Tổng quan phóng thích kéo dài đường uống

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
TỔNG QUAN VỀ KỸ THUẬT MỚI TRONG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG
LỰA CHỌN THUỐC CHO HỆ THỐNG DẪN TRUYỀN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG
Đánh giá sinh dược học về tiềm năng sử dụng của thuốc trong hệ thống dẫn truyền thuốc phóng thích có
kiểm soát đòi hỏi những kiến thức về cơ chế hấp thụ của các dạng thuốc trên đường tiêu hóa, khả năng
hấp thụ nói chung, trọng lượng phân tử thuốc, độ tan ở những pH khác nhau và hệ số phân bố biểu kiến
(bảng 1 và bảng 2)
Bảng 1 : Thông số hóa lý cho sự lựa chọn thuốc

Bảng 2 : Thông số dược động học cho sự chọn lựa thuốc

CÁC CƠ CHẾ CỦA SỰ PHÓNG THÍCH THUỐC
1 Khuếch tán
Khuếch tán là động lực mà sự chuyển động của phân tử thuốc diễn ra từ nơi có nồng độ cao trong viên
thuốc đến nơi có nồng độ thấp hơn trong dịch đường ruột. Chuyển động này phụ thuộc vào diện tích bề
mặt tiếp xúc với dịch tiêu hóa, đường khuếch tán, gradient nồng độ thuốc và hệ số khuếch tán của của
hệ (hình 1)
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013

Hình 1: Mô hình phóng thích khuếch tán

Trong thực tế, chúng ta có thể làm theo một trong hai phương pháp
a.Thuốc được chứa trong một giá mang không tan, dịch tiêu hóa xâm nhập vào dạng bào chế và hòa tan
dược chất, phóng thích thuốc thông qua sự khuếch tán.
b.Phân tử thuốc được phủ bởi polymer có độ dày xác định vì vậy phần thuốc khuếch tán từ từ qua
màng polymer sẽ duy trì nồng độ thuốc ở trong máu.
2. Độ tan

Dược chất có độ tan trong nước thấp vốn đã là các dạng phóng thích kéo dài. Trong khi đối với dược
chất tan trong nước có khả năng tích hợp vào giá mang không tan trong nước để giảm độ tan của phân
tử thuốc đã được bao phủ bằng các vật liệu như Polyethylene Glycol. Người ta có thể bỏ qua việc sử
dụng tác nhân gây rã để thúc đẩy việc trì hoãn giải phóng
3. Áp suất thẩm thấu
Thẩm thấu là một hiện tượng mà trong đó dòng chất lỏng chảy từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng
độ cao thông qua một màng bán thấm chỉ cho phép chất lỏng đi qua. Toàn bộ thuốc được bao phủ bởi
một màng bán thấm với một lỗ trên đầu viên được tạo bởi tia lazer. Dịch tiêu hóa thâm nhập xuyên qua
lớp màng, hòa tan thuốc và tăng áp lực nội tại , bơm dung dịch thuốc ra khỏi lỗ và phóng thích thuốc vào
môi trường tiêu hóa. Tốc độ dẫn truyền là không đổi với điều kiện lượng thuốc hiện diện bên trong viên
dư thừa. Tuy nhiên nó giảm đến không một khi nồng độ xuống thấp dưới nồng độ bão hòa.
4. Sự trao đổi ion
Tác nhân trao đổi ion là vật liệu nhựa không tan trong nước chứa muối được tạo từ các nhóm anion và
cation. Khi sản xuất, dung dịch thuốc được trộn lẫn với nhựạ và sấy để tạo thành hạt , sau đó đem dập
viên. Sự phóng thích dược chất phụ thuộc vào nồng độ cao của các ion tích điện trong được tiêu hóa nơi
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
phân tử thuốc trao đổi và khuếch tán từ nhựa vào dịch môi trường. Cơ chế này phụ thuộc vào môi
trường ion của nhựa, không phụ thuộc pH hay enzyme tại điểm hấp thu.
PHÂN LOẠI HỆ THỐNG PHONG THÍCH KÉO DÀI HAY CÓ KIỂM SOÁT ĐƯỜNG UỐNG
Hệ thống phóng thích có kiểm soát đường uống hầu hết sử dụng chất rắn và dựa trên cơ chế độ hòa tan,
sự khuếch tán hay kết hợp các cơ chế trong việc kiểm soát tốc độ phóng thích thuốc. Dựa trên cách thức
giải phóng, những hệ này được phân loại như sau:
1.Hệ thống phóng thích liên tục
2.Hệ thống phóng thích liên tục và chuyển tiếp chậm
3.Hệ thống phóng thích chậm
1. Hệ thống phóng thích liên tục
Hệ thống phóng thích liên tục giải phóng thuốc trong một khoảng thời gian dài theo dọc đường tiêu hóa
với sự chuyển tiếp của dạng bào chế. Các hệ thống khác nhau thuốc dạng này như:

A.Hệ thống phóng thích kiểm soát sự khuếch tán
B.Hệ thống phóng thích kiểm soát sự hòa tan
C.Hệ thống phóng thích kiểm soát khuếch tán và hòa tan
D. Phức hợp nhựa-thuốc trao đổi ion
E. Công thức phụ thuộc pH
F.Hệ thống kiểm soát áp suất thẩm thấu.
A. Hệ thống phóng thích kiểm soát sự khuếch tán
Đối với loai hệ này, sự khuếch tán của dược chất hòa tan thông qua hàng rào polymer là bước giới hạn
tốc độ. Tốc độ phóng thích dược chất không bao giờ bằng không, do chiều dài đường khuếch tán tăng
lên cùng với thời gian trong khi khung xốp không tan phân giải dần. Sự khuếch tán của phân tử thuốc
thông qua màng polymer dựa trên cơ sở hệ thống này. Tương tự với hệ thống kiếm soát sự hòa tan,
công cụ kiếm soát sự khuếch tán được sản xuất bằng cách bao phủ phân tử thuốc trong một màng
polymer hay bằng cách phân tán dược chất trong một khung xốp polymer. Nhưng khác với hệ thống
kiểm soát sự hòa tan, dược chất trong hệ thống này được tạo ra sẵn thông qua sự ngăn cách của
polymer. Trong trường hợp của thiết bị kiểm soát sự khuếch tán kiểu túi, tỷ lệ thuốc được phóng thích
có thể được tính theo phương trình sau:




= 
∆


Trong đó:
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
A: Diện tích khuếch tán
D: Hệ số khuếch tán

K: Hệ số phân bố của thuốc giữa nhân thuốc và màng
L: Chiều dài đường khuếch tán
C: Chênh lệch nồng độ khác nhau giữa 2 bên màng
Để đạt được tốc độ phóng thích không đổi, tất cả các yếu tố bên phải của phương trình phải được cố
định. Điều này rất phổ biến ở các thiết bị kiểm soát sự khuếch tán có tốc độ phóng thích bậc khác không
do sự gia tăng của quá trình chống lại sự khuếch tán và sự giảm diện tích khuếch tán thật trong quá trình
phóng thích. Các dang khác của hệ thống kiểm soát sự khuếch tán bao gồm các thiết bị khung xốp, ngày
càng trở nên phổ biến vì dễ chế tạo. Kiểm soát sự khuếch tán liên quan đến việc phân tán thuốc trong cả
polymer thân nước và không tan trong nước. Tốc độ giải phóng phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc khuếch tán
qua khung xốp chứ không phụ thuộc vào tỷ lệ hòa tan chất rắn.
2 dạng của sự phóng thích kiếm soát sự khuếch tán:
a.Hệ thống kiếm soát khuếch tán khung xốp
b. Phương pháp túi chứa
B. Hệ thống phóng thích kiểm soát sự hòa tan
Dược chất hiện diện trong hệ thống này có thể là những chất:
a.Có độ tan trong nước và tốc độ tan cao
b. Bản chất đã có tôc độ hòa tan thấp. (ví dụ: Griseofulvin, Digoxin).
c.Tạo ra các dạng hòa tan chậm khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa
Sự phóng thích kiếm soát sự hòa tan có thể tạo ra bằng cách làm chậm tốc độ hòa tan của thuốc khi tiếp
xúc với môi trường tiêu hóa thông qua sự tích hợp thuốc trong một polymer không tan và bao phủ các
phân tử thuốc hay xát hạt với vật liệu polymer có độ dày khác nhau. Tốc độ hoà tan của thuốc được giới
hạn thông qua sự khuếch tán của thuốc qua lớp áo nước. Độ tan của thuốc cung cấp nguồn năng lượng
cho sự phóng thích thuốc, ngược lại với lớp dịch khuếch tán bên ngoài. Tốc độ hòa tan (dm/dt) có thể
được tính bằng phương trình:




=


ℎ

Trong đó:
A: diện tích bề mặt của viên hay hạt được hòa tan
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
D: Khả năng khuếch tán của thuốc
S: Độ tan trong nước của thuốc
H: Độ dày của lớp khuếch tán
2 dạng của sự phóng thích kiểm soát sự hòa tan:
A.Hệ thống kiểm soát sự hòa tan khung xốp (hay khối)
B Hệ thống kiểm soát sự hòa tan thông qua túi chứa
C. Hệ thống phóng thích kiểm soát hòa tan và khuếch tán
Trong hệ thống này, viên nhân được bao bọc trong bởi một màng tan một phần. Sự hòa tan một phần
này tạo thành những lỗ thoát cho phép môi trường nước xâm nhập vào nhân và vì vậy thuốc được hòa
tan và khuếchtán ra khỏi hệ thống.
D. Phức hợp thuốc-nhựa trao đổi ion
Dựa trên sự tạo thành phức hợp thuốc-nhựa khi dung dịch ion tiếp xúc với nhựa ion. Thuốc từ phức hợp
này trao đổi với Na
+
và Cl
-
hiện diện trong đường tiêu hóa và sau đó được phóng thích ra ngoài. Hệ
thống này nói chung thường sử dụng hợp chất nhựa cross-linked Polymer không hòa tan. Nó chứa muối
được tạo thành từ những nhóm chức xuất hiện nhiều lần trong chuỗi polymer.
E. Công thức phụ thuộc pH
Hầu hết các thuốc đều là acid yếu hay base yếu nên sự phóng thích thuốc từ công thức phóng thích kéo
dài đều phụ thuộc vào pH. Tuy nhiên, các loại đệm như muối acid citric, amino acid, aicd tartaric đều có
thể được thêm vào công thức để ổn định pH do đó làm giảm tốc độ phóng thích thuốc phụ thuộc pH.

Một công thức phóng thích kéo dài sử dụng đệm được bào chế bằng cách trộn lẫn dược chất acid hoặc
base với một hay nhiều tác nhân đệm, xát hạt với tá dược phù hợp và bao phim với polymer thấm được
dịch tiêu hóa. Khi dịch tiêu hóa thấm qua lớp màng, tác nhân đệm sẽ điều chỉnh dịch bên trong để cố
định pH làm cho tốc độ giải phóng thuốc không đổi.
F. Hệ thống kiểm soát áp suất thẩm thấu
Một màng bán thấm được bao xung quanh viên thuốc, phân tử hay dung dịch thuốc, cho phép vận
chuyển nước vào viên thuốc, bơm dung dịch thuốc ra khỏi viên thông qua các lỗ hổng dẫn truyền ở
trong nhân thuốc. Có 2 loại hệ thống kiểm soát áp suất thẩm thấu:
a.Loại 1 chứa lõi thẩm thấu và dược chất
b.Loại 2 chứa dược chất trong một túi với nhân thẩm thấu xung quanh.
Bằng cách tối ưu hóa công thức và quy trình có thể phát triển được hệ thống thẩm thấu để dẫn truyền
các dạng thuốc khác nhau ở một tỷ lệ được xác định trước.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
2 Hệ thống phóng thích liên tục và chuyển tiếp chậm
Những hệ thống này được thiết kế để kéo dài thời gian hiện diện và phóng thích của nó trong đường
tiêu hóa. Thông thường, dạng bào chế được tạo ra để lưu giữ trong dạ dày và do đó thuốc hiện diện ở
những nơi này phải nên ổn định ở pH dạ dày. Hệ thống này bao gồm hệ thống bám vào màng nhày và
một hệ dựa trên kích thước.
3 Hệ thống phóng thích chậm
Việc thiết kế hệ thống này liên quan đến sự giải phóng thuốc ở tại một vị trí đặc hiệu trong đường tiêu
hóa. Các loại thuốc chứa trong hệ này thường là :
a.Gây kích ứng dạ dày
b.Phá hủy enzyme ở dạ dày hay ruột
c.Có thể ảnh hưởng cục bộ đến những vị trí đặc hiệu trên đường tiêu hóa
d. Được hấp thu ở một vị trí đặc hiệu trong ruột
Hai dạng của hệ thống phóng thích chậm:
1.Hệ thống phóng thích tại ruột
2.Hệ thống phóng thích tại tá tràng

NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN THIẾT KẾ DẠNG BÀO CHẾ PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG
2 yếu tố ảnh liên quan đến thiết kế dạng bào chế phóng thích kéo dài đường uống:
A.Yếu tố sinh học
B. Yếu tố hóa lý
A.Yếu tố sinh học
1.Thời gian bán thải sinh học:
Mục tiêu thông thường của một sản phẩm phóng thích kéo dài đường uống là giữ được nồng độ trị liệu
trong máu trong một khoảng thời gian dài. Để đạt được điều này, tốc độ thuốc được đưa vào hệ tuần
hoàn phải bằng với tốc độ đào thải của nó. Tốc độ đào thải được ước lượng thông qua thời gian bán thải
(
1
2
). Mỗi loại thuốc tùy vào đặc tính có một tốc độ thải trừ riêng biệt, là tổng hợp của các quá trình đào
thải bao gồm sự trao đổi chất, bài tiết qua nước tiểu và các quá trình đào thải thuốc ra khỏi máu. Hợp
chất trị liệu có thời gian bán thải ngắn thường là lựa chọn tốt nhất cho công thức phóng thích kéo dài,
do đó có thể làm giảm tần suất liều. Nói chung, thuốc có thời gian bán thải ngắn hơn 2 giờ như
furosemide hay levodopa thường không thích hợp bào chế ở dạng phóng thích kéo dài. Hợp chất có thời
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
gian bán thải dài, lơn hơn 8 giờ thường không được sử dụng ở dạng kéo dài do tác dụng của nó đã là kéo
dài. Vi dụ như digoxin và phenytoin.
2 Sự hấp thu
Vì mục đích của việc tạo ra một sản phẩm phóng thích kéo dài là kiếm soát hệ thống dẫn truyền, do đó
tốc độ phóng thích cần thiết phải chậm hơn so với tốc độ hấp thu. Nếu ta giả định rằng thời gian chuyển
dịch của đa số các thuốc trên diện tích hấp thu của đường tiêu hóa là khoảng 8-12h thì thời gian bán thải
tối đa cho sự hấp thu nên xấp xỉ 3-4h, nếu không, thuốc sẽ bị đẩy ra ngoài vùng hấp thu trước khi thuốc
được phóng thích hoàn toàn.
Hằng số tốc độ hấp thu tối thiểu là 0.17-0.23h-1 tương ứng với sự hấp thu khoảng 80-95% trong một
khoảng thời gian. Do đó, sự hấp thu của thuốc trong toàn bộ chiều dài của ruột nên ở một mức độ

tương đối đồng nhất . Đối với nhiều hợp chất thì điều này không đúng. Nếu một loại thuốc được hấp thu
thông qua vận chuyển hay vận chuyển chủ động chỉ giới hạn trong một vùng đặc hiệu ở ruột, phương
pháp bào chế SR có thể gây bất lợi đối với việc hấp thu. Một phương pháp để tạo ra cơ chế phóng thích
kéo dài cho những hợp chất là cố gắng giữ nó lại trong dạ dày. Điều này cho phép thuốc phóng thích
chậm, sau đó đi đến nơi hấp thu. Những phương pháp này được phát triển là thành quả của việc khảo
sát kết quả tác dụng kéo dài với cùng một chỉ định. Một trong những nỗ lực đó là tạo ra những pellet
hay nang có tỷ trọng thấp. Một phương pháp khác là sử dụng vật liệu bám dính sinh học.
3. Sự chuyển hóa
Thuốc được chuyển hóa phần lớn trước khi hấp thu, ngay cả ở trong lòng ruột hay trong mô của ruột,
nên có thể làm giảm sinh khả dụng của dạng bào chế phóng thích kéo dài. Một số loại thuốc kém tan
trong nước cũng được bào chế ở dạng phóng thích kéo dài. Do đó, độ tan của thuốc cần được tăng lên
bằng các cách phù hợp và sau đó mới bào chế ở dạng phóng thích kéo dài. Trong quá trình thuốc đi vào
hệ tuần hoàn , quá trình kết tinh thuốc cần được chú ý và ngăn chặn.
B Yếu tố hóa lý
1.Hệ số phân bố
Khi thuốc được chỉ định dùng trên đường tiêu hóa, nó phải vượt qua được hàng hoạt màng sinh học
trước khi tạo ra hiệu quả điều trị trên một ví trí khác của cơ thể. Có một điều phổ biến là những màng
này đều là lipid do đó hệ số phân bố dầu nước của thuốc trở nên quan trọng trong việc quyết định khả
năng thấm vào màng hiệu quả của thuốc. Những hợp chất thân dầu có hệ số phân bố cao, kém tan
trong nước, được giữ lại trong mô mỡ trong một thời gian dài. Trong trường hợp hợp chất có hệ số
phân bố thấp thì rất khó cho chúng có thể thấm qua màng, dẫn đến sinh khả dụng thấp.
Thêm vào đó, hiệu ứng phân bố áp dụng chung cho sự khuếch tán qua màng polymer. Sự lựa chọn
những màng giới hạn khuếch tán phụ thuộc rất lớn vào đặc tính phân bố của thuốc.
2. Kích cỡ liều
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN DƯỢC VÀ KHOA HỌC ĐỜI SỐNG QUỐC TẾ

ISSN: 2278-0238, February-March, 2013
Đối với hệ thống chỉ định đường uống có giới hạn trên đối với cỡ liều. Thông thường, liều đơn cho một
dạng bào chế truyền thống tối đa từ 0.5-1g. Điều này cũng tương tự như đối với dạng bào chế phóng
thích kéo dài. Những hợp chất có kích cỡ liều lớn đôi khi có thể chia thành nhiều phần hay bào chế dưới

dạng hệ lỏng. Một điều cần xét đến nữa là khoảng an toàn, liên quan đến việc chỉ định một lượng lớn
thuốc có giới hạn trị liệu hẹp.
3 Độ ổn định
Thuốc chỉ định đường uống có thể bị cả hai enzyme thủy phân acid base phân hủy. Sự phân hủy sẽ giảm
nếu dược chất ở trạng thái rắn; do đó, đây là dạng được ưa thích cho đa số các trường hợp . Đối với
dạng bào chế không ổn định trong dạ dày, những hệ thống kéo dài sự dẫn truyền thuốc trong toàn bộ
quá trình vận chuyển trên đường tiêu hóa rất có lợi, điều này cũng đúng cho hệ thống trì hoãn việc
phóng thích cho đến khi dạng bào chế đến được ruột non. Những hợp chất không ổn định trong ruột
non có thể làm giảm sinh khả dụng khi được chỉ định ở dạng phóng thích kéo dài. Điều này là do có
nhiều thuốc được dẫn truyền vào ruột non và do đó bị phân hủy. Ví dụ như thuốc Propentheline và
probanthine.
4 Sự ion hóa, pKa và độ tan trong nước
Hầu hết các thuốc đều là acid yếu hoặc base yếu. Do dạng thuốc nguyên vẹn được ưu tiên thấm qua
màng lipid nên cần lưu ý mối quan hệ giữa pKa của hợp chất với môi trường hấp thu. Thuốc ở dạng
nguyên vẹn thì thấm vào thuận lợi hơn. Nhưng thực tế thì độ tan của thuốc thường giảm khi bị chuyển
thành dạng nguyên vẹn. Hệ thống dẫn truyền phụ thuộc vào sự khuếch tán hay độ hòa tan sẽ phụ thuộc
vào độ tan của thuốc trong môi trường nước.
Các dạng bào chế phải ở trong môi trường pH thay đổi, ở dạ dày thì có tính acid, ở ruột non thì trung
tính hơn, nên ảnh hưởng của pH lên quá trình phóng thích phải được xác định. Những hợp chất có độ
tan thấp (<0.01 mg/ml) vốn đã sẵn tác dụng kéo dài, điều này là do sự phóng thích thuốc trong suốt thời
gian dạng bào chế ở trong đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan của thuốc. Vì vậy nên hiển nhiên là đối
với những thuốc hơi tan thì động lực của sự khuếch tán , tức là nồng độ thuốc trong dung dịch sẽ thấp
làm giới hạn sự chọn lựa thuốc.