Nghiên cứu bào chế viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi

'

m
BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
CQ
NGUYỄN LONG
ỉlĩCÌHlÊI!«r c ủ ũ BÀO CHÊ' TlỂnr ]«ÊI!lĩ
C A PTO PRIL R A XIIAXII đ ặ t d ư ớ i Iv ư ờ l
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2001-2006)
Người hướng dẫn: TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Thời gian thực hiện: 11/2005 - 5/2006
, 7if/ío/ey
HÀ NÔI, 5-2006
^ —
'Jí(>
'‘■i
LÒI CẢM ON
Vói lòng biết ơn sâu sắc và sự kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới:
TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
Người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, động viên và tận tình chỉ bảo em trong
suốt thời gian làm khóa luận.
Em cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới:
PGS.TS Nguyên Văn Long, DS. Phạm Bảo Tùng đã nhiệt tình giúp đỡ và
có những ý kiến đóng góp hết sức quý báu cho luận văn của em.
Các thầy cô giáo trong bộ môn Bào Chế, và anh chị kỹ thuật viên đã tận
tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành
khoá luận tốt nghiệp.

Đảng uỷ, Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô giáo
trong trường đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và rèn
luyện tại trường.
Cuối cùng xin được cảm ơn những người thân yêu trong gia đình, bạn bè.
Những người đã chăm sóc, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình làm khoá
luận.
Hà Nội, tháng 05 năm 2006
Sinh viên
c:AíỹUẰjễn JloYi^
MỤC LỤC
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN

, 3
1.1. Captopril 3
1.1.1. Công thức cấu tạo
3
1.1.2. Tính chất hóa lý 3
1.1.3. Đặc điểm dược động học

3
1.1.4. Tác dụng dược lý 3
1.1.5. Chỉ định
4
1.1.6 . Chống chỉ định 4
1.1.7. Thận trọng 4
1.1.8. Tác dụng không mong muốn 4
1.1.9. Tưofng tác thuốc 5 ^
1.1.10. Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường

5
1.2. Vài nét về dạng thuốc dùng qua đường dưới lưỡi

6
1,2.1 SKD của thuốc hấp thu tại khoang miệng
6
1.2.2. Các phương pháp bào chế viên đặt dưói lưỡi

8
1.3. Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi


12
1.4. ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá
trong thiết kê công thức viên nén 15
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
18
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị
18
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu

19
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
captopril trong môi trường hoà tan
22
2.2.2. Khảo sát để lựa chọn các tá dược bào chế viên captopril đặt
dưói lưỡi 23

2.2.3. Thiết kế thí nghiệm và tôi ưu hoá công thức viên captopril
đặt dưói lưỡi

.

25
2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ rã
và độ hoà tan của viên captopril đặt dưới lưõi 41
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT
3.1. Kết luận

.
43
3.2. Đề xuất
44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BP
British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)
cr
Công thức
DC
Dược chất
KI
Khối lượng
NXB
Nhà xuất bản
PEG
Polyethylenglycol
Ph

Phút
pp
Phương pháp
PVA
Polyvinylalcohol
PVP
Polyvinylpyrrolidon
s
See (giây)
SKD
Sinh khả dụng
USP
United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
ĐẶT VÂN ĐỂ
Viên đặt dưới lưỡi được giới thiệu đầu tiên vào năm 1878 bỏi Fuller, 1
năm sau đó Brunton đã mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt dưới lưỡi
dùng để điều tiỊ thắt ngực. Từ đó đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến
và ứng dụng các tá dược mới vào bào chế, nhiều dạng thuốc đã được nghiên
cứu để cho phép dược chất hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel,
thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, những dạng bào chế đặt dưới lưỡi có
những ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, do DC sau khi hấp thu được
chuyển thẳng vào máu; tăng SKD do tránh sự phân huỷ qua gan lần đầu, tránh
phân hủy một số DC trong môi trường dịch vị„. Do vậy, một trong những ứng
dụng lớn của viên đặt dưới lưỡi là dùng cho những trưòỉng hợp cấp cứu [18],
[21].
Theo thống kê của Bộ Y tế, trong 10 bệnh hàng đầu về số người mắc và
tử vong thì bệnh tim mạch là một trong những bệnh đứng đầu, không chỉ ở
Việt Nam mà còn ở các nước trên thế giới. Trong các bệnh tim mạch thì cao
huyết áp là bệnh hay gặp và đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ tử vong trong các tai biến
về tim mạch [5]. Đối với loại bệnh này, khi cơn cao huyết áp xảy đến sẽ gây

