CẬP NHẬT điều TRỊ TĂNG áp ĐỘNG MẠCH PHỔI VAI TRÒ KHÁNG THỤ THỂ ENDOTHELIN

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG
MẠCH PHỔI
VAI TRÒ KHÁNG THỤ THỂ ENDOTHELIN


TS.BS Trần Văn Hùng
ĐH Kobe-Nhật Bản
GS.TS.BS Noriaki EMOTO
Đồng chủ tịch Hội Tăng Áp Phổi Nhật Bản
Đồng chủ tịch Hội Tuần Hoàn Phổi Nhật Bản


Tăng áp phổi (PH) và phân loại (Nice 2013)
PH : Áp lực động mạch phổi trung bình (mPAP)≥ 25 mmHg được đo bằng thông tim phải
lúc nghỉ
1’’.Persistent PH of newborn
• Congenital/acquired left heart inflow/
outflow tract obstruction and congenital
cardiomyopathies

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62;D34-41
PAH : mPAP ≥ 25 mmHg + PCWP ≤ 15 mmHg được đo lúc nghỉ.
Tran van Hung et al, Life Sciences (2014)

Plexiform
lesion
Lớp cơ
mạch máu
Lớp nội mạc

Sinh lý bệnh

Tăng áp động mạch phổi (PAH)

 NIH:1983-1985 (n=194)
 French Registry: 2002-2003 (n=354)
 REVEAL: 2006 (n=2716)
Benza, R, L et al. (2012). CHEST 142(2): 448

Điều trị đặc hiệu làm tăng tỉ lệ sống còn
Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;780-788

Khoảng cách đi bộ trong 6 phút (6MWD) dự báo tử vong
Kane GC et al. CHEST 2011; 139(6):1285–1293

Barst RJ et al. CHEST submission 2012

WHO-functional class (FC) dự báo tử vong

Mayo Clinic- 2014
Thuốc được FDA chấp thuận cho điều trị PAH theo thời gian
Pathway Target Treatment
Ambrisentan
Endothelin Pathway Target

 Endothelin-1 (ET-1): 1 peptide do tb nội mạc tiết ra,
co mạch rất mạnh.
 Nồng độ ET-1: tăng trong máu và trong mô phổi bn
PAH đồng thời tỉ lệ thuận với độ nặng.
Plexiform lesion

 Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng

 213 bn iPAH/CTD-PAH
 WHO-FC III or IV
 Thời gian điều trị 28 tuần.
 Tiêu chí nguyên phát: thay đổi 6MWD
 Tiêu chí thứ phát:
+ Thay đổi WHO-FC
+ Khoảng thời gian dẫn đến diễn tiến xấu trên lâm sàng (TCW) (là
khoảng thời gian được tính từ lúc bắt đầu NC đến khi xảy ra các biến cố:
chết, ghép phổi, nhập viện do nguyên nhân PAH, diễn tiến xấu đưa
đến ngưng điều trị, dùng epoprostenol IV, hoặc cắt vách liên nhĩ)

Hiệu quả Bosentan trên bn PAH (BREATHE-1 study)
Bosentan cải thiện có ý nghĩa 6MWD
Rubin et al, NEJM, 2002 346:896–903
35 m
(P<0.01)
Hiệu quả Bosentan trên bn PAH (BREATHE-1 study)(tt)
Bosentan kéo dài khoảng thời gian dẫn đến diễn tiến xấu trên LS và cải thiện FC
Rubin et al, NEJM, 2002 346:896–903
38%
34%
28%
P<0.01
Hiệu quả Bosentan trên bn PAH (BREATHE-1 study)(tt)
Rubin et al, NEJM, 2002 346:896–903
Hiệu quả Bosentan trên bn PAH (BREATHE-1 study)(tt)
Bosentan gây tác dụng phụ không đáng kể so với nhóm chứng ở liều điều trị
được khuyến cáo hiện tại (125mg x2/ngày).

 NC hồi cứu trên 169 bệnh nhân (iPAH)

 WHO-FC: III-IV
 36 tháng
 Đơn trị bằng Bosentan, nếu cần thiết thì thêm các thuốc khác
 1 năm: 85%; 2 năm: 70% bn đơn trị bằng Bosentan
McLaughlin VV et al. Eur Respir J. 2005: 25:244–9
observed survival
predicted survival
based on NIH Registry data
48.2%
57.3%
69.2%
85.6% 88.5%
96.4%
Bosentan làm tăng tỉ lệ sống còn
 Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng
 54 bn ≥ 12 tuổi có Hội chứng Eisenmenger với SpO
2
lúc nghỉ 70-90%.
 16 tuần.
 Tiêu chí nguyên phát: thay đổi kháng lực mạch máu phổi (PVR) + 6MWD
 Tiêu chí thứ phát: thay đổi
+ WHO-FC
+ mPAP, chỉ số tim


