Khảo sát việc điều trị bổ trợ hệ thống bằng hóa chất hoặc nội tiết cho bệnh nhân ung thư vú tại bệnh viện u bướu hà nội năm 2005

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
===== o 0 o =====
NGUYỄN THỊ HổNG HẠNH
KHẢO SÁT VIỆC DIỀU TRỊ Bổ TRỢ HỆ THỐNG BANG HOÁ CHẤT
HOẶC NỘI TIẾT CHO BỆNH NHÂN UNG THƯ vú
TẠI BỆNH VIỆN u Bướu HÀ NỘI NĂM 2005
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
Giáo viên hướng dẫn : PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền
BSCKII Nguyễn Thị Minh Phương
Nơi thực hiện : Bộ môn Dược lâm sàng
Bệnh viện u Bướu Hà Nội
Thời gian thực hiện : Tháng 2-5/2006.
Hà Nội, tháng 5-2006
lờ i CẦM
ơn
(ĩ)Ổi 31Ì lúễĩh tr&nQ 6là lồnty h ièt ềễt »JẼLU 3ắ&f tà i <xin bỉiiẬ
t ó
Lồi eủ m ổn eiĩâti
thành tối :
-
£7c£
'Tôeỉinxi &hị 3 Q n v 'TôuựềễíL^ (Ểltít Ititỉêỉit /)() ttiôti ('Otttĩe
ỉ
âm
.sàtK/,
Q m ồ t t ỹ
it ui hoe ^Otio’e Tỉỗà nôi, 0)(f/tiò’ỉ tltầụ hình mêu ĩtã trtií' tièp
hưềttạ. tlân, tận tình ehi htỉo, dành, nhiều tliòì (/iếitt ÍỊUÍ bán ụiÚỊL itõ tỏi
ittìníị suất thòi gian time hiên oà íttỉùn thành Uhtìá ỈIIỘII.
- <BS@Dt 33- Qlụuụễji &hị Minh. tít lói KỊ Uhúa tia

a?ạ-
hoá cỉiủt bênh
vìệtt Qt rJịtifití 'Jôà nệíf nụitòi đã (tót KỊ (Ịỏp nhỉỀti lị liỉêu quí bán (Ị ì tip tòi
ítoàit títièn lihoá htậtt nùụ.
(7ổt
eũnự. XÙI bàụ. tí- lòilự. bièí tín. đắtì
- ê á « t‘ồ, cíte (‘hú pỉiồtitỊ ỉiàiiỉi eliínlt tẩu (Ị Itọpt 1’ìiih lìiên (Ịị (Bưổti 7ỉ()à
nội đã tạo đlềit Liên thuận lift elto tòi trút KỊ suốt quá trình ỉhựo hìêu
Uhoá III í) II.
- r)iíut giám, Itiêtt, eáo thư ụ C‘ô qiátì tl'OiKj hô litrm (Dưổe. lâm .sà II í/ eũtiụ.
như
ÊÓỂ
thầụ. eê tịìáo it íiòHtị (Ị)ại họe ^Oùtíe 7ỈŨỈI Qlệi i t ĩ i ỈÍỊÚ đ iề u Uìèu
ạỉúp, (Tí) têi t!'On(Ị iẦiồt quá trình. htỊc tập t)à l èn hu/ìn tại ti tiòiKỊ.
(ễU i ẩ i etiutị, lồi deitt dành Lài cám
O il
oil à II thành, tối Itiiữití/ thân
1/èií titìiu/ g ia đình., bạn bè, nhữnụ HtỊiiòì liiòn oil ủm ằồ<i, tuiồi (liiõiiiỊ,
(Tột lí/ oiên, í/ì tip đõ'
t ô i
tu lút KỊ tliànít tvon tị etiộí' Síúttị I)à ÍU’ ttợ/iìêp.
Tháng 5/2006.
Sinh viên.
Nguyễn Thị Hồng Hạnh
MỤC LỤC
QUI ư ớ c VIẾT TẮT
ĐẶT VÂN Đ Ể 1
CHƯƠNG1. TỔNG QUAN

3

1.1 Một số vấn đề về bệnh ung thư và UTV
3
1.1.1 Bệnh ung thư 3
1.1.2. Bệnh UTV 5
1.2. Điều trị ung thư 10
1.2.1. Chu kỳ tế bào và vị trí tác dụng của hoá chất 11
1.2.2. Phân loại thuốc và hoá chất 12
1.3. Hoá chất và nội tiết điều trị UTV 14
1.3.1. Điều trị nội tiết trong bệnh UTV 15
1.3.2. Hoá chất điều trị ƯTV 17
1.3.3. Độc tính thường gặp trong điều trị hoá chất và nội tiết

20
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

22
2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 22
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1. Nội dung nghiên cứu 22
2.2.2. Một số tiêu chuẩn đánh giá 23
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 24
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u
25
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 25
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 25
3.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh 26
3.1.3. Phương pháp điều trị 28
3.1.4. Đặc điểm về tình trạng thụ thể nội tiết