tổn hại cho các tổ chức và đặc biệt có thể dẫn đến tử vong nếu bệnh nhân
không được điều trị kịp thòi.
Captopril là một thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, được dùng để
điều trị cao huyết áp và suy tim xung huyết [3]. Cho đến nay tuy có sự xuất
hiện của nhiều thuốc cùng nhóm nhưng captopril vẫn luôn được lựa chọn
trong lâm sàng. Theo bản báo cáo thứ 5 của uỷ ban liên kết quốc gia (Joint
National Committee) của Mỹ [21], khuyên nên sử dụng Captopril, nifedipine,
Clonidine và labetalol trong điều trị cấp cứu cơn cao huyết áp. Do vậy mà việc
nghiên cứu dạng bào chế đặt dưói lưỡi có ý nghĩa rất lớn trong công tác điều
trị, nhằm góp phần giảm tỷ lệ vong trong nhóm bệnh nhân cao huyết áp.
Tuy nhiên, hiện nay chưa có dạng thuốc captopril đặt dưới lưỡi nào được
nhập vào thị trường Việt Nam, cũng như chưa có cơ sở sản xuất nào sản xuất
loại chế phẩm này, Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu
bào chế viên nén captoprỉl rã nhanh đặt dưới lưõi” vói mục tiêu:
- Xây dựng được công thức viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới tốc độ rã và hòa tan của viên đặt
dưới lưỡi captopril rã,nhanh.
PHẦNl: TỔNG QUAN
1.1. Captopril
1.1.1. Công thức cấu tạo [17]
,. COOH
•• CH3
Công thức phân tử: C9H15NO3S
Khối lượng phân tử: 217,3
Tên khoa học: (2S) - 1 - [( 2S) - 2 - Methyl - 3 - sulphanylpropanoỵl]
pyưolidine - 2 - carboxylic acid.
1.12. Tính chất hóa lý [17], [26]
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Tan tự do ở trong nước, methylen
clorid, methanol, cloroform, dung dịch kiềm loãng.
Trong dung dịch captopril bền vững ờ PH=1,2 và không bền trong môi

trường kiềm.
1.1.3. Đặc điểm dược động học [3], [15]
Hấp thu: captopril được hấp thu tốt qua đường uống, đạt SKD khoảng
65%, nồng độ đỉnh trong máu của thuốc đạt được sau khi uống thuốc Ih, duy
trì tác dụng 6 -8h. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc.
Phân bố: thuốc phân bố nhanh và rộng khắp trong cơ thể. Tỷ lệ liên kết
vói protein huyết tương là 30%.
Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá qua gan thành captopril cystein và dẫn
chất disulfit.
Thải trừ: 75% thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong đó 50% dưới dạng
chuyển hoá. Thòi gian bán thải l-3h.
1.1.4. Tác dụng dược lý [3], [26]
Captopril là chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có các tác
dụng dược lý sau:
- Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi.
- Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi và tăng
cung lượng tim nên tăng khả năng làm việc của tim.
- Điều trị nhồi máu cơ tim: do thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động
mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ chết sau
nhồi máu cơ tim.
1.1.5. Chỉ định
Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu cơ tim.
1.1.6. Chống chỉ định
- Mẫn cảm với thuốc.
- Hẹp động mạch thận, hoặc các tổn thương gây hẹp động mạch thận.
- Hạ huyết áp (kể cả có tiền sử hạ huyết áp).
- Người mang thai, cho con bú,
- Hẹp động mạch chủ, hẹp van 2 lá.
1.1.7. Thận trọng
- Suy giảm chức năng thận .

- Người bệnh mất nước và/ hoặc dùng thuốc lợi tiểu mạnh.
1.1.8. Tác dụng không mong muốn
- Hạ huyết áp: thường gặp ở liều đầu tiên.
- Ho: ho khan, không liên quan đến liều, nữ có tỉ lệ lófn hơn nam. Ho có
thể do tích luỹ bradykinin, chất p và Prostaglandin trong phổi.
- Tăng máu: nhất là khi chức năng thận kém, hoặc dùng phối hợp với
thuốc lợi niệu giữ máu, thuốc chẹn ß- adrenergic, thuốc chống viêm
không Steroid.
- Suy thận cấp: hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên hoặc
hai bên làm giảm sức lọc cầu thận.
- Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính.
- Phù mạch thần kinh do thoát nước ra ngoài mao mạch.
- Thay đổi vị giác.
1.1.9. Tương tác thuốc
- Dùng đồng thời thuốc với íurosemid gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết
áp.
- Dùng đồng thời với các thuốc NSAID, các chất cường giao cảm làm
giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc.
- Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng.
1.1.10. Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường [11]
Qiếphẩm Hàm lượng Nhà sản xuất
Apo- capto viên nén 6,25mg
12.56mg
25mg
50mg
lOOmg
Apotex Inc.
Captohexal Comp 25/12.5
viên nén
12.5mg

25mg
Hexal AG.
Captohexal viên nén 25mg
Hexal AG.
Captopril Stada viên nén
25mg
Stada
Captopril Denk viên nén
25mg
E.Denk
Captopril Domesco viên nén
25mg
Domesco
Captopril Young II viên nén
25mg
Young-II pharm
Dotorin viên nén dài 25mg
Domesco
Epsitron viên nén 12,5mg
25mg
50mg
Remedica
Lopril viên nén
25mg
50mg
Bristol- Myers-Squibb
Rilsan viên nén
25mg
Medochemiẹ (Việt Nam)
Ltd.

