi sóng.
Carlos A. M. Afonso, João Goulão Crespo (2005), Green Separation Processes: Fundamentals and Applications. Wiley-VCH, pp.
53-83.

4.2 Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi sóng
CHO
R
X X
Z
O O
Z
X X
HN NH
O
O
R-H
5
C
6
H
C
6
H
5
R
H
O
O
H
2
N NH
2
MW
R= H, Me, Cl, F

X= O, Z= CMe
2
X= NH or NMe, Z= CO
Nhờ chiếu xạ vi sóng, phản ứng ngưng tụ Biginelli giữa
các aldehid, ure hoặc thioure và hợp chất dicarbonil xảy
ra trong thời gian ngắn tạo ra 3,4-dihidropirimidin-2-on
với hiệu suất cao.
Carlos A. M. Afonso, João Goulão Crespo (2005), Green Separation Processes: Fundamentals and Applications. Wiley-VCH, pp.
53-83.
4.2 Phản ứng thể rắn kích hoạt chiếu xạ vi sóng
4.3 Phản ứng thể rắn với xúc tác quang hóa

- Quang hóa: phản ứng diễn ra dưới tác dụng của ánh
sáng có bước sóng khoảng 8000-200Å.
- Ánh sáng mặt trời: một năng lượng xanh.
Nguyên tắc: dòng chảy liên tục, lưu lượng nhất định, nhận
ánh sáng tối đa.
Sơ đồ minh họa hệ thống oxy hóa bằng xúc tác quang.
/>Thiết bị phản ứng quang hóa
Thiết bị phản ứng
quang hóa của
hãng Aldrich
Một hệ thống thực hiện phản ứng trong
buồng quang hóa