Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
*


ĐOÀN THỊ MAI THANH



MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS
BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR


LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC





HÀ NỘI - 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
*

ĐOÀN THỊ MAI THANH

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS
BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR


Chuyên ngành : Dịch tễ học
Mã số : 62720117


LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. HOÀNG THỦY LONG
2. GS.TS. NGUYỄN THANH LIÊM


HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án, tôi đã nhận
đƣợc sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị các bạn đồng nghiệp và
những ngƣời thân trong gia đình.
Trƣớc hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến GS.TS.
Hoàng Thủy Long, ngƣời thầy đã không quản điều kiện sức khỏe của bản
thân đã tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học
tập, giúp đỡ tôi giải quyết nhiều khó khăn vƣớng mắc trong quá trình thực
hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng ngƣỡng mộ và biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Nguyễn

Thanh Liêm ngƣời thầy đã luôn tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và cùng những lời
động viên khích lệ của thầy cho tôi có đƣợc những điều kiện thuận lợi nhất
trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- Ban giám đốc, Phòng sau đại học và các thầy cô bộ môn Dịch Tễ Viện
Vệ sinh dịch tễ Trung ƣơng đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học
tập tại Viện.
- Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung Ƣơng đã tạo điều kiện tốt
nhất để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- PGS.TS. Đào Minh Tuấn, trƣởng khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung
ƣơng, ngƣời thầy đã kiên trì, tận tụy, dậy dỗ, giúp đỡ, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm luận án.
- Tập thể Khoa Hô hấp, khoa Tự Nguyện A, Khoa sinh học phân tử,
Khoa Sinh Hóa, Khoa Huyết học - Bệnh viện Nhi Trung ƣơng đã giúp đỡ,
hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,
những ngƣời đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận án
của tôi.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên cùng những hy
sinh của gia đình bố mẹ, chồng và các con để cho tôi có những điều kiện
thuận lợi nhất trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày …tháng …năm 2015




NCS. Đoàn Thị Mai Thanh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Những
số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.


Hà Nội, ngày tháng năm 2015
Ngƣời cam đoan


NCS. Đoàn Thị Mai Thanh


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADN Axit Deoxyribo Nucleic
AIDS: Acquired immuno-deficiency syndrome
(Hội chứng thiếu hụt miễn dịch mắc phải)
AoHV Aotine herpesvirus
BC: Bạch cầu
BCLP: Bạch cầu lympho
BCTT: Bạch cầu trung tính
CCMV CMV vƣợn
CeHV Cercopithecine herpesvirus
CMV: Cytomegalovirus
(Vi rút CMV)
ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay
(Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn Enzym)
EBV: Epstein - Barr Virus

(Vi rút EBV)
Hb: Hemoglobin
(Huyết sắc tố)
HCMV: Human Cytomegalovirus
(Vi rút CMV ngƣời)
HIV: Human Immunodeficiency Virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời)
HSV: Herpes Simplex Virus
(Vi rút Herpes simplex)
IgA: Immunoglobulin A
IgG: Immunoglobulin G
IgM: Immunoglobulin M
NKQ: Nội khí quản
P. carinii: Pneumocystis carinii
PaHV Panine herpesvirus
PCR: Polymerase Chain Reaction
(Kỹ thuật khuếch đại chuỗi gen)
PoHV Pongine herpesvirus
RLLN: Rút lõm lồng ngực
SCCMV CMV khỉ
SHH: Suy hô hấp
SLBC: Số lƣợng bạch cầu
SLHC: Số lƣợng hồng cầu
UNICEF: The United Nations Children's Fund
(Quỹ Nhi đồng Quốc tế)
VP: Viêm phổi
WHO World Health Organization
(Tổ chức Y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3
1.1. LỊCH SỬ VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC, DỊCH TỄ HỌC CỦA
VI RÚT CYTOMEGALOVIRUS 3
1.1.1. Lịch sử 3
1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV 4
1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học 8
1.1.4. Sinh bệnh học 15
1.1.5. Miễn dịch học 16
1.2. VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS 18
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 19
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 20
1.2.3. Các phƣơng pháp chẩn đoán nhiễm vi rút CMV 21
1.2.4. Chẩn đoán xác định 27
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt 27
1.2.6. Điều trị 27
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 33
1.3.1. Nƣớc ngoài 33
1.3.2. Tại Việt Nam 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 35
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu 35
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 35