Suyea viên nén
25mg
Ying Yuan
Tensiomin viên nén
25mg
Egis pharmaceutical Ltd.
1.2. Vài nét về dạng thuốc dùng qua đường dưới lưõi
1.2.1. SKD của thuốc hấp thu tại khoang miệng [12], [13], [18], [20], [23]
1.2.1.1. Đặc điểm sinh lý của khoang miệng
Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và các xương. Tóàn bộ khoang
miệng được lót bởi niêm mạc do biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết
niêm dịch cấu tạo nên. Niêm mạc miệng được chia thành ba loại có cấu trúc
và chức năng khác nhau đó là: lớp niêm mạc thích hợp để nhai, nghiền có cấu
tạo bởi biểu mô tầng sừng hoá bao phủ phần lọi và vùng trước vòm miệng; lớp
lót có cấu tạo bcd biểu mô tầng không sừng hóa bao phủ phần còn lại của
khoang miệng ngoại trừ vùng trên lưỡi; lớp chuyên biệt cấu tạo bởi cả biểu mô
tầng sừng hoá và biểu mô tầng không sừng hoá bao phủ vùng trên lưỡi. Lớp
biểu mô tầng không sừng hoá có bề dầy xấp xỉ 500-600|am và diện tích bề mặt
khoảng 50,2cm^. cả biểu mô tầng sừng hoá và biểu mô tầng không sừng hoá
đều có lớp tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào khá rộng, chính lớp
tế bào này có ảnh hưỏrng lớn đến sự hấp thu của DC. Lớp niêm mạc không
sừng hoá có khả năng thấm qua tốt hơn lớp niêm mạc sừng hoá. Trong đó lớp
niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng trong
suốt, DC dễ đi qua.
Hệ mạch: hệ mạch dưói lưỡi có lưu lượng máu khá lớn. Sau khi được hấp
thu qua tĩnh mạch dưới lưõd, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim.
Do đó tránh được phân huỷ qua gan (phải hạn chế nuốt).
Tuyến tiết; có 3 cặp tuyến phức hcfp hình chùm đổ nước bọt vào miệng: 2
tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm, 2 tuyến dưói lưỡi. Nước bọt là dịch tiết hỗn
hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc

miệng. Nước bọt bao gồm: nước, các muối, enzym ptyalin, dịch nhầy. Lượng
nước bọt tiết ra: 0,5-1 lít/ngày, có pH 6 ,7-7,0, vận tốc chảy càng nhanh pH
càng cao.
Chức năng của nước bọt:
- Tiêu hoá: ptyalin có tác dụng thuỷ phân tinh bột, sau khi trộn lẫn vói
thức ăn, theo thức ăn xuống dạ dày và còn phát huy hoạt tính khoảng
30 phút nữa (khi pH chưa bị hạ thấp quá). PH tối ưu cho hoạt động
của ptyalin là 6 ,8 .
- Ngoài ra nước bọt còn có tác dụng làm trơn thức ăn, làm sạch miệng,
bôi trơn niêm mạc miệng và nếm (các nụ vị giác chỉ bị kích thích bởi
các tiêu thể có mặt trong thức ăn ở dạng hoà tan trong nước).
Sự bài tiết nước bọt: lưu lượng nước bọt do thần kinh giao cảm và phó
giao cảm kiểm soát. Kích thích phó giao cảm gây tăng tiết nước bọt, còn kích
thích giao cảm thì lại ức chế tiết nước bọt. Dưới đây là 2 loại phản xạ liên
quan đến sự bài tiết nước bọt.
- Phản xạ không điều kiện: đây là sự đáp ứng tự động trước sự có mặt
của một vật ở trong miệng.
- Phản xạ có điều kiện: cũng là 1 đáp ứng tự động nhưng là 1 phản xạ
mà cá thể đã học được kinh nghiệm từ trước đó.
1.2.1.2. Hấp thu thuốc ở khoang miệng
Để hấp thu được qua niêm mạc miệng DC có thể hấp thu theo hai cách:
qua tế bào và đi qua kẽ tế bào (hình 1). Vói mọi DC khi hấp thu đều thông qua
cả hai con đường trên, tuy nhiên tùy vào đặc tính lý hoá của DC mà con đưcmg
này hoặc đường kia chiếm ưu thế. Ví như với DC thân dầu (nitroglycerin) thì
sự hấp chủ yếu là đi thẳng qua tế bào.
Hấp thu qua tế bào
-► Hấp thu qua kẽ tế bào
Hình 1: Sơ đồ minh họa hai cách hấp thu của DC qua
niêm mạc miệng
Vói thuốc bình thường để nuốt: do thời gian lưu tại đây quá ngắn (từ 2-

