Các bệnh Động kinh đột biến đơn gen khởi phát sớm (sơ sinh, trẻ nhũ nhi)

Các bệnh Động kinh
đột biến đơn gen khởi phát sớm
(sơ sinh, trẻ nhũ nhi)
Pierre Landrieu,
Chuyên gia di truyền TK nhi,
Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris
Động kinh (ĐK) =
Phóng lực bất thường của điện thế hoạt động bên trong
neurone vỏ não
Các hc ĐK có nguồn gốc di truyền
- Kiểu hình có thể được nhận biết (bộ mặt lâm sàng, gia
đình, CHT, tests sinh hóa ).
- Lọai trừ các nguyên nhân «kinh điển»: thiếu oxi não, di
chứng nhiễm trùng hệ TK, u, tai biến mạch não, nhiễm độc…
(Động kinh vô căn)
Hầu hết « Các động kinh vô căn » được cho là « do di
truyền »:
Nhiều bệnh nhân ĐK có họ hàng mắc động kinh vô căn
Tuy nhiên, điều này không theo qui luật di truyền thông thường hoặc
biểu lộ lâm sàng (kiểu hình)
-> Hầu hết Các động kinh vô căn được cho là có phương
thức di truyền phức hợp (đa gen?)
Các động kinh được cho là đơn gen
-khi sự truyền bệnh theo qui luật di truyền thông
thường (luật Mendel)
-khi biểu lộ lâm sàng (kiểu hình) có thể là tương tự
với các thành viên trong gia đình
Cơ chế bệnh sinh của các ĐK đột biến đơn gen
Rối loạn của
1. Quá trình liên lạc giữa các neuron
dị tật phát triển vỏ não, bất thường synap

2. Môi trường chuyển hóa
chất độc nội sinh, mất cân bằng chuyển hóa
3. Phân tử nội bào (neuron, tế bào TK đệm):
- chuyển hóa không đặc hiệu (OXPHOS…)
- chuyển hóa đặc hiệu (các chất dẫn truyền TK trung
gian…)
-tổng hợp, giáng hóa các phân tử "phức hợp"
4. Quá trình hỗn hợp ++
Đơn gen: một gen gây ra bệnh
> chẩn đoán phân tử: gene/protein
Xác định Kiểu hình > đặt giả thuyết về (các) gen nghi
ngờ là nguyên nhân > thử nghiệm (các) gen (giải trình
tự DNA chọn lọc)
Sự đa tạp:
qui luật cơ bản trong di truyền
Một Kiểu hình động kinh > do (nhiều) genes khác
nhau
Một gene > các kiểu hình (hc động kinh) khác nhau
Trước đây
Hội chứng ĐK theo di truyền trội > do nghiên cứu
liên kết di truyền > xác định gen đột biến > các đột biến
gen được phát hiện trong các hội chứng ĐK khác
Hiện nay:
Hội chứng ĐK > nghiên cứu bộ gen tổng thể (NGS)
Xác định Kiểu hình: bước 1
Thăm khám lâm sàng
Tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng, gia đình…
Phân loại các cơn giật, tình trạng lâm sàng ngoài cơn ++
Đáp ứng với các thuốc kháng ĐK
Quá trình phát triển tt-vđ

ĐNĐ: biến đổi trong, ngoài cơn
CHT: các xung thường thường qui +/- phổ CHT
Các XN hóa sinh thường qui
các marker nhiễn khuẩn
các marker chuyển hóa: glucose, P, Ca, pH, lactate
> phân loại chấn đoán
Động kinh được cho là đơn gen
- các marker
sinh hóa/CĐHA
«Bệnh ch. hóa»
Gène (đột biến DNA)
các marker CĐHA (CHT) ++
«Dị tật vỏ não»
+ các marker
sinh hóa và/hoặc các
marker enzyme
Các bệnh ĐK khác
có thể được nhận
biết?
Các bệnh ĐK đột biến đơn gen khởi phát sớm, các nhóm lâm sàng
-
Bệnh cảnh lành tính
các cơn co giật ngắn
lâm sàng/ ĐNĐ ngoài cơn bình thường
CHT bình thường
> «các co giật lành tính»?
-
Bệnh cảnh « bệnh não bẩm sinh cố định»
các cơn giật tái phát, thức tỉnh bình thường
chậm phát triển tt-vđ +/-dị dạng cơ thể,