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 36
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu 36
2.1.5. Thời gian nghiên cứu 37
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu 37
2.2.3. Quy trình nghiên cứu 38
2.2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 41
2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số nghiên cứu 41
2.2.6. Tiêu chuẩn ngừng điều trị hoặc ngừng tham gia 52
2.3. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 52
2.4. TỔ CHỨC THỰC HIỆN 53
2.4.1. Kỹ thuật thu thập thông tin 53
2.4.2. Khống chế sai số 54
2.4.3. Đạo đức trong nghiên cứu 55
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN
VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG NĂM 2010-2012 56
3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của viêm phổi có nhiễm Cytomegalovirus
điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng 56
3.1.2. Một số yếu tố liên quan của viêm phổi có nhiễm CMV 60
3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ
NHIỄM CMV 64
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 64
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 70
3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 79
3.3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị kháng
vi rút 80
3.3.2. Kết quả điều trị chung 81

3.3.3 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị kháng vi rút 82
3.3.4 Sự thay đổi tải lƣợng vi rút trong quá trình điều trị 83
3.3.5 Sự thay đổi của hình ảnh X quang trong quá trình điều trị 85
3.3.6 Sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa trong quá trình điều trị . 86
3.3.7 Các biện pháp điều trị kết hợp 92
3.3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng trong quá trình điều trị 93
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 94
4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN VIÊM
PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS Ở TRẺ EM 94
4.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học 94
4.1.2 Một số yếu liên quan đến VP có nhiễm CMV 100
4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ
NHIỄM CMV 104
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 104
4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 109
4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 116
4.3.1. Một số đặc điểm chung 116
4.3.2. Kết quả điều trị 117
4.3.3 Sự thay đổi lâm sàng trong quá trình điều trị 119
4.3.4 Sự thay đổi cận lâm sàng trong quá trình điều trị 119
4.3.5 Các biện pháp điều trị 120
4.3.6 Một số nhận xét về biến chứng 120
4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 121
KẾT LUẬN 123
KIẾN NGHỊ 125
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG

Bảng
Tên bảng
Trang
3.1. Phân bố đối tƣợng theo nhóm bệnh nhân và giới 57
3.2. Phân bố ca bệnh đến Bệnh viện Nhi Trung ƣơng theo khu vực 58
3.3. Phân bố ca mắc theo đặc điểm gia đình 59
3.4. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử sản khoa với VP có nhiễm
CMV 60
3.5. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử nuôi dƣỡng với VP có
nhiễm CMV 61
3.6. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử bệnh, thời gian bị bệnh
với VP có nhiễm CMV 63
3.7. Phân bố bệnh nhân theo lý do đến viện và nhóm nghiên cứu 64
3.8. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng cơ năng và thực thể khi nhập viện . 65
3.9. Đặc điểm về các triệu chứng thực thể tại phổi theo nhóm nghiên cứu 66
3.10. Đặc điểm các triệu chứng ngoài phổi theo nhóm nghiên cứu 67
3.11. Tỷ lệ có bệnh kết hợp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 68
3.12. Phân tích hồi quy Logistic về 1 số yếu tố lâm sàng có liên quan đến
tình trạng nhiễm CMV 69
3.13. Đặc điểm về hình ảnh XQ phổi theo nhóm nghiên cứu 70
3.14. Đặc điểm biến đổi huyết học theo nhóm nghiên cứu 71
3.15. Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá máu theo nhóm nghiên cứu 72
3.16. Phân bố tình trạng đồng nhiễm theo loại VP có và không nhiễm CMV 73
3.17. Căn nguyên gây đồng nhiễm 74
3.18. Phân bố các tác nhân là vi rút theo nhóm nghiên cứu 75
3.19. Đặc điểm tải lƣợng vi rút của bệnh nhân 75
3.20. Tải lƣợng vi rút trung bình của bệnh nhân theo bệnh phẩm và nhóm
tuổi 76
3.21. Đặc điểm miễn dịch của đối tƣợng nghiên cứu 76
3.22. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm nghiên cứu 77

3.23 Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo tải lƣợng vi rút của VP có
nhiễm CMV 78
3.24 Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm tuổi của VP có nhiễm
CMV 79
3.25. Một số đặc điểm của nhóm đƣợc điều trị theo nhóm tuổi 80
3.26. Kết quả điều trị theo tình trạng đồng nhiễm 81
3.27. Kết quả điều trị theo tình trạng sạch vi rút 81
3.28. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo tình trạng đồng nhiễm 82
3.29. Sự thay đổi về tải lƣợng vi rút theo tình trạng đồng nhiễm và trong
quá trình điều trị 84
3.30. Kết quả điều trị trên phim XQ theo tình trạng đồng nhiễm 85
3.31. Sự thay đổi về huyết học trƣớc và sau điều trị 86
3.32. Đặc điểm biến đổi sinh hoá máu theo tình trạng đồng nhiễm và trƣớc
sau điều trị 87
3.33. Tỷ lệ bệnh nhân có áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ theo tình
trạng đồng nhiễm 92
3.34. Tỷ lệ có biến chứng theo nhóm nghiên cứu 93
4.1. Tỷ lệ VP có nhiễm CMV ở trẻ em trong những nghiên cứu gần đây . 94