Galié N et al, Circulation (2006) 114:48–54.
Hiệu quả và an toàn Bosentan trên bn có hội chứng Eisenmenger
(BREATHE-5 study)
SpO
2

trước ĐT : 84 ± 5.1% 82.4 ± 5.3%
sau ĐT : 84 ± 6.2% 80% ± 8.9%
Galié N et al, Circulation (2006) 114:48–54.
Bosentan làm cải thiện huyết động và không làm thay đổi SpO
2
đáng kể
Placebo Bosentan
Hiệu quả và an toàn Bosentan trên bn có hội chứng Eisenmenger
(BREATHE-5 study) (tt)
Bosentan cải thiện 6MWD và WHO-FC
WHO-FC

6 MWD
Galié N et al, Circulation (2006) 114:48–54.
Bosentan Placebo Bosentan&Placebo
Trước ĐT
Sau ĐT
Hiệu quả và an toàn Bosentan trên bn có hội chứng Eisenmenger
(BREATHE-5 study) (tt)
 Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng
 185 bn PAH tuổi ≥ 12
 FC class II
 Thời gian điều trị 6 tháng.
 Tiêu chí nguyên phát: thay đổi PVR + 6MWD
 Tiêu chí thứ phát:
+ Thay đổi WHO-FC
+ TCW
+ mPAP, chỉ số tim.

Galié N et al, Lancet.2008;371:2093–2100

Hiệu quả Bosentan trên bn PAH trung bình (FC II) (EARLY study)
107.5%
83.2%
19m
6 MWD
PVR
Bosentan làm giảm PVR 22,6% và có khuynh hướng cải thiện 6MWD
Galié N et al, Lancet.2008;371:2093–2100
Hiệu quả Bosentan trên bn PAH trung bình (FC II) (EARLY) (tt)
22,6%

 Giảm NT-pro-BNP (p=0,0003)
 Giảm mPAP, tăng chỉ số tim có ý nghĩa.
Bosentan làm chậm thời gian dẫn đến diễn tiến xấu trên lâm sàng (TCW)
Galié N et al, Lancet.2008;371:2093–2100
Hiệu quả Bosentan trên bn PAH trung bình (FC II) (EARLY) (tt)
 NC mở nhãn, trên 19 bệnh nhi PAH < 15 tuổi có FC II-III trong 12 tuần,
Kết quả: + Cải thiện PVO
2

+ mPAP giảm 8mmHg
+ PVR giảm 300 dyne.s/cm
5


 NC hồi cứu (UK): 216 bn đơn trị liệu bằng bosentan, epoprostenol,
sildenafil hoặc kết hợp trong 5 năm.
Kết quả: Tỉ lệ sống còn: nhóm bosentan # nhóm epoprostenol

 Rosenzeig et al., 2005; Maiya et al., 2006; Ivy et al., 2010; Hislop et
al., 2011; Beghetti et al., 2009.

 Tăng men gan: 3%

2009 EMA chấp thuận bosentan cho điều trị bn PAH >2 tuổi.
(Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009;95:4 312-317)
(Barst RJ et al. Clin Pharmacol Ther.2003;73:372–382
Hiệu quả và an toàn của Bosentan trên bệnh nhi PAH
Macitentan cải thiện tỉ lệ bệnh và sống còn (SERAPHIN Study)
 Ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng
 742 bn PAH ≥ 12 tuổi
 Dùng Placebo, Macitentan 3mg/ngày hoặc 10mg/ngày
 WHO-FC II đến IV
 Tiêu chí nguyên phát gộp: khoảng thời gian từ lúc bắt đầu điều trị
đến khi có biến cố đầu tiên như: PAH trở nặng, bắt đầu truyền
prostanoids TM hoặc dưới da, ghép phổi, cắt vách liên nhĩ hoặc chết
do mọi nguyên nhân
Macitentan cải thiện tỉ lệ bệnh và sống còn (SERAPHIN Study)
Macitentan liều 10mg/ngày giảm 45% tỉ lệ bệnh và tử vong (tiêu chí tiên
phát) (p<0.001) và giảm 50% nguy cơ tử vong và nhập viện liên quan đến
PAH (tiêu chí thứ phát) (p<0.01)

 PAH: + 1 bệnh mạch máu phổi nặng, diễn tiến nhanh, có tỉ lệ tử vong cao và
hiện tại vẫn chưa có thuốc chữa khỏi.
+ Điều trị hiện tại có thể cải thiện tỉ lệ sống còn và tăng chất lượng
cuộc sống.

 Bosentan: 1 kháng thụ thể endothelin không chọn lọc
 Ưu điểm:

 Tiện dụng: đường uống
 Cải thiện gắng sức
 Cải thiện sống còn
 Làm chậm thời gian dẫn đến diễn tiến xấu trên lâm sàng

Kết luận

 Giảm makers của suy tim (BNP)
 Hiệu quả và an toàn trên bn PAH do bệnh tim bẩm sinh
 Được dùng ở trẻ em > 2 tuổi
(Sildenafil không được chấp thuận cho điều trị PAH trên bn <17 tuổi)
 Nhược điểm:
 Làm tăng men gan: 3-8% bn, phụ thuộc liều
 Phù ngoại biên
 Đắt tiền

Macitentan
Thuốc đầu tiên và duy nhất cho đến nay làm giảm kết cục lâm sàng cứng (giảm
tỉ lệ bệnh và tử vong).
Kết luận