10 giây) nên ít xảy ra hấp thu.
Vói viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi: lợi dụng sự hấp thu của khoang miệng
để tăng SKD do:
- Tránh được sự phân huỷ của dịch vị.
- Tránh được phân huỷ qua gan, tránh được tác dụng của men, vi cơ, thức
ăn. Ví dụ nitroglycerin là một thuốc điều trị đau thắt ngực, có khả năng
hấp thu tốt qua đường uống. Tuy nhiên nó lại không bền trong môi
trường dịch vị, bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên SKD qua đường
uống rất thấp, vì vậy thưòỉng được chế dưói dạng đặt dưới lưõi.
- Tăng nhanh nồng độ máu của DC: DC sau khi hấp thu ở đây được
chuyển nhanh vào máu. Do đó nồng độ máu sau khi hấp thu ở khoang
miệng cao hofn nồng độ máu hấp thu ở phía dưới ống tiêu hoá với cùng
một lượng DC. DC hấp thu ở đây chủ yếu do lọc và khuyếch tán thụ
động. Chính bỏi vậy mà liều cho viên đặt dưới lưỡi thưcỉng thấp hơn
viên nuốt thông thường, Ví dụ: viên isosorbid dưói lưỡi có liều 2,5-
5mg, viên uống có liều 10- 20mg; hay viên nitroglycerin đặt dưód lưỡi
có liều 0,15- 0,6 mg, yiên uống có liều 2,5- 6,5 mg.
1.2.2. Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi [2], [18], [19], [21], [25]
Nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu bào chế để có thể cho phép DC
hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, băng dán, và
gần đây là dạng màng mỏng. Viên đặt dưới lưỡi được được ra đời rất sớm
(năm 1878). Gần đây các loại viên đặt dưói lưỡi được phát triển ngày càng
nhiều, nhất là nhóm DC điều trị bệnh tim mạch và các hormọn như: isosorbid,
nifedipin, nitroglycerin, isoproterenol, ergotamin, progesterol
Viên đặt dưứi lưõi là dạng bào chế dùng để đặt dưới lưỡi và nằm tại đây
cho đến khi quá trình hấp thu đạt được yêu cầu. Có một số loại thuốc tác dụng
kéo dài được bào chế dưới dạng kết dính niêm mạc. Còn lại đa số các dạng
thuốc đặt dưới lưõi đều yêu cầu phải hoà tan hoặc rã nhanh để cho phép DC
hấp thu nhanh chóng. Có nhiều biện pháp đã được nghiên cứu và áp dụng để
bào chế ra dạng thuốc có khả năng rã nhanh như: sử dụng nhóm tá dược siêu

rã, tá dược sủi bọt ; bào chế viên theo phưoíig pháp đông khô, phương pháp
phun sấy, phương pháp cán ép (Soft Compaction), phương pháp Theri Form
Để tránh gây cảm giác cộm dưới lưỡi khi đặt và làm cho viên rã nhanh,
viên đặt dưới lưỡi thường được bào chế với khối lượng nhỏ (<150mg) và
mỏng. Do vậy DC phải là loại dùng ở liều thấp, không kích ứng niêm mạc và
ở dạng bột rất mịn.
Do DC dùng ở lưcmg nhỏ nên tá dược chính trong viên đặt dưới lưỡi là
tá dược độn. Để tránh gây cảm giác sạn cho bệnh nhân khi dùng, người ta hạn
chế dùng các tá dược không tan.
Về kỹ thuật bào chế, có hai phương pháp cơ bản để bào chế viên đặt dưới
lưỡi là: phương pháp đổ khuôn và phương pháp dập viên thông thường.
1.2.2.1. Phương pháp đổ khuôn
Viên đổ khuôn thường được bào chế từ dung dịch của các thành phần
trong công thức do vậy mà cho phép DC hoà tan nhanh và giải phóng hoàn
toàn.
* Tá dược sử dụng cho viên đổ khuôn:
Tá dược độn được sử dụng chủ yếu là các loại tá dược tan được như:
lactose, dextrose, sucrose, mannitol hoặc hỗn hợp các tá dược trên.
Có thể sử dụng cả các tá dược không tan được nghiền mịn như: kaolin,
calci carbonat, calci phosphat
Dung môi sử dụng thường là cồn, ngoài ra ta có thể sử dụng những dung
môi có khả năng bay hoi khác như: aceton,
Các chất chống oxi hoá (như natri bisulfit ), các chất đệm hoặc một số
thành phần khác cũng có thể được sử dụng để ổn định các đặc tính lý hoá của
sản phẩm.
Để tăng độ cứng đồng thời giảm độ mài mòn của viên, người ta có thể
cho thêm vào dung dịch các tá dược dính như: glucose, sucrose, acacia, hoặc
povidone. Tuy nhiên phải nghiên cứu thận trọng để tránh làm chậm quá trình
giải phóng DC của viên.
* Kỹ thuật điều chế: bao gồm những bước cơ bản sau

- Trộn bột kép; các tá dược và DC thường được rây sau đó trộn lẫn tạo
hỗn hợp bột đồng nhất.
- Tạo khối bánh viên: hỗn hợp bột được đem trộn với dung môi, tỷ lệ
dung môi phải phù hợp sao cho hỗn hợp thu được vừa dễ đổ khuôn,
vừa đảm bảo sự đồng đều về khối lượng mà lại không quá ướt.
- Đổ khuôn: dung dịch trên được đem đổ khuôn, với hình dạng và khối
lượng đã được tính toán theo yêu cầu.
- Tháo khuôn và sấy viên: sau khi dung môi bay hoi viên được lấy ra
khỏi khuôn, sau đó được đem sấy khô ở nhiệt độ thích hợp cho đến
khi độ ẩm đạt yêu cầu.
Ví dụ viên nitroglycerin 0,4mg. DC được trộn vói tá dược độn là lactose
(32,25mg), tá dược dính PEG 4000 (0,35mg). Sau đó hỗn hợp bột được nhào
ẩm với ethanol 60% rồi đổ khuôn. Hoặc viên codein phosphat (30mg) được đổ
khuôn với tá dược độn là lactose (17,5mg), tá dược dính là sucrose (l,5mg),
dung môi là ethanol 60%.
1.2.2.2. Viên nén đặt dưói lưỡi
Không như viên đổ khuôn, trong thành phần công thức viên nén có thể có
những chất không tan. Tuy nhiên, viên nén cũng có thể được bào chế sao cho
có khả năng rã nhanh và giải phóng DC trong nước bọt nhanh, và do đó đạt
yêu cầu là cho phép DC hấp thu nhanh mà không cần sự hoà tan của toàn bộ
các thành phần trong công thức viên.
So sánh viên đổ khuôn đặt dưới lưỡi và viên nén đặt dưới lưỡi thì viên nén
có khối lưcmg nhỏ hofn, hàm lượng đồng đều hơn, và có độ bền cơ học cao
hơn. Do vậy, hiện nay viên đặt dưới lưỡi hay được bào chế theo phương pháp
dập viên thông thường.
* Tá dược sử dụng cho viên nén đặt dưới lưỡi: Người ta cũng sử dụng hầu
hết các nhóm tá dược dùng cho các viên nén thông thường. Tuy nhiên để đảm
bảo độ rã của viên, cũng như không gây cảm giác sạn cho bệnh nhân thì việc
lựa chọn tá dược tham gia vào công thức viên cần chú ý một số điểm sau:
^ Tá dược độn: được sử dụng với tỷ lệ lớn trong công thức viên. Thường sử