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1. Tỷ lệ nhiễm CMV của đối tƣợng nghiên cứu 56
3.2. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm nhiễm CMV 56
3.3. Phân bố viêm phổi có nhiễm CMV theo tháng 57
3.4. Liên quan giữa yếu tố cân nặng của VP có nhiễm CMV 62
3.5. Tỷ lệ đồng nhiễm của nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị kháng vi rút 80
3.6. Sự thay đổi về tải lƣợng vi rút trong quá trình điều trị 83
3.7. Sự biến đổi nồng độ ure theo thời gian điều trị 88

3.8. Sự biến đổi nồng độ Creatinin huyết thanh theo thời gian điều trị 89
3.9. Sự biến đổi nồng độ Natri máu theo thời gian điều trị 90
3.10. Sự biến đổi nồng độ Kali máu theo thời gian điều trị 91

DANH MỤC HÌNH

Hình
Tên hình
Trang
1.1. Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào 5
1.2. Cấu trúc phân tử của Cytomegalovirus 8
1.3. Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV 15
1.4. Nồng độ kháng thể trong nhiễm CMV 17
1.5. Hình ảnh “mắt cú” 22
1.6. Hình ảnh CMV dƣới kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang mẫu bệnh phẩm
mô phổi ngƣời do Dr. Craig Lyerla 23
1.7. Cơ chế tác dụng của Ganciclovir 28
1.8. Máy làm xét nghiệm RT-PCR 51
1.9. Kết quả xét nghiệm RT-PCR 51

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi (VP) là bệnh phổ biến ở trẻ em với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử
vong cao đặc biệt ở trẻ dƣới 5 tuổi. Theo báo cáo của Quỹ nhi đồng quốc tế
(UNICEF) và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hàng năm trên toàn thế giới có
khoảng 2 triệu trẻ em tử vong do VP [189]. Cũng theo kết quả của một nghiên
cứu phân tích hệ thống của tác giả Black RE phân tích về căn nguyên tử vong
của trẻ em toàn cầu đƣợc đăng trên tạp chí Lancet, năm 2008 trên toàn thế

giới có khoảng 8,795 triệu trẻ dƣới 5 năm tuổi tử vong trong đó 18% là do VP
[43]. Căn nguyên gây VP trẻ em là vi rút, vi khuẩn và các vi sinh vật khác.
Trong đó căn nguyên vi rút chiếm khoảng 50-70% các trƣờng hợp VP ở trẻ
em [166], [190]. Việc chẩn đoán căn nguyên VP ở trẻ em có vai trò đặc biệt
quan trọng trong điều trị và tiên lƣợng bệnh.
Kể từ khi phát hiện ra Cytomegalovirus (CMV) từ năm 1881 đến nay
đã có rất nhiều nghiên cứu thấy rằng CMV là một trong những nguyên nhân
gây VP hay gặp đặc biệt ở nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Những năm
gần đây, vai trò của CMV trong nhiều bệnh lý khác nhau trong đó có VP trẻ
em đã đƣợc nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu trên nhiều khía cạnh. Bệnh lý
do nhiễm CMV rất đa dạng và thay đổi qua từng nhóm tuổi, và nói chung tiến
triển thƣờng nặng, tỷ lệ tử vong cao. Phát hiện và điều trị kịp thời VP có
nhiễm CMV góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong và di chứng lâu dài ở trẻ em
[104], [160], [162].
Ở nƣớc ta hiện nay, việc chẩn đoán xác định VP có nhiễm CMV còn
khó khăn do quy trình lấy mẫu bệnh phẩm và nuôi cấy vi rút. Kỹ thuật PCR
gần đây đã giúp cho các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm, chính xác ca bệnh để
đáp ứng yêu cầu điều trị. Tuy nhiên, các nghiên cứu về VP có nhiễm CMV
trên nhóm bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch trên thế giới còn chƣa
nhiều chủ yếu dừng lại là mô tả một vài trƣờng hợp hoặc một loạt ca bệnh
[55-56], [64-65], [77], [98], [100]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về CMV còn
2