30
3.2. Đánh giá sử dụng thuốc 31
3.2.1. Danh mục hoá chất, nội tiết và các phác đồ hoá chất, nội tiết sử
dụng trong điều trị 32
3.2.2. Liều dùng và liệu trình điều trị 34
3.3. Một số tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu khảo sát

37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 39
4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 39
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 39
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh 40
4.1.3. Phương pháp điều trị 41
4.1.4. Đặc điểm vê tình trạng thụ thể nội tiết
41
4.2. Đánh giá sử dụng thuốc 42
4.2.1. Phác đồ hoá chất, nội tiết sử dụng trong điều trị 42
4.2.2. Liều dùng và liệu trình điều trị 43
4.3. Một số tác dụng không mong muốn của hoá chất gặp trong mẫu
khảo sát 45
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
QUI ƯỚC VIẾT TẮT
BC
Bạch cầu
BN
Bệnh nhân
BV ƯBHN
Bệnh viện u Bướu Hà Nội

BYT Bộ Y tế
ĐTBT
Điều trị bổ trợ
ER
Estrogen Receptor
Gđ
Giai đoạn
HCBT
Hoá chất bổ trợ
HMMD
Hoá mô miễn dịch
I.v
Intravenous ( đường tĩnh mạch)
KMM
Khổng mong muốn
pp
Phương pháp
PR
Progesterol Receptor
TM Tĩnh mạch
UTBM
Ung thư biểu mô
UTV
Ung thư vú
WHO
World Health Organization
ĐẶT VẤN ĐỂ
UTV là loại ung thư phổ biến ở phụ nữ nhiều nước. Tỉ lệ mắc UTV
chuẩn theo tuổi thay đổi tuỳ theo vùng, thí dụ ở phụ nữ Anh, Canada, Đan
Mạch tỉ lệ này là 25-35/100 000 dân, ở Nhật Bản và Mehicô là 5/100 000 dân.

Còn ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và
một số tỉnh trong nhiều năm, người ta ước tính tỉ lệ mắc ung thư chuẩn theo
tuổi năm 2000 là 17,4/100 000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [9].
Ngày nay, mặc dù xu hướng mắc UTV ngày càng gia tăng nhưng tỉ lệ
chết do bệnh này vẫn được giữ ở mức ổn định nhờ các tiến bộ trong điều trị,
đặc biệt là tiến bộ trong điều trị hệ thống.
Điều trị bổ trợ hệ thống là dùng thuốc độc tế bào hoặc các phương pháp
điều trị nội tiết sau phẫu thuật UTV nhằm mục đích tiêu diệt hay ngăn chặn
những vi di căn tiềm ẩn. Sự xuất hiện của vi di căn hiếm khi phát hiện được
trên lâm sàng, đây cũng là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại trong điều trị
bằng phương pháp tại chỗ, tại vùng đơn thuần bằng phẫu thuật và tia xạ.
Bệnh viện u Bướu Hà Nội là một trung tâm điều trị ung thư của Hà Nội,
Tại đây số lượng bệnh nhân UTV cũng chiếm tỉ lệ lớn trong các bệnh nhân
đến điều trị. Để có được kiến thức tổng quan về tình hình bệnh UTV và việc
sử dụng thuốc trong điều trị tại bệnh viện, chúng tôi thực hiện đề tài: "Khảo
sát việc điều trị bổ trợ hệ thống bằng hoá chất hoặc nội tiết cho bệnh nhân
ung thư vú tại bệnh viện u Bướu Hà Nội năm 2005" với các mục tiêu cụ
thể sau:
1. Khảo sát về đặc điểm và tình trạng bệnh nhân sử dụng các phác
đồ hoá chất hoặc rtộỉ tiết điều trị UTV tại bệnh viện.
2. Khảo sát vê tình hình sử dụng hoá chất, nội tiết trên hai khía
cạnh: hiệu quả và độ an toàn.
1
Trên cơ sở đó rũt ra những nhận xét về điều trị UTV tại bệnh viện u
Bướu Hà Nội và đề xuất một số ý kiến để góp phần nâng cao hơn nữa chất
lượng điều trị cho bệnh nhân UTV.
2
CHƯƠNG l.TổNG QUAN
1.1. Một số vấn đề về bệnh ung thư và UTV.
1.1.1. Bệnh ung thư [1], [5], [15], [16], [23].