CHT: Các bất thương phát triển vỏ não
> Các dị tật vỏ não?
-
Bệnh cảnh « bệnh não tiến triển »
Động kinh nặng về lâm sàng/ĐNĐ
RL t.thái thức tỉnh +/- các triệu chứng TK khác
CHT: các bất thường không phải là dị tật vỏ não
> bệnh não chuyển hóa?
Bệnh cảnh « Động kinh vô căn »
Động kinh tiến triển
Không tìm thấy RL chuyển hóa hoặc dị tật vỏ não bất thường
> gene đặc hiệu của Động kinh?
Các động kinh lành tính
Các động kinh do dị tật vỏ não
Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK
Các động kinh vô căn nặng
Phân loại
Nhóm 1: Các động kinh lành tính
1. Các co giật sơ sinh lành tính có tc gia đình
cơn TL-giật rung, ngắn
ngoài cơn thăm khám: bình thường
ngoài cơn ĐNĐ: bình thường/ các bất thường nhỏ
CHT bình thường
các cơn giật hết trước 4 tháng; phát triển tt-vđ bình thường
Genes:
kênh phụ thuộc điện thế K
+
KCNQ2, KCNQ3 (di
truyền trội NST thường)
2. Các động kinh lành tính ở trẻ nhũ nhi

Các cơn giật ở trẻ nhũ nhi lành tính có tc gia đình
(BFIS) các cơn co giật toàn thể+/- sốt
PRRT2 (protein xuyên màng giàu proline )
KCNQ2 (kênh K+ phụ thuộc điện thế)
SCN2A, SCN1A (kênh Na+ phụ thuộc điện thế)
Các động kinh lành tính
Các động kinh do dị tật vỏ não
Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK
Các động kinh vô căn nặng
Nhóm 2. Các dị tật vỏ não sinh ĐK ++, đơn gen
1.Tật não trơn, không hồi não
LIS1
RELN (Reelin)
2.Tật đa hồi não nhỏ lan tỏa
GPR56 (dtr lặn, NST thường)
3.Xơ hóa củ Bourneville
TSC1, TSC2.
Các động kinh lành tính
Các động kinh do dị tật vỏ não
Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK
chuyển hóa trung gian
chuyển hóa phức hợp
Các động kinh vô căn nặng
Nhóm 3. Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK
1. RL chuyển hóa trung gian
= các b t th ng sinh hóa trong các th d ch ấ ườ ể ị

Sắc kí AxitAmin, axit hữu cơ, carnitine-, các dẫn suất
của glycine


đo nồng độ đặc hiệu (máu, nước tiểu, DNT )

đo nồng độ Enzym đặc hiệu (BC, nguyên bào sợi,
gan…)

gene đặc hiệu (1 gen mã hóa cho 1 p.hợp enzyme)
Các rối loạn chuyển hóa trung gian và Động kinh
-
RL chuyển hóa trong giai đoạn mất bù
-
bệnh não cấp tính: hôn mê ,
ĐNĐ biến loạn , mất cân bằng chuyển hóa
CHT: cấp tính các bất thường
-
RL chuyển hóa là nguyên nhân gây các bất thường não: CHT ++
-
RL chuyển hóa sinh ĐK ++
*chuyển hóa của các chất trung gian TK (phenylAlanine, DOPA,
Glycine, Glutamate, GABA…)
*các protein vận chuyển glucose, creatine, các cofactor trong chuyển
hóa các chất trung gian TK
* Các rối loạn ti thể đặc biệt
Các rối loạn chuyển hóa trung gian.
các cơn co giật xuát hiện trong giai đoạn mất bù
Amino A, axit hữu cơ
Phenylcetonuria (Phénylalanine)
Leucinosis (AA chuỗi nhánh)
Methyl Malonic A (isoleu, théonine,valine, methionine)
Chuyển hóa Pyruvate: PDH, PC
Chu trình Urea