rất ít đặc biệt là VP có nhiễm CMV ở trẻ em. Kể từ khi, trƣờng hợp nhiễm
CMV bẩm sinh lần đầu tiên đƣợc chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng
vào tháng 10 năm 2003 [7] cho đến nay mới chỉ có một số nghiên cứu nhỏ lẻ
thống kê về tỷ lệ nhiễm CMV ở bệnh nhân gan mật [18], các biểu hiện lâm
sàng, cận lâm sàng của bệnh do nhiễm CMV [13] hay triệu chứng lâm sàng
cận làng nhiễm CMV bẩm sinh [7]. Trong thời gian gần đây, tại khoa Hô hấp
Bệnh viện Nhi Trung ƣơng có bệnh cảnh VP nặng, tái phát nhiều lần không

đáp ứng với điều trị kháng sinh, xét nhiệm dƣơng tính với vi rút CMV. Tuy
nhiên do chƣa có một nghiên cứu chi tiết nào về VP có nhiễm CMV cho nên
hiện nay vẫn chƣa có tiêu chuẩn chẩn đoán cũng nhƣ phác đồ điều trị tối ƣu.
Hầu hết các bệnh nhân vào viện muộn, chẩn đoán xác định chậm làm cho
chi phí điều trị cao và hiệu quả điều trị kém, khả năng cứu sống bệnh nhân
khó khăn. Vì vậy, việc cung cấp thêm những hiểu biết về các đặc điểm của
bệnh nói chung đặc biệt các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng
cũng nhƣ các vấn đề liên quan đến điều trị là hết sức cần thiết và có ý nghĩa
góp phần cho các bệnh viện, các bác sỹ lâm sàng trong việc định hƣớng chẩn
đoán, tiên lƣợng cũng nhƣ điều trị căn bệnh do một tác nhân khó trên lâm
sàng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, hiệu quả kinh tế và trực tiếp bảo vệ
sức khỏe bệnh nhân.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ, lâm
sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm
Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir” nhằm mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ và yếu tố liên quan đến viêm phổi ở trẻ em
có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm
2010 - 2012.
2. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi ở trẻ em có
nhiễm Cytomegalovirus.
3. Mô tả kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng
thuốc kháng vi rút Ganciclovir.
3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. LỊCH SỬ VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC, DỊCH TỄ HỌC CỦA VI RÚT
CYTOMEGALOVIRUS
1.1.1. Lịch sử

Cytomegalovirus lần đầu tiên đƣợc Ribbert H chú ý vào năm 1881.
Ông phát hiện thấy những tế bào trƣơng to trong mô thận của một bệnh nhân
bị giang mai bẩm sinh và trong tuyến mang tai, tuy nhiên ông không rõ tại sao
cho đến khi ông đọc đƣợc báo cáo của Jesionek và Kiolemenoglou thì có
đƣợc giải thích [163].
Thuật ngữ “Cytomegalia” đƣợc Goodpasture giới thiệu vào năm 1921
để nhấn mạnh sự to và sƣng lên tự nhiên của những tế bào bị nhiễm nhƣng cơ
chế bệnh sinh của bệnh chỉ đƣợc khẳng định vào năm 1926 [87], [95].
HCMV (Human Cytomegalovirus) đƣợc phân lập và nuôi cấy từ ngƣời
và chuột đầu tiên một cách độc lập bởi ba nhà khoa học Weller, Smith và
Rowe vào năm 1956-1957 [95].
Năm 1960, Weller xác định rõ Cytomegalovirus (CMV) là một ADN vi
rút, thuộc họ Herpesviridae, chỉ có ở ngƣời. Năm 1966, ngƣời ta tìm thấy hội
chứng sau truyền máu và thấy rõ sự cần thiết của sàng lọc máu của ngƣời là
rất quan trọng nhằm hạn chế nguy cơ bị bệnh [195], [196], [197].
Cho đến những năm 1970s-1980s, những hiểu biết càng ngày càng cho
thấy CMV là một nguồn bệnh quan trọng đặc biệt với bệnh nhân suy giảm
miễn dịch (bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, sau ghép cơ quan hoặc
ghép tủy, HIV) với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau. Năm 1976, Plotkin có
kết quả nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về vaccine đƣợc công bố. Năm 1989,
Ganciclovir là thuốc kháng vi rút CMV đầu tiên đƣợc cấp phép [113].
4