Bệnh ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích của tác
nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân
theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể.
Cơ chế sinh ung thư: ung thư xảy ra do đột biến trong AND. Đó là một
tiến trình đa giai đoạn do sự tập trung các đột biến không sửa chữa được trong
AND.
Năm 1976, Dominique Stehelin (Pháp) cùng với Micheál và Hazold
(Mỹ) đã tìm thấy các tiền gen có khả năng sinh ung thư (prooncogen) ở người.
Đây là gen có chức năng sinh lý trong tế bào, chúng điều hoà đường dãn
truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và sự chết theo
lập trình. Dưới ảnh hưởng của một số yếu tố, các tiền gen sẽ chuyển thành gen
gây ung thư (oncogen). Hiện nay đã phát hiện được trên 40 loại oncogen.
Gen áp chế u (tumor suppressor) cũng có vai trò quan trọng trong sự
hình thành ung thư. Bình thường gen này có vai trò làm chậm lại sự phân chia
tế bào, nó hoạt động với hệ thống sửa chữa AND cần thiết cho việc duy trì ổn
định vật liệu di truyền. Gen này bị đột biến dẫn đến sự tăng sinh tế bào không
kiểm soát được.
Quá trình ung thư hoá có thể chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn khởi phát
và giai đoạn tiến triển. Giai đoạn khởi phát là giai đoạn các yếu tố tấn công
vào vật liệu di truyền (AND) với cường độ thấp hoặc dưới ngưỡng. Giai đoạn
tiến triển là giai đoạn bắt đầu có các tế bào u xuất hiện một cách thầm lặng.
Những yếu tố tấn công gây ung thư như rượu, thuốc lá, các tia bức xạ ion
3
hoá thường tác động nhiều lần với một ngưỡng nhất định. Giai đoạn này kéo
dài hàng chục năm cho tới khi khối tế bào ung thư phát triển tới kích thước
can thiệp được trên lâm sàng. Thông thường đó là giai đoạn muộn, thời gian
sống của người bệnh không còn được bao lâu. Trong thời gian gần đây, với
sự phát triển của khoa học kỹ thuật y học, có khá nhiều bệnh ung thư đã
được phát hiện sớm và điều trị kịp thời do đó đã kéo dài đáng kể sự sống
của người bệnh.

Khả năng xâm lấn và di căn: trong sự diễn tiến tự nhiên của ung thư,
các tế bào ung thư đã có khả năng lan tràn ngay từ khi có sự phân bào của tế
bào ung thư đầu tiên. Đây là hiện tượng sinh học chủ yếu của ung thư.
- Xâm lấn: là tế bào ung thư có thể xâm nhập được vào các mô kế cận
do khả năng di động của tế bào ác tính và khả năng tiêu đạm ở cấu trúc nâng
đỡ mô và cơ quan.
- Di căn: là một hay nhiều tế bào ung thư chuyển từ vị trí nguyên phát
đến vị trí mới và tiếp tục quá trình tăng trưởng tại đó. Đường di căn chính là
đường máu và lymphô. Các đường di căn khác hiếm gặp hơn là di căn theo
xoang, hốc tự nhiên. Tuy nhiên, cũng khó phân biệt được rõ ràng 2 đường di
căn chính bởi đường lymphô sẽ nhập vào đường máu ở ống ngực và tại các
hạch lymphô luôn có các mạng nối các mạch máu với mạch lymphô.
4
Các yếu tô môi trường
Hình 1.1. Sơ đồ quá trình hình thành ung thư [1].
1.1.2. Bệnh UTV.
1.1.2.1. Dịch tễ học UTV [3], [9ỉ, [16].
ƯTV là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ tại nhiều nước cũng như ở
Việt Nam. Tỷ lệ mắc dao động lớn giữa các nước. Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất
ở Hoa Kỳ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình ở Nam Âu và Tây Âu; tỷ lệ thấp
nhất ở châu Á. Trung bình cứ 8 phụ nữ Mỹ thì có 1 người mắc ƯTV. Tại Pháp
tỷ lệ này là 1/10. [9]
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một
số tỉnh trong nhiều năm, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm
2003 là 17,4/100 000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ờ nữ. [9], [16]
5
úc
Nhật Bản
Trung Quốc
ấn Độ

Israel
Ba lan
Tây Ban Nha
Anh và xứ Wales
Scotland
Thuỵ Điển
Đan Mạch
Italia
Pháp
Iceland
Canada
Mĩ, da đen
Mĩ, da trắng
Costarica
Colombia
Brazil
167.2
24.3
^5 ZZ !!168 8
e = 3 7 2 . 7
.9
190.7
^D E2E I-ZD 28.8
Hình 1.2. Biểu đồ tì lệ mắc các loại UTV chuẩn theo tuổi ở một số nước [9].
UTV hiếm khi gặp ở lứa tuổi dưới 30. Sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc UTV
tăng một cách nhanh chóng theo tuổi. Theo thống kê của Hiệp hội phòng
chống ung thư Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100 000 dân ở độ
tuổi 30-34 lên đến 200/100 000 dân ở độ tuổi từ 45-49. Nguy cơ mắc UTV
theo suốt cuộc đời người phụ nữ. Tuy nhiên nguy cơ mắc bệnh này tăng chậm
ở độ tuổi từ 45-50. Điều này gợi ý rằng UTV là loại ung thư có liên quan mật

thiết với nội tiết. [9]
6
Người ta nhận thấy, hiện nay tỉ lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những
năm 50 của thế kỉ XX ở một số nước có nền công nghiệp phát triển mạnh
trong các năm qua như Nhật Bản, Singapore và một số thành phố của Trung
Quốc. Sự tăng nhanh chóng tỉ lệ mắc ở các vùng này phần nào được giải thích
do sự thay đổi trong lối sống, kinh tế phát triển, ngày càng có nhiều phụ nữ
làm việc trong lĩnh vực công nghiệp, tuổi thọ trung bình tăng, thay đổi về sinh
sản và chế độ ăn.
1.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ [1 '], [3], [8], [13].
Cho đến thời điểm này, căn nguyên bệnh sinh ƯTV chưa được rõ. Tuy
nhiên, các nhà nghiên cứu đã tìm ra các yếu tố nguy cơ gây UTV, bao gồm:
- Tiền sử kinh nsu\êt và sinh sản:
Nồng độ estrogen nội sinh quá cao sẽ gây có kinh sớm, mãn kinh muộn,
hình thành tế bào dễ bị mắc bệnh, dễ chuyển dạng ác tính. Phụ nữ có kinh lần
đầu trước tuổi 13 nguy cơ UTV cao gấp 2 lần những phụ nữ bắt đầu có kinh ở
tuổi 13 hoặc muộn hơn. Phụ nữ mãn kinh sau tuổi 55 có nguy cơ cao gấp 2 lần
so với phụ nữ mãn kinh trước tuổi 45 [3], [9].
Phụ nữ chưa sinh đẻ lần nào nguy cơ mắc UTV cao hơn so với phụ nữ
đã sinh đẻ 1 hoặc nhiều lần. Phụ nữ có thai lần đầu trên 30 tuổi nguy cơ phát
triển UTV cao gấp 4 đến 5 lần so với phụ nữ có con trước tuổi 20. [9]
- Hormon tránh thai và hormon thay thế:
Các yếu tố nội tiết ngoại lai như viên tránh thai, điều trị nội tiết bằng
hormon thay thế cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư. Nếu
dùng thuốc tránh thai trên 8 năm, nguy cơ mắc UTV tăng 1,7 lần, nếu dùng
trên 10 năm tăng 4,1 lần [9], [12].
7
Dùng hormon thay thế ở phụ nữ mãn kinh là an toàn nếu dùng trong
thời gian ngắn. Nhưng nếu dùng với liều trung bình trong thời gian từ 10 đến
20 năm nguy cơ mắc UTV tăng 1,5 đến 2 lần [9], [12].

- Tiền sử gia đình:
Tiền sử gia đình có người bị UTV sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh này ở
phụ nữ. Phụ nữ có mẹ bị UTV trước tuổi 40 thì nguy cơ phát triển UTV cao
gấp 2 lần so với phụ nữ không có mẹ bị UTV. Nguy cơ đó giảm nếu người mẹ
phụ nữ đó ở tuổi cao tại thời điểm được chẩn đoán UTV. Phụ nữ có chị hoặc
em gái bị UTV nguy cơ phát triển UTV cũng tăng gấp đôi và tỉ lệ này tăng lên
2,5 nếu cả mẹ và chị mắc UTV [9].
Phần lớn các UTV đều có đột biến gen. Có 6 gen đã được chú trọng
nghiên cứu và có khả năng liên quan nhiều đến UTV là: BRCA1, BRCA2,
TP53, Cowden, AR(androgen receptor gene) và TA.
- Tuổi:
Nguy cơ mắc UTV tăng theo tuổi, tuy nhiên tỉ lệ mắc UTV dao động ít
ở độ tuổi ngay trước và sau mãn kinh.
Bảng 1.1. Tỉ lệ mắc UTV ở Hà Nội giai đoạn 1996-1999.[9]
Nhóm
tuổi
<20
20-29 30-39 40-49
50-59 60-69 70-79
>80
Tỉ lệ mắc
0,2 4,3 21,1 119,7
142,1
112,5
110,3 24,7
- Ảnh hưởĩi£ của phóng xa:
Những bức xạ ion hoá được coi là tác nhân gây ung thư bởi nó phá huỷ
AND trong các tế bào nguồn.
- Ảnh hưởng của chế đô dinh dưỡng:
Tại các nước phương Tây, chế độ ăn nhiều mỡ được coi là một nhân tố

gây UTV, song kết luận của các nghiên cứu về vấn đề này chưa thực sự thống
8
nhất. Béo phì đặc biệt là béo nửa người trên là yếu tố nguy cơ cao gây UTV và
làm giảm tỉ lệ sống thêm đối vói những bệnh nhân này.
Rượu cũng được coi là yếu tố làm tăng nguy cơ UTV. Uống rượu quá
nhiều và kéo dài sẽ làm trở ngại chuyển hoá estrogen tại gan gây tăng nồng độ
estrogen trong máu.
Có nhiều nghiên cứu về vai trò của nghiện thuốc lá đối với UTV nhưng
các kết quả chưa thực sự thống nhất.
1.1.2.3. Bệnh sử tự nhiên của UTV. [3], [9], [12]
- Đăc điểm phát tiiển tư nhiên của UTV:
ƯTV là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ khoảng dưới 3% bệnh nhân UTV
tiến triển nhanh dẫn đến tử vong trong vài tháng. Người ta ước tính từ khi tế
bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khi phát hiện được khối u có kích thước
lcm thì mất khoảng 7-8 năm. Nhưng khối u từ lcm phát triển thành 2cm thì
thời gian trung bình khoảng 4 tháng. Ở thời điểm này, nếu không được phát
hiện và điều trị thì sau 2 năm tế bào ung thư đã di căn vào các hạch bạch
huyết, vào máu đi khắp cơ thể.
- Giai đoan xâm nhiễm tai chỗ:
Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô ống tuyến hay tiểu thuỳ tuyến vú,
xâm lấn vào mô lân cận, xô đẩy tuyến vú, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâm
nhiễm vào mô xung quanh như da làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và
loét da. Các tế bào ung thư xâm nhiễm đến các cân cơ ngực, cơ ngực và thành
ngực tạo thành một khối dính cứng.
- Giai đoan lan tràn:
Tế bào ung thư theo đường bạch huyết đến các hạch để vào máu. Các
hạch này như một cái lọc, khi tế bào ung thư rời khỏi khối u nguyên phát sẽ
theo mạng bạch huyết nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự từ tầng
dưới, tầng giữa và tầng trên của hạch nách, tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi
9

hoà nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên cũng có một số trường
hợp (3,0-3,8% các trường hợp UTV) di căn theo kiểu nhẩy cóc. Ngoài ra, tế
bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch vú trong nằm ở
khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ đó vào mạch bạch
huyết trung thất.
1.1.2.4. Chẩn đoán UTV [9], [13], [16]
Chẩn đoán xác định ƯTV nhất thiết phải có sự khẳng định của tế bào
học hoặc/và giải phẫu bệnh học.
Thực tế lâm sàng, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp
là lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú. Nếu một trong 3 phương pháp này
có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn
đoán xác định. Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên, một số phương pháp
khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo
từng trường hợp. Phương pháp sinh thiết, ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định
còn có giá trị để đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu nhằm định
hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và tiên lượng bệnh.
1.2. Điều trị bệnh ung thư.
Kể từ năm 1894, khi Halsted đề xuất phẫu thuật tận gốc trong điều trị
UTV giai đoạn sớm, cho đến nay nhiều phương pháp điều trị ung thư đã liên
tục được phát triển và mang lại hiệu quả điều trị ngày càng cao hơn. Theo số
liệu của viện ung thư quốc gia Mỹ qua chương trình giám sát dịch tễ và kết
quả điều trị (NCISEERP), tỷ lệ sống thêm tương đối của bệnh nhân ung thư đã
có bước cải thiện từ 0% ở cuối thế kỷ XIX lên 49% vào thập niên 90 của thế
kỷ XX. [9]
Đóng góp vào kết quả đáng phấn khởi này là sự tiến bộ của nhiều biện
pháp kỹ thuật điều trị mới trong đó phải kể đến đóng góp của phương pháp
điều trị toàn thân bằng hoá chất và nội tiết.
10
1.2.1. Chu kỳ tế bào và vị trí tác dụng của hoá chất [4], [12], [16].
Chu kỳ phân chia tế bào bình thường và tế bào ung thư được chia làm 4

pha gồm:
❖ Pha GI (tiền tổng hợp AND): tổng hợp các thành phần cần thiết chuẩn bị
cho tổng hợp AND.
*x* Pha S: tổng hợp AND.
❖ Pha G2 (tiền gián phân): nhân được sắp xếp lại chuẩn bị cho gián phân.
❖ Pha M (gián phân): tế bào mẹ tách ra thành 2 tế bào con.
♦> Ngoài ra còn có pha GO (pha nghỉ): trong pha này tế bào không phân
chia, không chuyển hoá tích cực nhưng sẽ trở lại chu kì tế bào khi được kích
thích. Thuốc rất khó tác động vào pha này nên đây chính là nguyên nhân gây
tái phát bệnh.
Dựa vào vị trí tác động trên chu kì tế bào các thuốc chống ung thư
được chia làm 2 nhóm chính:
❖ Thuốc chống ung thư đặc hiệu: là các thuốc tác động trên một pha của
chu kì phân chia tế bào.
❖ Thuốc chống ung thư không đặc hiệu: là các thuốc tác động lên nhiều
pha của chu kì phân chia tế bào.
11
Hình 1.3. Hoá chất tác động theo các pha của chu kỳ tếbào.[12]
1.2.2. Phần loại thuốc và hoá chất [4], [12].
1.2.2.1. Nhóm kháng chuyển hoá.
Gồm các thuốc có cấu trúc tương tự các chất nội sinh. Khi vào cơ thể
chúng trở thành các chất thay thế giả. Thuốc gây ức chế cạnh tranh hoặc ức
chế tổng hợp purin, pyrimidin hoặc acid folic là những chất quan trọng trong
tổng hợp acid nucleic.
Một số loại thuốc trong nhóm:
♦> Kháng acid folic: Methotrexat.
*1* Kháng pyrimidin: Fluouracil, cytarabin.
12
♦♦♦ Kháng purin: Mercaptopurin và các thuốc tương tự.
1.2.2.2. Nhóm alkyl hoá.

Khi vào cơ thể, thuốc chuyển hoá tạo ra gốc alkyl sẽ liên kết cộng hoá
trị với guanin ở vị trí N7 của cả 2 mạch của phân tử AND hoặc giữa 2 phân
tử trên cùng một mạch, ngăn cản sự tách đôi và sao chép mã, do đó ức chế
tổng hợp AND, ARN và protein. Tế bào ung thư không nhân lên không phát
triển được. Thuốc còn ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch
dịch thể.
Một số loại thuốc trong nhóm:
❖ Các mù tạc Nitơ: Cyclophosphamid, ifosfamid, melphalan, clorambucil,
❖ Dẫn xuất nitroure: carmustin, lomustin, semustin, streptozocin.
❖ Dẫn xuất triazen: Dacarbazin.
❖ Dẫn xuất alkyl sulfonat: busulfan.
❖ Dẫn xuất platin: cisplatin, carboplatin.
1.2.2.3. Thuốc chống phân bào.
♦> Các alkaloid dừa cạn: vincristin, vinblastin, vinorebin,vindesin.
Cơ chế: thuốc gắn đặc hiệu vào tubulin nên ngăn cản tạo vi cấu trúc
hình ống, là thành phần quan trọng của thoi gián phân và ức chế sự tách đôi
của nhiễm sắc thể.
❖ Dẫn xuất taxan: paclitaxel, doxetaxel.
Cơ chế: thuốc gắn đặc hiệu với tiểu đơn vị beta của tubulin của vi cấu
trúc hình ống, ức chế sự tháo rời vi cấu trúc hình ống thành dạng monomer, là
quá trình cần thiết để cung cấp năng lượng cho chu kỳ phân bào.
❖ Dẫn xuất podophyllotoxin: podophyllotoxin, etoposid, teniposid.
Thuốc tác động vào cuối pha s, đầu pha G2.
1.2.2.4. Kháng sinh trị ung thư.
♦> Các anthracyclin: dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin.
13
Cơ chế: thuốc xen vào giữa chuỗi xoắn kép AND và gắn vào phân tử
AND ở vị trí giữa cặp base guanin-cytosin, tạo phức hợp bền vững, ức chế
AND phụ thuộc ARN-polymerase, gây rối loạn tổng hợp và chức năng AND.
♦> Các bleomycin

Cơ chế: tạo phức hợp với AND và Fe2+, rồi oxy hoá Fe2+ thành Fe3+,
đồng thời tạo gốc tự do, xen vào giữa 2 phân tử AND làm gãy, đứt chuỗi
AND.
2.2.2.5. Hormon và kháng hormon.
♦> Thuốc trong nhóm này dùng để điều trị các loại ung thư liên quan tới
rối loạn hormom.
❖ Các hormon điều trị ung thư: các glucocorticoid, các estrogen,
tamoxifen, các progesteron, androgen, kháng androgen phi steroid, dẫn xuất
của hormon giải phóng gonadotropin.
1.2.2.6. Các thuốc khác:
♦> Thuốc ảnh hưởng tới hệ miễn dịch: Interferon, interleukin II.
❖ Enzyme asparaginase.
♦♦♦ Hydroure.
♦> Procarbazin.
❖ Mitoxantron.
❖ Mitotan.
1.3. Hoá chất và nội tiết điều trị UTV.
Theo quan điểm trước đây, UTV là một bệnh tại chỗ, tại vùng nên cần
phẫu thuật càng rộng càng tốt thì nay quan niệm UTV là một bệnh hệ thống,
đặc biệt là khi hạch nách đã bị xâm lấn di căn cần áp dụng phương pháp điều
trị toàn thân để bổ sung cho điều trị tại chỗ. Điều trị UTV là sự phối hợp điển
hình giữa phương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân bao gồm: phẫu thuật, tia
xạ, hoá chất, nội tiết và sinh học. Trong đó phẫu thuật là chỉ định ban đầu cho
hầu hết các trường hợp. Điều trị bổ trợ hệ thống bằng hoá chất và nội tiết mới
14
được áp dụng 40 năm nay nhưng cũng đã khẳng định được khả năng cải thiện
rõ rệt thời gian sống thêm không bệnh cũng như thòi gian sống thêm toàn bộ
cho bệnh nhân UTV giai đoạn sớm. [9]
1.3.1. Điều trị nội tiết trong bệnh UTV.
1.3.1.1. Cơ sỏ của điều trị nội tiết trong bệnh UTV [9], [12], [16].

Ảnh hưởng của hormon tới sự phát triển của UTV đã được nhiều tác giả
nghiên cứu. Estrogen và progestin là những hormon tham gia vào sự thay đổi
của các tế bào biểu mô tuyến vú trong quá trình sinh lý. Estrogen thúc đẩy sự
phát triển và hoạt động tăng sinh của hệ thống ống làm tăng nguy cơ UTV do
việc kích thích tăng sinh các tế bào chưa biệt hoá. Progestin gây cả phát triển
và biệt hoá của các tế bào biểu mô và sau đó ảnh hưởng đến quá trình bảo vệ.
Estrogen và progestin phát huy tác dụng thông qua các thụ thể của
chúng là thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesteron (PR).
Người ta thừa nhận rộng rãi rằng vú là cơ quan đáp ứng nội tiết. Giả
thuyết này được ủng hộ bằng sự cố mặt đồng thời của cả thụ thể ER và PR
trong biểu mô tuyến vú bình thường. Việc phát hiện ER và PR bằng HMMD
trong các cấu trúc tiểu thuỳ của vú đã xác định được hàm lượng của 2 tip thụ
thể này tương quan trực tiếp với tỉ lệ tăng sinh. Giá trị hàm lượng tối đa của
mỗi thụ thể được tìm thấy ở các tế bào mô trong tiểu thuỳ 1 không biệt hoá và
giảm dần
ở tiểu thuỳ 2, 3 và 4.
Nồng độ ER là một biến số liên tiếp được xếp từ 0 ở một số u đến 1000
fmol/mg. Tuy nhiên các u thường được mô tả đơn giản là âm tính hoặc dương
tính. Người ta xác định một ngưỡng nồng độ trong đó tỉ lệ đáp ứng là rất thấp
hoặc không đáp ứng với nội tiết để làm ranh giới cho tình trạng âm tính và
dương tính.
PR là một protein mà sự tổng hợp của nó được điều hoà hoà bởi ER nên
sự có mặt của nó chứng tỏ phương thức đáp ứng của ER nguyên vẹn về chức
năng. Người ta biết rằng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các khối
15
u di căn có ER dương tính. Trong số những bệnh nhân ER dương tính, trên
60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so với những bệnh nhân có ER âm tính là
8%. Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng với điều trị nội tiết lên 80%.
Như vậy, điều trị nội tiết là nhằm hạn chế các tác dụng của estrogen và
progesteron bằng cách làm giảm nồng độ của hai hormon này hoặc khoá các

thụ thể ER.
1.3.1.2. Các phác đồ nội tiết điều trị UTV [12]
> Các tác nhân kháng estrogen:
Tamoxifen 20 mg/ngày X 5 năm
Toremifen 60 mg/ngày
Droloxifen 20 mg/ngày
Raloxifen 20 mg/ngày X 2 năm
> Các tác nhân chặn men acromantase:
Aminoglutethimid 250mg, uống, có thể phối hợp với hydrocortison
Anastrozole lmg/ngày, uống
Fadrazole 1 mg, uống
Letrozole 2,5 mg/ngày, uống
Vorozole 2,5 mg/ngày, uống
> Các progestin:
Megestrol acetate 160 mg/ngày, uống
Medroxy progesterone acetate 400-1200 mg/ngày, uống
Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Tamoxifen là thuốc
được sử dụng nhiều nhất trong điều trị UTV do hiệu quả và ít độc tính của nó.
1.3.1.3. Một số thuốc được sử dụng tại BV UBHN.
❖ Tamoxifen:
Cơ chế tác dụng: ức chế tác dụng của estrogen bằng gắn kết có cạnh
tranh với thụ thể estrogen ở tế bào ung thư. Thuốc còn ức chế các yếu tố phát
16
triển tế bào, phát triển biểu mô, và yếu tố phát triển chuyển dạng và nhờ vậy
ức chế quá trình phát triển của mô ung thư vú.
Liều lượng và cách dùng: lOmg uống 2 lần/ngày hoặc 20mg uống liều
duy nhất trong ngày.
❖ ArỉmỉdeX (Anastrozole):
Cơ chế tác dụng: Tắe ồỉìố ức chế men acromantase, men kích thích sự tạo
thành estradiol. Các tác nhân chẹn men acromatse là sự lựa chọn điều trị nội

tiết bậc 2, đặc biệt sau khi dùng kháng estrogen không có hiệu quả.
Liều lượng và cách dùng: lmg uống 1 lần/ngày
1.3.2. Hoá chất điều trị UTV.
1.3.2.1. Phác đồ chuẩn trong HCBT UTV [6], [9], [12], [16]
Sau khi hoá chất bổ trợ được chứng minh là có tác dụng trong điều trị
UTV, một loạt các nghiên cứu tiếp theo được tiến hành nhằm mục đích tìm ra
các phác đồ chuẩn mực trong điều trị bổ trợ bệnh UTV. Tuy nhiên cho tới nay,
người ta khó có thể kết luận phác đồ nào được gọi là chuẩn cho HCBT căn
bệnh này.
Các nghiên cứu chỉ ra rằng phác đồ đa hoá chất ưu việt hơn phác đồ đơn
chất. Về thời gian điều tri hoá chất, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy
HCBT trong thời gian từ 1 -2 năm hiệu quả đều không cao hơn so với HCBT
trong thời gian 4-6 tháng. Gần đây, qua các báo cáo năm 2002 tại hội thảo
thường niên của hội ung thư Hoa Kỳ, các nhà nghiên cứu đã khẳng định
được tính vượt trội của HCBT 4 đợt AC với 4 đợt Paclitaxel trên bệnh nhân
UTV có thụ thể nội tiết âm tính. Xu hướng hiện nay các thầy thuốc thường
dùng HCBT phác đồ có doxorubicin. Phác đồ hoá chất chứa doxorubicin hay
được sử dụng trên lâm sàng do tính hiệu quả và thuận lợi của nó, AC là một ví
dụ điển hình. [9]
CMF và CAF là những phác đồ thường dùng, đã được nhiều nghiên cứu
trên thế giới chứng minh tác dụng điều tiị bổ trợ trong giảm tỷ lệ tái phát và di
17
\
\
căn, tăng thời gian sống thêm cho người bệnh. Ở Việt Nam, có một số nghiên
cứu so sánh hiệu quả của 2 phác đồ này tuy nhiên không thấy có khác biệt
mang ý nghĩa thống kê giữa hiệu quả của 2 phác đồ. [10], [22]
Gần đây một số tác nhân mới trong điều trị UTV ra đời như các taxane
(paclitaxel và doxetaxel), vinorelbine và herceptin. Trong đó các taxan được
đặc biệt chú trọng do có tác dụng rất rõ rệt trên bệnh nhân UTV di căn và đặc