dụng nhóm tá dược độn tan được như: lactose, mannitol, sorbitol
'^Tá dược dính: Tá dược dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải
phóng DC của viên. Do vậy mà việc sử dụng loại tá dược dính và lượng tá
dược dính phải đảm bảo sao cho viên rã nhanh mà vẫn đảm bảo độ chắc.
Các tá dược dính thường được sử dụng là: cồn, dung dịch PVP/cồn
Tá dược rã: đây cũng là 1 thành phần quan trọng giúp cho viên rã nhanh.
Tá dược rã hay sử dụng hiện nay là cellulose vi tinh thể (có các tên thương
mại: Avicel, Emcocel, Vivacel ), ngoài ra trong những năm gần đây một
vài nhóm tá mới đã xuất hiện hiện đang phát triển và ứng dụng ngày một
rộng rãi đó là tá dược siêu rã. Dựa vào cấu trúc hoá học ta có thể chia các
tá dược siêu rã ra thành 3 nhóm:
■ Tinh bột biến tính (Sodium Starch Glycolate): có tên thương mại
là: Explotab, Primojel
■ Cellulose biến tính (Croscarmellose): có các tên thương mại là:
AcDiSol, Nymcel, Primellose, Solutab
■ Cross-linked Poly-vinylpyưolidone: còn có tên thưcmg mại là:
Crospovidone, Kollidon, Polyplasdone
Tá dược trơn: có tác dụng chống ma sát, chống dính, điều hoà sự chảy
trong quá trình dập viên đồng thòi làm cho viên bóng đẹp. Tuy nhiên do
phần lớn tá dược trơn là những chất sơ nước, làm cho viên khó thấm nước,
do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Mặt khác nếu được dùng
với tỷ lệ lớn cũng ảnh hưởng nhiều đến độ bền cơ học của viên. Do đó
phải lựa chọn đúng tá dược trơn với lưcmg thích hợp tuỳ thuộc vào từng
công thức.
* Kỹ thuật điều chế: viên có thể được bào chế bằng các công nghệ bào
chế viên nén thông thường như:
^ Phương pháp xát hạt ướt.
Phương pháp xát hạt khô.
Phương pháp dập thẳng,
* Một số ví dụ về viên nén đặt dưói lưỡi:

• Viên đặt dưói lưỡi được bào chế theo phương pháp dập thẳng:
Viên nén nitroglycerin 0.3mg có thành phần: nitroglycerin (10%
trong Avicel) 3mg; mannitol (2,0mg); Avicel (29,0mg); chất điều hưoỉng
(vừa đủ); chất làm ngọt (vừa đủ); chất màu (vừa đủ). DC và tá dược được
rây và trộn bột kép, sau đó đem dập thẳng thành viên.
• Viên đặt dưới lưỡi bào chế theo phương pháp xát hạt:
Viên nén nitroglycerin 0,3 mg được bào chế vód: Avicel (21 mg);
lactose khan (5,25 mg); tinh bột (3 mg); chất màu (vừa đủ); povidon (0,3
mg); nitroglycerin (0,3 mg); calci stearat (0,15 mg). Viên được điều chế
như sau:
Trộn hỗn hợp tá dược: Avicel, tinh bột, lactose để thu được hỗn
hợp bột đồng nhất.
^ Sau đó làm ẩm hỗn hợp bột trên bằng dung dịch nitroglycerin và
povidon trong cồn.
Sấy và sửa hạt.
Hạt được trộn với calci stearat và đem dập viên.
Viên nén nitroglycerin bào chế theo phương pháp trên có thời gian
rã là 3- 7s nếu thử theo độ rã theo USP. Viên được thử lâm sàng có hiệu
quả cao, có khả năng tăng nhịp mạch thêm từ 10 đến 13 ĩần/ phút trong
vòng 3 phút.
1.3. Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi
Kyuong - Jin Lee và cộng sự [21] đã bào chế viên đặt dưốd lưỡi captopril
theo quy trình TheriForm™, kết hợp với thuật toán tối ưu để thiết kế công
thức.
* Quy trình TheriForm™ :
Điều chế các lớp mỏng bột: hỗn hợp bột gồm có mannitol, maltitol,
maltodextrin và PVP vói tỷ lệ khác nhau được trộn đồng nhất sau đó
trải thành các lớp mỏng bằng thiết bị chuyên dụng.
Điều chế dung dịch captopril: captopril được hoà tan trong dung dịch
đệm PH 4 (acid citric/phosphat), có thêm EDTA và acid ascorbic để ổn