1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV
Cytomegalovirus (gốc từ Hy lạp là cyto- nghĩa là “tế bào” và - megalo-
nghĩa là "lớn" là một giống virút có tên thuộc họ Herpesviridae hoặc
Herpesviruses. Tên vi rút thƣờng viết tắt là CMV. Các loài nhiễm trên ngƣời
thƣờng đƣợc viết là human CMV (HCMV) hay human herpesvirus-5 (HHV-5),
và là loại virút đƣợc nghiên cứu nhiều nhất trong tất cả Cytomegoloviruses.
Trong nhóm Herpesviridae, CMV thuộc phụ họ Betaherpesvirinae, cũng nằm

trong chi Muromegalovirus và Roseolovirus. Theo phân loại bệnh tật quốc tế
ICD 10 là B25. Hạt vi rút trƣởng thành có kích thƣớc rất lớn, đƣờng kính 120-
200nm. Nhân là ADN chuỗi kép, mạch thẳng với khối lƣợng phân tử 1.5×10
8

dalton, ở hai đầu và ở giữa có các đoạn lặp lại. ADN mã hóa cho ít nhất 30
protein cấu trúc cũng nhƣ nhiều loại polypeptit khác. Giống nhƣ các virút
herpes khác, capsit của CMV có cấu trúc hình đa diện 20 mặt đối xứng. Bao
quanh capsit là lớp vỏ bọc protein vô định hình hay còn gọi là chất nền
(matrix). Bao quanh nucleocapsit và chất nền là vỏ ngoài giàu phostpholipit.
ADN của CMV đƣợc sao chép trong nhân tế bào, vi rút có thể giải phóng qua
bài tiết ngoại bào, phá hủy tế bào, hoặc cầu liên bào. CMV có thể gây ly giải
tế bào, nhiễm dai dẳng hoặc tiềm ẩn. Khi soi bằng kính hiển vi điện tử, khó có
thể phân biệt về mặt hình thái giữa CMV với các vi rút Herpes khác. Nhƣng
CMV có thể phân biệt với những vi rút Herpes khác bằng một số đặc tính
sinh học nhƣ loại vật chủ và loại tế bào nó gây bệnh. Ở trong tế bào nhiễm
thƣờng có tỷ lệ khá lớn các hạt vi rút không hoàn thiện và xuất hiện các dạng
hình cầu gọi là thể đậm đặc. Các tế bào nhiễm CMV đƣợc coi nhƣ liên bào bị
nhiễm. Chúng lớn hơn tế bào thƣờng từ 2 dến 4 lần và chứa 1 thể vùi trong
nhân, có kích thƣớc 8-10 μm, đôi khi cũng có thể thấy có thể vùi nhỏ hơn bên
trong tế bào chất. Sự sao chép của vi rút liên quan đến việc tạo ra một lƣợng
lớn thể vùi trong nhân và một lƣợng nhỏ hơn trong bào tƣơng. CMV chia sẻ
5

nhiều đặc điểm chung với các loại vi rút Herpes khác là: có cấu trúc bộ gen,
virion, có khả năng gây ra các tình trạng nhiễm trùng trƣờng diễn và dai dẳng.
CMV có cấu trúc bộ gen lớn nhất trong số các vi rút Herpes.

Hình 1.1: Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào
(Theo )

Glycoprotein thuộc vỏ ngoài của vi rút rất cần để cho vi rút hấp phụ lên
bề mặt tế bào, thông qua việc tƣơng tác với thụ thể bề mặt tế bào, sau đó dung
hợp rồi đẩy nuclecapsit vào tế bào chất. Quá trình nhân lên của ADN CMV và
hoàn thiện vi rút xảy ra trong nhân tế bào chủ. Sau khi nucleocapsit bám trên
màng nhân, vỏ capsit bị phân giải, ADN sau khi đƣợc giải phóng vào nhân,
sau đó tiến hành quá trình sao chép và phiên mã. mARN của vi rút đƣợc vận
chuyển ra tế bào chất để tiến hành dịch mã. Việc biểu hiện gen các tiểu phần
cấu trúc của CMV có thể phân loại thành: sớm trực tiếp, sớm trì hoãn và giai
đoạn muộn, dựa trên thời điểm tổng hợp sau khi vi rút xâm nhiễm vào tế bào.
Các enzym và các protein cấu trúc lại đƣợc đƣa trở lại nhân để tiến hành lắp
6