biệt nhóm này không có hiện tượng kháng chéo với các Anthracyclin.
Về liều lượng thuốc trong HCBT, nếu dùng với liều bằng 85% liều
chuẩn, không thấy sự khác biệt so với dùng đủ 100% liều. Tuy nhiên nếu giảm
xuống 65% liều chuẩn thì người ta thấy rõ sự khác biệt về hiệu quả. [9], [12]
1.3.2.2. Một số phác đồ hoá chất thường sử dụng trong điều trị bổ trợ
UTV:
> Phác đồ AC: [9], [12], [16].
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 600mg/m2 TM ngày 1
Hoặc:
Doxorubicin 30mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 150mg/m2 uống ngày 3-6
Chu kì 21 ngày, điều trị 6 đợt, một số trường hợp chưa có di căn hạch
nách có thể điều trị 4 đợt.
> Phác đồ CAF: [6], [9], [12], [16]
Cyclophosphamid 500mg/m2 TM ngày 1
Doxorubicin 50mg/m2 TM ngày 1
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1
Chu kì 21 ngày.
Hoặc
Cyclophosphamid 100mg/m2 uống ngày 1-14
Doxorubicin 30mg/m2 TM ngày 1,8
18
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1,8
Chu kì 28 ngày, điều trị 6 đợt.
> Phác đồ CMF: [61. Ỉ9L [12], [16]
- Dưới 60 tuổi:
Cyclophosphamid 100mg/m2 uống ngày 1-14
Methotrexat 40mg/m2 TM ngày 1,8
5-Fluorouracil 600mg/m2 TM ngày 1, 8

- Trên 60 tuổi:
Cyclophosphamid 100mg/m2 uống ngày 1-14
Methotrexat 30mg/m2 TM ngày 1,8
5-Fluorouracil 400mg/m2 TM ngày 1, 8
Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt.
> Phác đồ FAC: [91. [121
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1,5
Doxorubicin 50mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 500mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 6 đợt
> Phác đồ AC- Paclỉtaxel: [9], [12]
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 600mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 đợt sau đó dùng:
Paclitaxel 175mg/m2, trong 3giờngày 1
Chu kì 21 ngày dùng trong 4 đợt tiếp theo.
> Phác đồ T- AC: [9], [12]
Docetaxel 100mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 đợt sau đó dùng:
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 600mg/m2 TM ngày 1
19
Chu kì 21 ngày dùng trong 4 đợt tiếp theo.
> Phác đồ FEC: Í91
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngàyl
Epirubicin 100mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 500mg/m2 TM ngày 1
> Phác đồ TA: [9], [12], [16]
Doxorubicin 50mg/m2 TM ngày 1
Docetaxel 75mg/m2 TM ngày 1

Hoặc
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Docetaxel 60mg/m2 TM ngày 1
1.3.3. Độc tính thường gặp trong điều trị hoá chất và nội tiết. [12], [16].
Suy tuỷ: là biến chứng thường gặp nhất trong điều trị hoá chất. Trong
các dòng tế bào máu ngoại vi, bạch cầu đa nhân trung tính là dòng hay bị ảnh
hưởng nhất và là độc tính giới hạn liều của đa số các hoá chất. Tuỷ xương là
nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong
khoảng từ 8-10 ngày sau khi tế bào gốc bị hoá trị liệu gây tổn thương. Những
hiện tượng diễn ra trong máu ngoại vi thường sau các hiện tượng
ở tuỷ xương
khoảng 1 tuần. Ở các bệnh nhân chưa từng điều trị hoá chất người ta thấy hạ
bạch cầu và tiểu cầu rơi vào ngày thứ 9 hoặc thứ 10 sau liều hoá chất đầu tiên.
Số lượng tế bào máu thấp nhất vào giữa ngày thứ 14 và 18, bắt đầu khôi phục
vào ngày thứ 21. Hiện tượng hồi phục kết thúc vào ngày 28. Quá trình này bị
thay đổi ở bệnh nhân đã điều trị trước đây do nơi chứa tế bào gốc bị suy yếu.
Trên lâm sàng quan trọng nhất là khoảng thời gian mà bạch cầu và tiểu cầu
thấp nhất. Nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu cao nhất khi bạch cầu hạ dưới
500/mm3 và tiểu cầu dưới 10.000/mm3. Nếu điều trị trong thời gian bắt đầu
phục hồi của tuỷ xương (16-21) sẽ làm độc tính trầm trọng hơn ở đợt sau. Do
20