định. Thêm vào dung dịch PVP và Tween 20 để tạo thành dung dịch có
khả năng dính.
Tạo viên: dung dịch captopril được nhỏ thành giọt lên trên lớp mỏng
bột. Các giọt được bố trí theo ô vuông latin cách nhau 600|Lim. Sau đó
lại cán một lớp bột khác lên. Quá trình đó được nhắc lại nhiều lần cho
đến khi tạo thành viên theo yêu cầu,
* Thiết kếBox-Behnken: Thiết kế theo mô hình hợp tử tại tâm
Ba biến đầu vào được đánh giá là: XI loại bột thêm vào (maltitol,
maltodextrin, và PVP); X2 lữợng bột thêm vào (7,5%; 5,0%; và 2,5% kl/kl);
X3 lượng dung dịch dính
Biến đầu ra: độ cứng, độ bở, và thời gian rã.
Với yêu cầu là độ cứng >3Kp và độ bở <10%, công thức tối ưu thu được
có thành phần: maltitol 2,5%, lượng dung dịch dính 53%. Viên được bào chế
theo công thức tối ưu có thời gian rã ~ 5 s.
• Ngày nay, vói kĩ thuật bào chế hiện đại người ta có thể nghiên cứu và
phát triển nhiều dạng thuốc đặt dưới lưõi mới có nhiều tính năng ưu việt.
Trong đó dạng màng mỏng giải phóng nhanh (film) là một dạng thuốc đặt
dưới lưỡi mới được nghiên cứu và phát triển gần đây. Một trong các nghiên
cứu về dạng thuốc này là nghiên cứu của c. Mashru và cộng sự [25]. Họ đã
bào chế màng đặt dưới lưõi salbutamol sulphat với các tá dược PVA (polyme
tạo màng), glycerin (chất hoá dẻo), mannitol (chất độn), chất điều hương.
^ Kỹ thuật điều chế: sử dụng phương pháp tráng lớp mỏng (Casting).
+ Điều chế dung dịch đổ khuôn:
Dung dịch I: hoà tan PVA và glycerin vói các tỷ lệ thích hợp vào
nước, khuấy trộn trong vòng 4h, sau đó để Ih để loại bỏ hết bọt khí.
Dung dịch n: hoà tan salbutamol sulphat, mannitol, và chất điều
hương vói tỷ lệ thích hợp vào nước.
Cả hai dung dịch I và II được đem trộn lẫn vói nhau, và khuấy trộn
tiếp trong Ih.
+ Đổ khuôn: dung dịch hỗn hợp trên được đem tráng thành lớp

mỏng (khuôn là các đĩa nhựa tròn), màng được làm khô ở nhiệt độ 50 °c
trong 24h.
+ Tháo khuôn: màng phim được tháo cẩn thận ra khỏi khuôn, kiểm
tra kỹ trước khi cắt thành các kích cỡ 2cm X 2cm.
Màng được bảo quản ở nhiệt độ 30°±l°c, độ ẩm 60±5%.
* Thiết kế thí nghiệm và tối ưu:
Các biến đầu ra được đánh giá là các đặc tính của màng như: sức căng
của màng, độ đàn hồi và % DC giải phóng ra khỏi màng trong vòng 2 phút.
Màng thích hợp là màng có sức căng vừa phải, có độ đàn hồi thấp và có tỷ lệ
giải phóng DC cao.
Công thức tối ưu tìm được cho một tấm film 4cm\ salbutamol 4mg; PVA
20mg; glycerin 3mg; mannitol 6 mg; chất điều hương 0,02mg.
• Ngoài ra có một số nghiên cứu về viên nén giải phóng nhanh với mục
đích tăng tốc độ giải phóng DC để tăng sinh khả dụng. Nghiên cứu sử dụng tá
dược siêu rã một cách thích hợp cho viên nén được bào chế theo phương pháp
xát hạt ướt, Vũ Đình Hoà [8] đã nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải
phóng nhanh. Tương tự Nguyễn Thị Thuý Hằng [7] đã nghiên cứu bào chế
thành công viên nén ibuprofen giải phóng nhanh. Và đặc biệt có Đoàn Thị
Lan Anh [1] ngoài sử dụng tá dược siêu rã còn áp dụng kỹ thuật tạo hạt “rắn-
lỏng” để bào chế viên furosemid giải phóng nhanh. Tuy nhiên các nghiên cứu
này chỉ áp dụng cho viên nén dùng để nuốt, không phải viên đặt dưổi lưỡi.
1.4. ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong
thiết kê công thức viên nén [6], [10], [14], [24]
Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá dùng để khảo sát,
đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình bào chế đến các chỉ
tiêu chất lượng sản phẩm. Các yếu tố ảnh hưởng còn gọi là các yếu tố đầu vào
hay các thông số độc lập Xi. Các chỉ tiêu chất lượng còn gọi là các yếu tố đầu
ra hay các thông số phụ thuộc Yi. Trong bào chế viên nén, Xi có thể là: loại/
khối lượng mỗi loại tá dược, thòi gian/tốc độ nhào trộn, cỡ rây xát hạt, thời
gian nhiệt độ sấy hạt, tốc đô dập viên Yi có thể là thông số về tiêu chuẩn