Thiếu hụt OTC, ….
Oxy hóa bêta
MCFA, multiple AcylCoA
Chu trình Krebs
Purines
Lesch Nyhan S (HPRT)
Cholesterol
mevalonate Kinase…
Các protein vận chuyển trong huyết tương
Các kim loại, các đồng yếu tố vitamin …
CHT: Các t. thương mất bù cấp tính
hai bên dạng « độc tế bào » và « đường ranh giới»
Trẻ nữ, 7 tháng tuổi
Thiếu hụt OTC
1/15 000 trẻ sinh
Các bệnh chuyển hóa
(các marker đặc hiệu + trong các thể dịch )
là nguyên nhân gây dị tật phát triển vỏ não
•
RL sinh tổng hợp peroxisome
PEX 1-12 (hc Zellweger)
•
RL ổng hợp Cholesterol
DHCR7 (hc Smith Lemli Opitz)
•
RL N-Glycosylat hóa protein
PMM2… (hc CDG)
•
RL O-glycosylat hóa protein
POMGnT1, POMT1, FKRP… (các RL chuyển hóa

α−dystroglycan: hc WWS, MEB)
Các rối loạn chuyển hóa trung gian và Động kinh
RL chuyển hóa trong giai đoạn mất bù
-bệnh não cấp tính: hôn mê ,
-biến loạn ĐNĐ nặng, mất cân bằng chuyển hóa.
-CHT: các bất thường cấp tính
RL chuyển hóa là nguyên nhân gây các bất thường vỏ
não: CHT ++
RL chuyển hóa, sinh ĐK ++
*chuyển hóa của các chất trung gian TK (phénylAlanine,
DOPA, Glycine, Glutamate, GABA…)
*các protein vận chuyển glucose, creatine, các các đồng yếu
tố trong chuyển hóa các chất trung gian TK
*Các rối loạn ti thể đặc biệt
Các bệnh do bất thường enzyme tác động vào các chất trung
gian TK, gây Động kinh

các marker sinh hóa: DNT ++
Phenylcetonuria (PA hydroxylase, thiếu hụt BH4)
Hyperglycinemia không kèm theo nhiễm cetone (RL giáng
hóa Glycine)
Thiếu hụt Succinic semialdehyde DH (tổng hợp GABA)
Thiếu hụt GABA transaminase (tổng hợp GABA)
Thiếu hụt 3 phospho-glycerate DH (tổng hợp serine,
glycine )
Vài bệnh có thể được điều trị đặc hiệu (vitamin…)
GLUT1/ SLC2A1 (RL vận chuyển glucose nội bào)
(De Vivo 1998)
Các cơn co giật: trẻ nhũ nhi (± thể khởi phát muộn)
Kháng các thuốc kháng ĐK

Phát triển tt-vđ: chậm (+/- tiến triển não bé) … hoặc bình
thường
ĐNĐ, CHT: ít giá trị
Glucose DNT /máu < 0,45 (ngoại lệ !)

Xác nhận chẩn đoán: đột biến SLC2A1
điều trị: chế độ ăn sinh ceton++
Một số marker sinh hóa đặc hiệu có thể gợi ý bởi chụp
phổ CHT: rối loạn chuyển hóa dẫn đến thiếu hụt creatine
CT1/ SLC6A8 protein vận chuyển creatine
GAMT guanidinoacetate methyltransferase
AGAT arginine:glycine amidinotransferase
LS: bệnh não trẻ nhũ nhi: các cơn giật ++ , phát triển tt-vđ
ngừng trệ, bất thường động tác, nét tự kỉ
Chẩn đoán:
•
Chụp phổ CHT
•
Creatine metabolites (GA) /các thể dịch
Điều trị: Creatine-P
Các động kinh lành tính
Các động kinh do dị tật vỏ não
Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK
chuyển hóa trung gian
chuyển hóa phức hợp
Các động kinh vô căn nặng