ráp hoàn thiện vi rút. ADN đƣợc sao chép ngay khi enzym chuỗi trùng hợp
đƣợc biểu hiện. ADN đƣợc sao chép thành cuộn chứa nhiều bản sao, sau đó
đƣợc cắt ra thành từng bộ gen đơn lẻ và đi vào quá trình hoàn thiện. Sau ADN
và protein cấu trúc của vi rút liên kết thành thể tiền vi rút, sẽ nảy chồi qua
màng nhân vào trong nguyên sinh chất của tế bào chủ. Do đó vỏ ngoài của vi
rút CMV có nguồn gốc từ màng nhân. HCMV chỉ phát triển ở các tế bào
ngƣời và sao chép tốt nhất trên các nguyên bào sợi ngƣời trong điều kiện phân
lập nhân tạo. Trong cơ thể vật chủ, vi rút sao chép trên nhiều loại tế bào đích
khác nhau nhƣ bạch cầu mônô, lymphô, thận, các tuyến tiết, cơ thể sống,
trong mô nuôi cấy và chúng ƣa thích phát triển ở nguyên bào sợi.
Mặc dù có rất ít bằng chứng cho rằng CMV là tác nhân gây ung thƣ trong
cơ thể sống, nhƣng vi rút có thể làm các nguyên bào sợi chuyển dạng trong một
số hiếm trƣờng hợp và những đoạn chuyển dạng trên gen đã đƣợc xác định.
Phân loại Cytomegaloviruses
Tên khoa học
Vật chủ
Tên thƣờng gọi
Human herpesvirus 5 (HHV-5)

Cercopithecine herpesvirus 5
(CeHV-5)
Cercopithecine herpesvirus 8
(CeHV-8)
Panine herpesvirus 2 (PaHV-2)
Pongine herpesvirus 4 (PoHV-4)
Aotine herpesvirus 1 (AoHV-1)
Aotine herpesvirus 3 (AoHV-3)
Ngƣời
Khỉ xanh châu Phi
Khỉ Rhesus
Tinh tinh
Orangutan
Khỉ đêm
Human CMV (HCMV)
Simian CMV (SCCMV)
Rhesus CMV (RhCMV)
Chimpanzee CMV (CCMV)
Chimpanzee CMV (CCMV)
Herpesvirus aotus 1
Herpesvirus aotus 3
Một vài loài CMV đã đƣợc xác định và phân loại trên các động vật có vú
khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu là HCMV, điều này cũng đƣợc biết nhƣ
7

human herpesvirus-5 (HHV-5). Các loài CMV trên các linh trƣởng gồm CMV
tinh tinh (chimpanzee CMV-CCMV) mà thƣờng gây nhiễm trên các loài tinh
tinh và đƣời ƣơi và loại vi rút trên khỉ (simian CMV-SCCMV) và trên khỉ
rhesus CMV (RhCMV) nhiễm trên các khỉ đuôi dài; CCMV đƣợc xem nhƣ là
cả panine herpesvirus-2 (PaHV-2) và pongine herpesvirus-4 (PoHV-4),

SCCMV còn đƣợc gọi là cercopithecine herpesvirus-5 (CeHV-5) và RhCMV
còn gọi là cercopithecine herpesvirus-8 (CeHV-8). Hai loại vi rút nữa tìm
thấy trên khỉ ban đêm (night monkey) gọi là các giống CMV và gọi là
Herpesvirus aotus 1 và Herpesvirus aotus 3. Các loài gặm nhấm có bị nhiễm
vi rút trƣớc đây gọi là CMV mà đến hôm nay đƣợc phân loại lại theo giống
Muromegalovirus; giống này chứa CMV trên chuột (mouse CMV-MCMV)
còn đƣợc biết với cái tên murid herpesvirus 1 (MuHV-1) và có liên quan chặt
chẽ với Murid herpesvirus 2 (MuHV-1) tìm thấy trên các con chuột. Ngoài ra,
còn có nhiều loài vi rút khác có tên CMV đƣợc xác định trên các động vật có vú
khác nhau mà chúng ta vẫn chƣa hiểu một cách thấu đáo về phân loại; đây là các
phân lập trên chủ yếu là các loài gặm nhấm và linh trƣởng.
CMV là một vi rút không bền vững, dễ bị bất hoạt dƣới tác động của một
số tác nhân vật lý hóa học nhƣ xử lý ở 56
0
C trong 30 phút, trong dung môi lipid,
pH thấp < 5, hoặc ánh sáng cực tím trong 5 phút. Tuy nhiên CMV có thể sống
sót trong nhiều giờ ở môi trƣờng bên ngoài. CMV có thể giữ ở 40
0
C trong nhiều
ngày, hoặc giữ ở -70
0
C trong nhiều tháng mà vẫn có thể gây bệnh và ở nhiệt độ -
190
0
C (nitrogen hóa lỏng) CMV có thể giữ vĩnh viễn đƣợc [2], [23], [46], [69],
[70], [87], [95].
8


Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của Cytomegalovirus

(Theo )

1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học
1.1.3.1. Nguồn bệnh
CMV phân bố trên toàn thế giới. Vi rút CMV có thể hiện diện trong sữa
mẹ, nƣớc mắt, nƣớc bọt (<10
7
bản sao/mm
3
), phân và nƣớc tiểu (<10
5
bản
sao/mm
3
), tinh dịch hay dịch tiết từ cổ tử cung, máu và các sản phẩm của
máu chứa bạch cầu còn sống. Điều này cho thấy chúng có thể nhiễm vào cơ
thể theo nhiều con đƣờng khác nhau [2], [25], [95], [157], [174].
1.1.3.2. Phương thức lây truyền
Ngƣời là vật chủ duy nhất của CMV. Việc phát hiện CMV trong một số
dịch nhƣ nƣớc bọt, nƣớc tiểu, sữa mẹ, nƣớc mắt, phân, dịch âm đạo, dịch tiết
cổ tử cung, máu và tinh dịch cho thấy chúng có thể nhiễm CMV vào cơ thể
theo nhiều con đƣờng khác nhau. Ở ngƣời lớn, vi rút CMV thƣờng truyền qua
Vỏ capsid
Glycoprotein
Màng nhân
ADN
Màng
9

hệ tình dục, qua truyền máu và các sản phẩm từ máu cũng nhƣ qua ghép tạng.

Nhiễm chu sinh và ở giai đoạn thơ ấu rất phổ biến. Sự truyền nhiễm CMV
đƣợc phát hiện ở những trẻ em trong các nhà trẻ và đƣợc lần theo dấu vết từ
những đứa trẻ mới đi chập chững đến những ngƣời mẹ đang mang thai [23],
[28], [51], [59].
 Lây truyền CMV từ ngƣời sang ngƣời
CMV lây lan từ ngƣời này sang ngƣời khác, thƣờng là do tiếp xúc gần
gũi và lâu dài với các chất dịch cơ thể. CMV có thể tìm thấy trong dịch của cơ
thể: nƣớc tiểu, nƣớc bọt, máu, phân, nƣớc mắt, sữa mẹ, tinh dịch, dịch và dịch
tiết cổ tử cung. CMV có thể lây truyền qua: hôn, quan hệ tình dục, chia sẻ
thức ăn, đồ uống, đồ dùng và đồ chơi. CMV không thể lây qua ở chung
phòng, trong không khí mà chỉ lây khi có sự trao đổi dịch cơ thể. CMV không
dễ lan rộng bằng tiếp xúc đơn độc mà đòi hỏi nhiều lần hay tiếp xúc thân thiết
kéo dài để lây truyền. Nhƣ vậy khả năng lây nhiễm CMV đối với những nhân
viên y tế chăm sóc trẻ sơ sinh là khá lớn, hàng năm ở Mỹ có 8-12% nhân viên
y tế có chuyển đổi huyết thanh từ âm tính sang dƣơng tính với CMV. Quan hệ
tình dục với ngƣời nhiễm CMV cũng là đƣờng lây truyền đặc biệt quan tâm ở
thanh niên và tuổi trƣởng thành trẻ. CMV thƣờng đƣợc truyền qua đƣờng sinh
dục và tình trạng mang vi rút không triệu chứng trong tinh dịch hay dịch tiết
cổ tử cung là phổ biến. Kháng thể kháng CMV đƣợc phát hiện ở gần 100%
gái mại dâm và nam giới đồng tính luyến ái có quan hệ tình dục. Đƣờng
miệng và đƣờng hô hấp là hai đƣờng lây nhiễm CMV nổi bật nhất. Ngoài ra,
CMV còn lây truyền từ ngƣời sang ngƣời qua nƣớc bọt, nƣớc tiểu, tinh dịch,
sữa, dịch tiết của tử cung âm đạo.
10

 Cấy ghép và truyền máu
CMV có thể lây lan nội tạng và ngƣời nhận cấy ghép tủy xƣơng và bệnh
nhân đƣợc truyền máu từ ngƣời cho có nhiễm CMV có khả năng lây nhiễm CMV.
Truyền máu toàn phần hay một vài sản phẩm của máu có chứa các bạch cầu sống
cũng có thể truyền CMV với tần suất 0,14 - 10% trên 1 đơn vị truyền máu.

 Từ mẹ sang trẻ sơ sinh
CMV thƣờng truyền từ mẹ đến trẻ sơ sinh qua sữa mẹ hoặc do tiếp xúc
với dịch tiết âm đạo. Đây là loại truyền vi rút tự nhiên từ mẹ sang trẻ sơ sinh
khỏe mạnh, đủ tháng, nhƣng đứa trẻ vẫn an toàn do có miễn dịch tự nhiên với
vi rút đƣợc mẹ truyền cho.
 Từ mẹ sang thai nhi
Mẹ có thể lây nhiễm sang con qua đƣờng máu tới thai (trong nhiễm
trùng bẩm sinh). Vi rút có thể tìm thấy trong sữa, nƣớc bọt (<10
7
bản sao/ml),
phân và nƣớc tiểu (<10
5
bản sao/ml). Kết quả nghiên cứu của Pass cho thấy
rằng trẻ nhỏ đƣợc gửi ở nhà trẻ là nguồn lây cho mẹ và mẹ bị lây có thể làm
thai nhi bị nhiễm CMV bẩm sinh. Khoảng 90% của tất cả các trẻ sơ sinh bị
nhiễm CMV bẩm sinh là không có triệu chứng còn lại 10% có triệu chứng
khác nhau tùy vào từng mức độ [47], [51], [94], [111].
1.1.3.3. Tuổi
Tỷ lệ mắc bệnh CMV tăng theo tuổi [24], [25], [38], [59], [85], [98].
Tuổi cũng là yếu tố nguy cơ cho bệnh nhiễm CMV trong một số quần thể có
cấy ghép cơ quan.
Tại Mỹ, lây truyền hay bệnh do CMV bẩm sinh từ một bà mẹ đang
nhiễm trùng cấp trong quá trình mang thai là một nguyên nhân quan trọng gây
các bất thƣờng về thần kinh và điếc khoảng 8.000 đứa trẻ sinh ra mỗi năm.
11

Các chủng khác biệt về mặt di truyền của vi rút CMV. Sự khác biệt về mặt
kiểu gen có thể liên quan với sự khác nhau về mặt độc lực. Nhiễm trùng nhiều
hơn một chủng CMV có thể tìm thấy trên một số ngƣời cấy ghép cơ quan. Bội
nhiễm lại là một vấn đề có thể giải thích cho bệnh CMV bẩm sinh ở các trẻ

em có các bà mẹ có CMV dƣơng tính. Chƣa có tài liệu nào nghiên cứu về
phân bố thời gian nhiễm CMV cụ thể [108].
1.1.3.4. Khối cảm nhiễm
CMV thuộc chi Cytomegalovirus gây nhiễm khá phổ biến, nhƣng
không phải luôn luôn có triệu chứng. Giống nhƣ Rubella, CMV có thể lây
truyền do mẹ truyền cho thai nhi hoặc trong quá trình sinh nở dẫn đến vi rút
nhiễm vào cuống rốn. Ngày nay, CMV lây nhiễm mọi lứa tuổi. Ngoài việc
gây khuyết tật bẩm sinh nặng nề CMV còn gây hàng loạt các rối loạn ở trẻ
nhỏ và ngƣời lớn với các mức độ khác nhau từ lây nhiễm không triệu chứng,
cận lâm sàng đến hội chứng tăng bạch cầu đơn nhân do gây nhiễm ở ngƣời
bình thƣờng và nhất là những ngƣời bị tổn thƣơng miễn dịch [70], [174].
1.1.3.5. Phân bố và sự lưu hành
CMV phân bố trên toàn thế giới. Tỷ lệ nhiễm CMV rất khác nhau ở các
nƣớc khác nhau cũng nhƣ rất khác nhau ở các vùng khác nhau trong cùng một
quốc gia. Ở Australia và New Zealand tỷ lệ nhiễm CMV bẩm sinh khoảng
0,03% [140], [143]. Trong khi đó, khoảng 1% trẻ mới sinh ở Hoa Kỳ bị
nhiễm CMV trong đó có 400 ca tử vong do nhiễm CMV bẩm sinh và tỷ lệ
này còn cao hơn ở các nƣớc phát triển kém hơn [38], [59], [90], [130],
[152], [181], [184]. Đời sống cộng đồng và tình trạng vệ sinh cá nhân kém
làm bệnh lây lan dễ dàng [28]. Nghiên cứu trên 21.639 ngƣời Hoa Kỳ ≥ 6
tuổi trong một cuộc điều tra về sức khỏe và dinh dƣỡng Quốc gia lần thứ ba
từ 1988-1994 thấy rằng: tỷ lệ nhiễm CMV ở ngƣời trên 6 tuổi là 58,9%. Tỷ