như: hình thức bên ngoài (xấu, đẹp), độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối
lượng/hàm lượng, độ rã, độ hoà tan, độ ổn định, sinh khả dụng
* Tối ưu hoá 1 công thức hay một quy trình bào chế là việc tìm công
thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt
chất lượng tốt nhất trong phạm vi có thể.
Để tối ưu hoá phải mô tả được mối quan hệ giữa biến đầu ra và biến đầu
vào. Công việc này khá phức tạp vì không chỉ eó những biến đầu vào được
đưa vào nghiên cứu mới ảnh hưởng đến giá trị của biến đầu ra mà còn nhiều
yếu tố khác mà ngưòi làm thí nghiệm không thể kiểm soát hết được.
Có hai cách chính để mô tả quan hệ giữa biến đầu ra và biến đầu vào:
- Dùng mô hình (phương trình) toán học: đây là cách mô tả đơn giản
và dễ hiểu nhất. Phương trình thường có dạng đa thức có bậc < 2 và
được gọi là phương trình hồi quy.
- Dùng mạng thần kinh nhân tạo ( Artificial Neural Network - ANN).
Dù sử dụng phương pháp nào thì để mô tả chính xác mối quan hệ trên
cần phải tiến hành trước một số thí nghiệm và các thí nghiêm này phải được
thiết kế một cách khoa học.
* Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực
nghiệm để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm
trong sự có mặt của nhiều yếụ tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số
thí nghiệm tối thiểu.
Có nhiều phương pháp thiết kế thí nghiệm, trong đó phương pháp mạng
đơn hình triển khai vói tương quan bậc 3 đơn giản hay được áp dụng trong
thiết kế công thức viên nén.
• Phương pháp thiết kế mạng đơn hình (simplex lattìce design):
Phương pháp này thường áp dụng để tối ưu hoá các công thức có tổng tá
dược không đổi. Sự thay đổi tỷ lệ một thành phần sẽ ảnh hưởng tói tỷ lệ của
thành phần khác. Bố trí thí nghiệm là sự kết hợp giữa các thành phần trong
công thức và được thiết kế sao cho sự kết hợp này được phủ trên một khoảng
không gian được bố trí cân đối. Thí dụ: với 3 biến độc lập, số thí nghiệm sẽ

bao gồm; 3 thí nghiệm với 100% thành phần A, B, c. 3 thí nghiệm với 50%
thành phần AB, BC, AC. 1 thí nghiệm vói 1/3 thành phần A + 1/3 thành phần
B + 1/3 thành phần c. Việc thực hiện thí nghiệm theo mô hình sẽ đưa đến một
bảng số liệu. Kết quả thí nghiệm được tính bằng phương trình phức hợp mà có
thể dùng để ước lượng bề mặt đáp ứng. Phưorng trình chung để tính Yi có thể
được viết như sau:
Y = B ,( A ) + Bb(B) + B ,(C) + + B,b(A)(B ) + B ,,(A )(C ) + Bbe(B)(C) +
+ B 3 b c (A )(B )(C )+
Trong đó:
(A), (B), (C) là tỷ lệ các thành phần A, B, c và được mã hoá có tổng
bằng 1.
Kí hiệu B’s (Ba, Bb - •.) là hệ số có thể được tính toán từ trị giá của
các biến phụ thuộc Y. Nếu số biến độc lập là 3 thì các hệ số có thể được
tính toán như sau:
Bj = Yi, với 100% thành phần A
B2 = Y2, với 100% thành phần B
B3 = Y3, với 100% thành phần c
Bj2 = 4 (Yi2) - 2 (Yi+Y2), Yi2 được tính với 50% thành phần A và
50% thành phần B.
Bi3 = 4 (Yi3) - 2(Yị+Y2), Yj3 được tính với 50% thành phần A và
50% thành phần c.
B23 = 4(Y23) - 2 (Y2+Y3), Y23 được tính với 50% thành phần B và
50% thành phần c.
Bi23 = 27(Yi23) - l2{Yn + Y23 + Y13) + 3(Yi + + Y3), Y123 được
tính với 1/3 thành phần A, 1/3 thành phần B, 1/3 thành phần c.
Lượng mã hoá của mỗi thành phần được tính theo công thức:
Lượng sử dụng - Lượng nhỏ nhất
Lượng mã hoa = T ' T ^
• ® Lượng lớn nhất - Lượng nhỏ nhất
Các hệ số sau khi tính toán sẽ được kiểm tra lại tính có ý nghĩa theo

phương pháp thống kê nhằm loại bỏ các hệ số không có ý nghĩa. Phương trình
được tính toán lại và phương trình này sẽ được kiểm tra tính phù hợp với mô
hình bằng cách phân tích các phương sai.
• Xác định thông số tối ưu
Xác định các thông số tối ưu nhằm tìm ra công thức bào chế tối ưu. Việc
xác định này căn cứ vào thông số phụ thuộc tối ưu lựa chọn. Đốí với công thức
viên đặt dưới lưỡi giá trị tối ưu của biến phụ thuộc thường là thời gian rã hoặc
%DC hoà tan của viên căn cứ vào tiêu chuẩn dược điển hoặc của viên đối
chiếu. Quan hệ giữa Yi và Xi cũng có thể được thể hiện trên không gian 2, 3
chiều, còn gọi là mặt đáp (response surface). Vùng tối ưu có thể được xác
định trực tiếp trên đồ thị đó hoặc bằng phương pháp chồng đồ thị các đường
đồng mức, từ đó sẽ cho phép lựa chọn các biến độc lập và lựa chọn được công
thức tối ưu.
Phương pháp quy hoạch thực nghiệm không những cho phép xác định
được công thức tối ưu mà còn cho phép rút ngắn số thí nghiệm một cách có
hiệu quả. Ngoài ra việc tính toán các hệ số hồi quy còn cho phép khảo sát sự
ảnh hưẻmg của các thông số độc lập lên các biến phụ thuộc một cách có ý
nghĩa thống kê.
PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Captopril
Trung Quốc USP24
Avicel PHIOI Ireland
BP2001

Lactose
Trung Quốc
Eur. p. 2000
Mannitol
Trung Quốc
ƯSP24
Tinh bột mì
Pháp Eur. p. 2000
Sorbitol
Trung Quốc
USP24
PVP
Trung Quốc
BP2000
Talc Trung Quốc
BP 1998
Aerosil . Degussa
BP 1998
D.S.T
Ẩn Độ
BP2000
Primellose
Pháp
Eur. p. 2000
Ethanol
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Acid hydrocloric
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học

2.1,1.2. Thiết bị
- Máy dập viên tâm sai Korsch.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HEẰOS y.
- Máy thử độ rã Erweka.
- Máy đo độ cứng Erweka.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius.
- Cân phân tích Satonus.
- Máy thử độ hòa tan Vankel - Varian.
- Cân kỹ thuật, tủ sấy, thước đo.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn captopril
Đưòỉng chuẩn captopril được xây dựng trong môi trường HCl 0,0 IN
Cách tiến hành:
Cân chính xác 50mg captopril, hoà tan bằng dung dịch HCl 0,0 IN cho
vào bình định mức 500ml, thêm dung dịch HCl 0,01N đến vạch, lắc kỹ. Tiếp
tục pha loãng trong bình định mức lOOml bằng dung dịch HCl 0,01N để thu
được các dung dịch có nồng độ 5, 10, 15, 20, 25, 30 |Lig/ml. Sau đó đem đo
quang ò bước sóng 203nm.
Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ
thị biểu hiện sự tưcmg quan giữa mật độ quang và nồng độ DC.
2.1.2.2. Phương pháp bào chế viên nén
Áp dụng pp xát hạt ướt, mỗi mẫu 300 viên.
- Nghiền, rây nguyên liệu qua rây 250
- Trộn bột kép.
- Tạo hạt: hỗn họfp bột kép ở trên đem trộn đều với tá dược dính, sau đó
xát hạt qua rây 0,6mm, hạt được sấy ở nhiệt độ 55 '^ C-60 "'C trong
khoảng 3h (độ ẩm đạt 3-4%).
- Dập viên: hạt sau khi sấy đạt độ ẩm được đem trộn với tá dược rã
ngoài, tá dược trơn. Dập viên chày cối có đưcmg kính ộ 7mm. Viên có
bề dày < 2 mm.

2.I.2.3. Phương pháp đánh giá viên
* Đánh giá độ cứng
Thử 10 viên lấy kết quả trung bình, viên đạt độ cứng có lực gây vỡ viên
nằm trong khoảng 5,0- 5,5 Kp, tiến hành đo trên máy đo độ cứng Erweka.
* Đánh giá độ rã của viên:
Tiến hành trên máy thử độ rã Enveka. Môi trường thử là 900ml nước cất
ở nhiệt độ 37°c ± l°c. Thời gian rã của viên được xác định khi cả 6 viên rã
hoàn toàn.
* Phương pháp định lượng captopril trong các mẫu viên.
- Nghiền mịn 10 viên, cân chính xác khối lượng bột tương ứng với
25mg captopril.
- Nghiền trong dung dịch HCl 0,0IN (nghiền, gạn nhiều lần). Tập
trung dịch gạn vào bình định mức lOOml, thêm dung dịch HCl 0,0IN
đến vạch lắc đều. Lọc qua giấy lọc. Bỏ lOml dịch lọc đầu.
- Hút chính xác lOml dịch lọc cho vào bình định mức lOOml, thêm
dung dịch HCl 0,0IN cho đủ tới vạch lắc đều.
- Dung dịch trên đem đo quang ở bước sóng 203nm. Dựa vào mẫu
chuẩn captopril trong môi trường HCl 0,0 IN để xác định hàm lượng
của viên.
* pp khảo sát độ hoà tan của captopril từ viên nén theo ƯSP 28.
Sử dụng máy hoà tan Vankel—Varian (6 cốc) để đánh giá lượng captopril
giải phóng sau những khoảng thời gian xác định, với các thông số.
Môi trường hoà tan : 900ml dung dịch HCl 0,0 IN
Nhiệt độ : 37+ 0,5"^c.
Thiết bị; cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 vòng/ph.
Các bước tiến hành: