Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

^ M
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
NGUYỄN THỊ MINH HUỆ
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CAPTOPRIL
TÁC DỤNG KÉO DÀI
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP pược sĩ KHOÁ 2000-2005)
/ ýí6. "ỉ
Người hướng dẫn :T.S Phạm Thị Minh Huệ
Nơi thực hiện :Bộ môn Bào chế
Thời gian thực hiện :tháng 01 - 05/2005
HÀ NỘI, thángS, năm 2005
ĩ Uỉ
LỜI CẢM ƠN
Khoá luận này đã được hoàn thành tại hộ môn Bào Chế. Trong suốt thời
gian làm khoá luận, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm hướng dẫn giúp
đỡ em hoàn thành tốt khoá luận.
Lời đầu tiên, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được cảm ơn
chân thành tới:
TS. Phạm Thị Minh Huệ
đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em làm khoá luận.
Em cũng xin được cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô trong
bộ môn.
Em xỉn cảm ơn thư viện nhà trường đã cung cấp các tài liệu cho
khoá luận.
Và gia đình, bạn bè đã động viên, quan tâm giúp đỡ em hoàn thành khoá
luận này.
Hà Nội, tháng 5 năm 2005
Sinh viên
Nguyễn Thị Minh Huệ

CHÚ THÍCH CÁC CHỮ VIÊT TẮT
BP Dược điển Ạnh
CT Công thức
EC • Ethylcellụlọse
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
TDKD Tác dụng kéo dài
TKHH Tinh khiết hoá học
USP Dược điển Mỹ
MỤC LỤC
Trang
ĐẶTVẤN ĐỀ 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1, Đại cưomg về thuốc TDKD 2
1.1.1. Khái niệm
2
1.1.2. Phân loại thuốc TDKD 2
1.1.3. ưu nhược điểm thuốc TDKD
3
1.1.4. Các hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống
và cơ chế giải phóng dược chất 4
1.2. Khái quát bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt khô

6
1.2.1. Phưoỉng pháp dập kép
6
1.2.2. Phưoíng pháp cán ép
7
1.3. Vài nét về Captopril 7
1.4, Một số công trình nghiên cứu về
các dạng bào chế captopril TDKD

9
1.4.1. Viên bao 9
1.4.2. Dạng hạt 10
1.4.3. Viên nén sơ nước 12
1.4.4. Vi nang 12
1.4.5. Hệ cốt bán rắn 12
1.4.6. Viên nén và viên nang nổi 13
1.4.7. Hệ kết dính niêm mạc 14
PHẦN II: NGHIÊN cúu VÀ KÊT QUẢ 16
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu
16
2,1.1, Nguyên vật liệu, phưong tiện nghiên cứu

16
2.1.2. Phưofng pháp nghiên cứu
16
2.2. Kết quả nghiên cứu và bàn luận
19
2.2.1. Xây dựng đưòng chuẩn captopril
trong môi trường HC10,1N 19
2.2.2. Khảo sát lựa chọn tá dược và phương pháp
bào chế viên nén captopril TDKD

.
20
2.2.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén
captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt khô
23
2.2.4. Lựa chọn công thức, quy trình bào chế và
xây dựng tiêu chuẩn viên captopril TDKD

33
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
36
3.1. Kết luận 36
3.2. Đề xuất 36
ĐẶT VẤN ĐỂ
Hiện nay, captopril ngày càng được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh cao
huyết áp và một số bệnh tim mạch khác do các ưu điểm về tác dụng của nó.
Đó là hiệu quả điều trị bệnh tốt và ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, hiện nay trên
thị trường chủ yếu là dạng thuốc qui ước, nghĩa là bệnh nhân phải dùng thuốc
31ần/ngày. Trong khi đó, người bệnh khi mắc các bệnh trên sẽ phải dùng
thuốc suốt đời, nên khả năng quên thuốc, dùng sai, tuân thủ điều trị kém của
người bệnh rất lớn. Thuốc qui ước cũng dễ gây dao động nồng độ dược chất
trong máu mạnh (hiện tượng đỉnh-đáy) nên nguy cơ bị tác dụng phụ của bệnh
nhân cao. Hofn nữa, thòi gian duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng
điều trị ngắn nên hiệu quả điều trị chưa cao.
Dạng bào chế thuốc TDKD sẽ khắc phục được các bất lợi trên. Bệnh nhân
chỉ phải dùng thuốc 1-2 lần/ngày, thời gian thuốc trong máu trong vùng điều
trị kéo dài, tránh được hiện tượng đỉnh đáy nên hiệu quả điều trị bệnh được
nâng cao và giảm tác dụng phụ. Do đó, hiện nay trên thế giới dạng bào chế
captopril TDKD đã và đang tiếp tục được nghiên cứu rất nhiều. Các dạng bào
chế được nghiên cứu hết sức phong phú như viên bao, viên nang, viên
nén đặc biệt được chú ý hiên nay là viên kết dính niêm mạc. Song cho tới nay
dạng bào chế captopril TDKD vẫn chưa có trên thị trường Việt Nam. Vì vậy,
để hưóỉng tới bào chế viên nén captopril TDKD có thể ứng dụng vào thực tiễn
trong nước, chúng tôi đã tiến hành "Nghiên cứu bào chế viên nén captoprìl
tác dụng kéo dài” vói các mục tiêu sau:
+ Lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD
kết dính niêm mạc ruột.
+ Khảo sát một số yếu tố ảnh hưỏỉng khả năng giải phóng dược chất từ

viên nén.
+ Lựa chọn một công thức bào chế viên nén captopril TDKD phù hợp.
PHẦNl
TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [6]
1.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
1.1.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài
- Thuốc giải phóng kéo dài: thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong
khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong
vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: “kiểm soát” duy trì nồng độ dược chất
hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình: tốc độ giải phóng dược chất được
kiểm soát theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại: chế phẩm chứa những liều dược chất được giải
phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định.
- Thuốc giải phóng tại đích: thuốc TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại
nơi điều tri.
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD
A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng giải phóng có kiểm soát
B: Dạng nhắc lại D: Dạng giải phóng kéo dài
1.1.3. ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài
• ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động
nồng độ máu dược chất (hiện tượng đỉnh-đáy) nên giảm tác dụng phụ của

thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc tránh quên thuốc, bỏ thuốc góp phần nâng cao
hiệu quả điều trị đặc biệt bệnh mạn tính.
- Nâng cao sinh khả dụng do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị nên giá thành cả đợt điều trị
giảm.
• Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không
thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được.
- Là dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.1.4. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống và cơ chế giải
phóng dược chất
Gồm có 2 hệ:
- Hệ cốt: Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ cốt ăn mòn
- Hệ màng bao: Hệ màng bao khuếch tán
Hệ màng bao hoà tan
ở đây chỉ trình bày về hệ cốt.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán
■ Nguyên tắc cấu tạo;
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ không tan trong đường tiêu hoá
(bộ khung mang thuốc).
■ Cơ chế giải phóng dược chất:
Sau khi uống thuốc, dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
■ Đặc điểm của hệ:
Quá trình giải phóng dược chất khó đạt sự giải phóng hằng định theo động
học bậc 0 mà tỷ lệ vói căn bậc 2 thời gian.
■ Nguyên liệu tạo cốt: EC, polyvinyl clorid, polyme methyl

methacrylat, dicalci phosphat, calci Sulfat
■ Kỹ thuật bào chế:
- Trộn bột dược chất với bột nguyên liệu, hỗn hợp thu được được tạo hạt.
Hạt được đóng nang cứng hoặc dập viên.
+ Hệ cốt ăn mòn
■ Nguyên tắc cấu tạo:
Phối họfp dược chất với một polyme thân nước hoặc sáp hay chất béo (cốt
mang thuốc). Sau khi uống, cốt bị hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu
hóa kéo dài sự giải phóng dược chất.
■ Cơ chế giải phóng dược chất;
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng
dược chất.
- Môi trưcmg hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược
chất và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trưòfng bên ngoài.
Hình 2 : Mô hình hệ cốt ăn mòn
■ Đặc điểm của hệ: quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào 2 yếu
tố:
1. Sự hòa tan hay ăn mòn của cốt: bản chất polyme, tỷ lệ dược chất-tá
dược. Lực nén ít ảnh hưởng bởi vì với cốt thân nước sự hút nước chủ yếu là do
bản chất polyme chứ không phải hệ vi mao quản. Sự phân huỷ của cốt còn phụ
thuộc vào các yếu tố ngoại môi như pH , hoạt động hệ men đường tiêu hóa.
2. Sự khuếch tán dược chất qua lófp gel nên giải phóng dược chất khó tuân
theo động học bậc 0 mà theo phương trình Noyes-Whitney:
dt h
Trong đó: £) là HSKT của dược chất, h là bề dày khuếch tán, A là bề mặt
diện tích BMTX của hệ với môi trường hoà tan, c, là nồng độ bão hoà dược
chất, c là nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan.
Như vậy, do d, h, A luôn thay đổi nên hệ không giải phóng theo động học

bậc 0.
■ Nguyên liệu:
- Cốt thân nước: nguyên liệu tạo cốt là polyme thân nước như CMC,
NaCMC, HPMC, PVP, gôm, gelatin
- Cốt ăn mòn: nguyên liệu tạo cốt như CAP, Eudragit, sáp, dầu hydrogen
hóa
- Có thể thêm các chất thân nước để điều chỉnh sự giải phóng của hệ.
■ Kỹ thuật bào chế:
- Cốt thân nước: trộn dược chất với tá dược, xát hạt sau đó dập thành viên.
- Cốt ăn mòn: phối hợp dược chất vào tá dược béo đã đun nóng chảy, để
nguội rồi xát hạt qua rây, hoặc tạo hạt theo phương pháp đông tụ. Hạt sau đó
dập viên.
Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng dung môi hữu cơ thích hợp.
Trước khi dập viên, có thể cho thêm vào hạt một lượng dược chất hay hạt
giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu. Cũng có thể chế viên 2 lớp: lớp trong
chứa liều duy trì còn lớp ngoài chứa liều ban đầu với các tá dược dễ rã.
1.2. VÀI NÉT VỂ BÀO CHÊ VIÊN NÉN BANG PHƯƠNG PHÁP TẠO
HẠT KHÔ [1]
Phưoỉng pháp tạo hạt khô gồm 2 phưofng pháp:
1.2.1. Phưoìig pháp dập kép:
• Kỹ thuật bào chê
- Cân và nghiền mịn bột dược chất, tá dược.
- Trộn các bột theo nguyên tắc đồng lượng.
- Dập viên to và tạo hạt: bột kép được dập thành viên to (đưcmg kính 1,5-2
cm). Sau đó phá vỡ viên để tạo hạt. Rây chọn lấy hạt theo kích thước quy
định. Loại hạt bé bị loại ra được dập viên to tạo hạt lại.
- Dập viên: Sau khi có hạt khô tiến hành dập viên theo khối lượng quy
định.
• ưu nhược điểm của phương pháp
+ ưu điểm:

- Hạt không chịu tác động của độ ẩm, nhiệt. Do đó thích hợp cho các dược
chất không bền với nhiệt và ẩm.
- Kỹ thuật bào chế đơn giản.
+ Nhược điểm:
- Yêu cầu dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết tốt.
- Hình dạng hạt không đều, có nhiều góc cạnh hoặc các mảnh sắc nhọn, bề
mặt thô.
- Dập viên khó đảm bảo độ bền cơ học.
- Hiệu suất tạo hạt không cao bằng phưomg pháp xát hạt khô.
1.2.2. Phương pháp cán ép:
Phưong pháp này cần có thiết bị chuyên dụng tạo hạt khô. Bột kép được
cán ép thành tấm mỏng (dày khoảng Imm), sau đó xát vỡ tấm mỏng qua rây
để tạo hạt (hạt compact).
1.3. VÀI NÉT VỂ CAPTOPRIL
1.3.1. Công thức cấu tạo [16],[18]
CỊ H COOH ^
H í ,
/
u u Hy
ị ỵ i
3 ỵìmỴ^^'^
2S);>-3^ercapto - methy 1 ^ ^ p a n ^ j - pvrrolidịpe
V. ■ ']__ U r^ h ,
Công thức phân tử : C9H15NO3S
Khối lượng phânjử: 217,3
V_Tên khoa học:
- 2 - carboxylic acĩ3T
1.3.2. Tính chất hóa lý [16]
Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan tự do trong nước, methylen
clorid, methanol, cloroíorm, dung dịch kiềm loãng.

Dung dịch captopril bền vững ở pH = 1,2 và không bền trong môi trường
kiềm.
1.3.3. Đặc điểm dược động học [2]
+ Hấp thu: captopril được hấp thu tốt qua đường uống đạt SKD khoảng
65%, nồng độ đỉnh trong máu của thuốc đạt được sau khi uống Ih, duy trì tác
dụng 6-8h. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc.
+ Phân bố: thể tích phân bố của thuốc là 0,7 1/kg.
+ Chuyển hóa: thuốc bị chuyển hóa qua gan thành captopril cystein và dẫn
chất disulfit.
+ Thải trừ: 75% thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong đó 50% dưới dạng
không chuyển hóa. Thời gian bán thải l-3h.
1.3.4. Tác dụng dược lý [2],[16]
Captopril là chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có các tác
dụng dược lý sau:
- Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi.
- Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi và tăng
cung lượng tim nên tăng khả năng làm việc của tim.
- Điều trị nhồi máu cơ tim: do thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động
mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ chết sau nhồi máu
cơ tim.
1.3.5. Chỉ định [2],[16]
Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu cơ tim.
1.3.6. Chống chỉ định [2],[16]
- Mẫn cảm với thuốc.
- Hẹp động mạch thận 2 bên.
- Hẹp động mạch chủ, hẹp van 2 lá.
1.3.7. Thận trọng [2],[16]
- Suy giảm chức năng thận.
- Người bệnh mất nước và/hoặc dùng thuốc lợi tiểu mạnh.
1.3.8. Tác dụng không mong muốn (ADR) [2],[16]

- Thường gặp: toàn thân chóng mặt, da ngoại ban, ngứa.
1.3.9. Tương tác thuốc [2]
- Dùng đồng thời thuốc vói íurosemid gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp.
- Dùng đồng thời thuốc vói NSAID, các chất cường giao cảm làm giảm tác
dụng hạ huyết áp của thuốc.
- Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng,
1.3.10. Một sô chê phẩm trên thị trường[7],[9]
Ketapril (Korea United pharma) viên nén 25 mg
Captopril Stada 25 viên nén bao phim 25 mg
Epsitron (LBS) viên nén 12,5 mg
viên nén 25 mg
viên nén 50 mg
Captopril viên nén 25 mg
Captil viên nén 25 mg
Captogen-25 viên nén 25 mg
1.4. MỘT SÔ CÔNG TRÌNH NGHIÊN cứ u VỂ CÁC DẠNG BÀO CHÊ
CAPTOPRIL TDKD
1.4.1. Viên bao
Đây là kỹ thuật bào chế cổ điển để kiểm soát giải phóng thuốc. Dược chất
phải khuếch tán qua màng bao (hàng rào kiểm soát) trước khi tiếp xúc vói
dịch tiêu hóa. Màng bao được cấu tạo chủ yếu từ các polyme (sơ nước hoặc
thân nước). Sự kết hợp các màng bao và loại màng bao sẽ quyết định khả năng
giải phóng của thuốc. Viên bao gồm một nhân trung tâm (chứa dược chất)
được bao các lớp xung quanh.
+ Theo Guittard và cộng sự [11] miêu tả bào chế dạng viên bao của catopril
như sau:
- Vỏ bao bán thấm: hỗn hợp gồm microcrystanin cellulose acetat,
polyvinyl pyưolidon (PVP) và tri-propylcitrat.
- Nhân bao: hỗn hợp gồm captopril trộn với HPMC, cellulose vi tinh thể,
-

-

-

-

7
PVP được làm ẩm với cồn tuyệt đối, Bột kép sau đó được sấy khô rồi dập viên.
+ Abramowitz và các cộng sự [11] lại bào chế viên bao màng kép. Nhân
trung tâm được bao hai lóp, lóp ngoài và lớp trong.
- Nhân trung tâm: Captopril (9,5% so với khối lượng nhân) trộn đều với
tá dược ổn định [hỗn hợp acid ascorbic (47% kl/kl), Na ascorbat (9% kl/kl),
dinatri edetat (8% kl/kl)], cellulose vi tinh thể, bột ngô và acid stearic. Hỗn
hợp bột kép sau được đó dập thành nhân bao,
- Bao lớp trong: Các nhân được bao bằng hỗn hợp gồm methacrylic acid
copolymer, acetyltri-n-butyl citrat (chất làm dẻo) và tá dược trơn.
- Tiếp tục bao lóp vỏ ngoài: vỏ bao ngoài cấu tạo chứa dược chất (62,5%
so với khối lượng vỏ ngoài) và dung dịch polyme trong nước (HPC, 37,5%
kl/kl).
Vỏ ngoài hoà tan trong dịch tiêu hoá giải phóng thuốc trước. Còn lớp vỏ
bao trong kiểm soát quá trình giải phóng thuốc ở m ột. Captopril tại pH=5-7,5
bị biến đổi thành hỗn hợp disulfide làm giảm SKD của thuốc. Nhưng do tá
dược đệm đã ngăn chặn quá trình này, nên SKD của thuốc được cải thiện.
1.4.2. Dạng hạt
+ Theo Joshi và các cộng sự [11] công thức tạo hạt gồm có:
Captopril: 27 phần
Acid citric: 30 phần
, Microcrystallin cellulose: 34 phần
Hạt sau đó được đóng nang cứng.

Kết quả hạt giải phóng dược chất kéo dài 6h. Hơn nữa, %giải phóng thuốc
có thể thay đổi bằng việc sử dụng hai màng bao:
- Màng bao trong: HPMC (8,3 phần) và PEG (2,8 phần).
- Màng bao ngoài: ethyl cellulose (4,2 phần) và acetyM glycerid (1,3
phần).
+ Trong nghiên cứu khác của Ikeda, Kimura, Hirayama, Arima và Uekama
[19] đã tạo phức captopril với một số cyclodextrin (CyD). Kỹ thuật bào chế
như sau:
- Đối với hệ gồm hai thành phần:
1. Captopril và 2- hydroxypropyl-ß-CyD (HP-ß-CyD): hỗn hợp captopril
và HP-ß-CyD được thêm ít nước và nghiền thành bột nhão. Sau đó khối bột
được sấy khô trong chân không. Hỗn họfp bột đã sấy khô được rây qua rây tạo
hạt. Hạt được đóng nang cứng gelatin.
2. Captopril và perbutanoyl-ß-CyD: bào chế tương tự như trên nhưng thay
HP-ß-CyD bằng perbutanoyl-ß-CyD, nước bằng ethanol,
- Đối với hệ ba thành phần:
3. Hỗn hợp captopril, HP-ß-CyD và TB-ß-CyD được nghiền trộn thành
bột nhão với ethanol. Khối bột sau đó sấy khô trong chân không. Hỗn hợp đã
sấy khô được rây qua rây tạo hạt. Hạt được đóng vào nang cứng gelatin.
Thời gian kéo dài giải phóng dược chất của hệ giảm dần ở các công thức
theo thứ tự (3), (2), (1). Công thức (1) do HP-ß CyD là chất thân nước nên khi
tiếp xúc dịch tiêu hóa sẽ dễ thấm nước, do đó thuốc sẽ giải phóng nhanh nhất.
Công thức (2) và (3) do TB-P-CyD là chất sơ nước nên hạt khó thấm nước khi
tiếp xúc dịch tiêu hoá hofn HP-P-CyD, vì vậy giải phóng dược chất chậm hơn.
1.4.3. Viên nén sơ nước
Viên nén chứa dược chất hòa tan tốt trong nước khi kết hợp vói các nguyên
liệu sơ nước sẽ kéo dài giải phóng thuốc trong đường tiêu hóa.
+ Thakur và Jain [11] đã bào chế viên nén gồm hỗn họrp captopril, chitosan
(cả hai chất chiếm 47% khối lượng viên), lactose và magnesi stearat. Viên giải
phóng thuốc theo động học bậc 0, kéo dài đạt 8h.

+ Hsiu-0 Ho, Han-Yen Wang và Ming-Thau Sheu [14] lại tạo hạt tá dược
đóng vai trò như một nguyên liệu tạo cốt.
- Tạo hạt tá dược: Lastose hoặc dicalciphosphat được trộn hoặc không
trộn với HPMC. Hỗn hợp được tạo hạt ướt bằng dung dịch EC (Surelease).
' — -— ^
- Bào chế viên nén: captopril (25% kl/kl), 1% talc trộn với hạt tá dược
trên. Hỗn hợp sau đó được dập thẳng thành viên.
Viên giải phóng dược chất kéo dài 6h và lactose kiểm soát giải phóng tốt
hơn dicalciphosphat.
1.4.4. Vi nang
Đây là một trong những phương pháp để kiểm soát giải phóng thuốc, ở
đây độ nhót và khối lượng polymer được sử dụng quyết định tỉ lệ giải phóng
thuốc.
+ Singh và Robinson [11],[15] đã bào chế vi nang như sau: bốn loại EC có
độ nhót khác nhau được sử dụng bào chế vi nang captopril bằng phưofng pháp
đông tụ vói dung môi cyclohexan. Sau đó, vi nang được dập thẳng thành viên.
Kết quả giải phóng captopril của viên đạt 80-96% sau 12h, trong đó nhanh
giai đoạn đầu, những giờ sau giải phóng chậm dần.
1.4.5. Hệ cốt bán rắn
Kỹ thuật bào chế và mục đích của hệ này cũng giống như viên nén sơ
nước. Trong hệ này, nguyên liệu sơ nước (khung mang thuốc) là chất bán rắn.
Thuốc trộn vói hỗn hợp chất mang nóng chảy , xát hạt rồi đóng vào nang cứng
gelatin.
+ Seta và các cộng sự [11] bào chế như sau: hỗn hợp nóng chảy dầu đậu
nành và glyceryl monostearat được trộn vói Captopril. Hỗn hợp thu được được
xát hạt sau đó đóng nang cứng gelatin. Nồng độ captopril trong máu của hệ
kéo dài lâu hofn hạt bao giải phóng chậm trong cùng điều kiện . Đó là do cốt
dầu dính chặt vào đường tiêu hoá nên làm chậm thòi gian di chuyển của
thuốc. Ngoài ra, cốt dầu còn hoạt động như hàng rào bảo vệ ngăn captopril bị
tấn công bởi thức ăn. Tuy nhiên, diện tích dưới đưòmg cong (AUC) của hệ chỉ

bằng một nửa so với viên quy ước trong cùng điều kiện thí nghiệm. Trong
nghiên cứu tiếp theo, các tác giả đã cải thiện công thức bằng cách thêm acid
ascorbic (chất chống oxy hoá có tác dụng ổn định thuốc) do đó duy trì nồng
độ dược chất trong máu ở mức thích hợp tói 8,5 h.
+ ở nghiên cứu khác, Seta, Higuchi, Otsuka, Kawahara, Nishimura, Okada
và Koike [20] đã sử dụng dạng cốt thân dầu bán rắn. Hệ cốt được bào chế như
sau: hỗn hợp captopril và acid ascorbic trộn với dung dịch dầu nóng chảy
(dầu đậu nành và glycerin monostearat), sau đó được đóng nang cứng gelatin.
Hệ kéo dài thời gian giải phóng thuốc tới 8h, SKD của hệ cũng được cải thiện
do acid ascorbic tăng ổn định captopril trước sự táh công của các thành phần
thức ăn. Khối lượng acid ascorbic thích hợp là gấp 5 lần hàm lượng captopril.
Bởi vì đây là tỷ lệ tối ưu tác dụng chống oxy hoá của acid ascorbic,
1.4.6. Viên nén và viên nang nổi
Hệ này sẽ nổi trong dịch dạ dày để giải phóng thuốc hoàn toàn ở đó. Hệ
được gọi là “hệ cân bằng thuỷ động học” và ngày càng được chú ý nghiên cứu,
Khi hệ này tiếp xúc với dịch dạ dày sẽ bị trương phồng lên và tỷ trọng nhỏ
hofn dịch vị nên sẽ nổi trong dạ dày. Hệ này được sử dụng cho thuốc hấp thu
tối ưu đầu ruột non, dược chất mất ổn định trong dịch ruột.
+ Matham và Singhavi [11],[17] đã mô tả hệ nổi như sau; hỗn hợp của hai
loại HPMC 4K và HPMC 15K (mỗi loại 7-28% kl/kl), cellulose vi tinh thể
(20,8-31,4% kl/kl) được trộn với captopril (28% kl/kl). Bột kép sau đó được
đóng nang cứng gelatin. Viên nang nổi trong dịch dạ dày nhân tạo và kéo dài
giải phóng thuốc được 8h. Tỷ lệ giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ nhớt
và lượng polyme được sử dụng.
+ Nur AO và Zhang JS [11] lại bào chế viên nổi captopril sử dụng hai loại
HPMC có độ nhớt khác nhau (4000 vàl5000cps) và Carbopol 934P . Viên
kiểm soát giải phóng dược chất tới 24h.
1.4.7. Hệ kết dính niêm mạc
Những năm gần đây, sự phát triển của hệ kết dính niêm mạc thu hút nhiều
nghiên cứu (Peppas và Buri, 1985; Longer và Robinson, 1986). Một số hệ gần

đây đã có trên thị trưòíng. Cơ chế kết dính dựa trên khả năng kết dính của một
số polyme vói glycoprotein (chất nhầy) trên bề mặt biểu mô của đường tiêu
hoá. Các hệ còn có thể kết dính với niêm mạc miệng/lưỡi/mắt/âm đạo. Trong
các polyme có thể kết dính được sử dụng thì polyme anion có khả năng kết
dính mạnh nhất vói chất nhầy (Leung và Robinson, 1988). Mục đích của hệ
này là tăng thêm thời gian cư trú thuốc ở dạ dày, khoanh vùng thuốc trong khu
vực hấp thu tối ưu để cải thiện SKD.
+ De Crosta và cộng sự [11] đã sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô bào chế viên
nén kết dính chứa captopril. Trong hệ này, Carbopol 934P (là tá dược kết dính
chiếm 55-75% khối lượng viên) được trộn với captopril (25-35% kl/kl) và acid
stearic (tá dược trơn), hỗn hợp được tạo hạt khô và dập viên. Viên kéo dài giải
phóng thuốc đạt 16h. Điều này là chủ yếu do đặc tính tạo gel của Carbopol có
tác dụng như cốt khuếch tán thuốc. Phương pháp khác tạo hạt khô theo
Matharu và Singhavi [11],[17]: hỗn hợp captopril (25%), Carbopol 934P
(57%), lactose và magnesi stearat được tạo hạt khô. Hạt sau đó được dập thành
viên. Viên giải phóng captopril kéo dài 8h đạt 60-80%.
+ Matham và Singhavi [11],[17] bào chế viên bằng phương pháp tạo hạt
ưót: Captopril (25% kl/kl) được trộn với lactose. Bột kép được xát hạt ướt bằng
dung dịch polyme (EC hoặc Eudragit RS 100) trong isopropyl alcohol. Các hạt
đã sấy khô được trộn với polyme kết dính (acid polyacrylic trùng hợp với
ethylen glycol) chiếm 43-47% kl/kl. Hỗn họfp sau đó được dập viên. Viên giải
phóng captopril kéo dài 8h đạt 60-80% và ít bị ảnh hưỏíng bởi thức ăn.
^ c,' k Ạ i-h- ý
PHẦN 2
NGHIÊN CỨU VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1.1 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu
+ Nguyên vật liệu và hoá chất
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất
S'1'r Nguyên vật liệu Nguồn gốc

Tiêu chuẩn
1 Captopril
Trung Quốc
USP22
2 Lactose
Trung Quốc
BP 98
3
Ethylcellulose
Trung Quốc
USP24
4 Isopropyl alcohol

\
Trung Quốc
TKHH
5
Ethanol
Việt Nam
TKHH
6
Carbopol 934P
Trung Quốc USP24
7
Tinh bột mì
Pháp
BP98
8
Microcel lỹ
Brazin

BP 98
9
Emcompress Trung Quốc
USP22
10
Magnesi stearat Trang Quốc
BP 2000
+ Phương tiện nghiên cứu:
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.
- Máy dập viên Korsh (Đức),
- Máy quang phổ UV-VIS HeẰios (Anh).
- Máy trắc nghiệm hoà tan Vankel 7010 (Mỹ).
- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA.
- Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức).
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn captoprỉl trong môi trường
HCl 0,1N
- Cân chính xác khoảng 100 mg Captopril, sau đó hoà tan trong dd HCl
0,1N. Đưa dung dịch hoà tan vào bình định mức 500 ml, thêm dd HCl 0,1N
cho vừa đủ,
- Pha loãng dung dịch trên với dd HCl OIN thành các dung dịch có nồng
độ lần lượt là: 5, 10, 15, 20, 25 và 30 )Lig/ml,
- Đo mật độ quang (D) các dung dịch này ở bước sóng 212 nm.
- Xây dựng đường chuẩn sự phụ thuộc tuyến tính D vào nồng độ captopril
trong dd HCl 0,1N.
2.1.2.2. Phương pháp bào chế viên nén captoprỉl TDKD
• Phương pháp tạo hạt ướt:
+ Viên nén captopril TDKD được bào chế theo phưoíng pháp này với các tá
dược EC, lactose, HPMC và magnesi stearat.
+ Kỹ thuật bào chế như sau:

- Nghiền mịn và rây qua rây 250 các bột captopril, EC, lactose.
- Bột magnesi stearat được rây qua rây 180.
- Trộn các bột captopril, lactose và HPMC theo nguyên tắc đồng lượng,
-Tạo khối ẩm: EC được hoà tan trong dung môi isopropyl alcolhol (hoặc
ethanol), Hỗn hợp bột ở trên được trộn đều với dung dịch EC tạo thành khối
ẩm.
- Khối bột ẩm được xát hạt qua rây 1 mm.
- Sấy hạt ở nhiệt độ 40-50 °c khoảng 15 phút.
- Sửa hạt qua rây 0,8 mm.
- Hạt đã sửa tiếp tục được sấy khô ở nhiệt độ 40-50 °c đến độ ẩm 3-4% thì
trộn với magnesi stearate.
- Hạt được dập viên với bộ chày cối đưcmg kính 11 mm.
• Phưoỉng pháp tạo hạt khô:
+Viên nén captopril TDKD được bào chế với các tá dược Carbopol 934P,
tá dược độn và tá dược trơn.
+ Kỹ thuật bào chế:
- Nghiền mịn và rây qua rây 250 các bột captopril, tá dược độn. Tá dược
trom được rây qua rây 180.
- Cân các bột trên và Carbopol 934P (ngay trước khi trộn).
- Các bột được trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng.
- Tạo hạt khô: Hỗn hợp bột đã đồng nhất được dập viên với bộ chày cối
đường kính 20 mm, KLTB viên khoảng 1,5 g. Các viên được nghiền, tán sau
đó rây chọn hạt có kích thước 0,6-0,8 mm.
- Hạt được dập viên vói bộ chày cối đường kính 11 mm.
2.I.2.3. Phương pháp đánh giá viên nén captoprỉl TDKD
• Phương pháp định lượng captopril:
Sử dụng phưoỉng pháp đo quang để thực hiện.
- Nghiền mịn 10 viên, sau đó cân chính xác khối lượng bột tương ứng với
100 mg captopril.
- Nghiền bột trong dd HCl 0,1N, nghiền và gạn nhiều lần. Tập trung dịch

gạn vào bình định mức lOOml, thêm dd HCl vừa đủ tới vạch. Lọc qua giấy lọc,
bỏ 10 ml dịch lọc đầu.
- Hút chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml. Thêm dd
HCl vừa đủ tới vạch.
- Dung dịch được đem đo quang ở bước sóng 212 nm. Dựa vào đường
chuẩn captopril trong dd HCl 0,1N để xác định nồng độ captopril trong dung
dịch. Từ đó tính ra hàm lượng captopril trong 1 viên.
• Phương pháp đánh giá %giải phóng dược chất từ viên nén
- Điều kiện thử:
+ Thiết bị cánh khuấy với tốc độ khuấy: 50 +lvòng/phút.
+Môi trường hòa tan: 900ml dung dịch HCl 0,1N với nhiệt độ môi trưcmg
37±0,5 °c.
- Tiến hành:
+ Khởi động máy. Cho môi trường và các cốc, sau đó đợi cho máy ổn
định các thông số.
+ Thả viên vào môi trường.
+ Hút chính xác 5ml môi trưòmg hoà tan và lọc qua giấy lọc. Môi trường
hoà tan được bù bổ xung 5ml dd HCl 0,1N.
+ Thời gian lấy mẫu: sau những khoảng thời gian Ih, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h,
7h, 8h.
+ Đo độ hấp thụ của dịch lọc và mẫu chuẩn ở bước sóng 212 nm.
+ Tính phần trăm giải phóng thuốc dựa vào phưofng pháp so sánh nồng độ
chuẩn.
2.2. KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn captopril trong môi trường HCl 0,1N
Đưòmg chuẩn được xây dựng theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1.
Kết quả được trình bày trong bảng và hình vẽ sau:
Bảng 2: Nồng độ và mật độ quang của captoprỉl trong
môi trường HCI 0,1N
C(|Lig/ml)

5
10
15 20 25 30
D
0,138
0,262 0,374
0,489 0,610
0,729
c (^g/ml)
Hình 3: Đường chuẩn captoprỉl trong dd HCI 0,1N
Nhận xét: hệ số hồi qui xấp xỉ bằng 1 chứng tỏ trong khoảng nồng độ
captopril 5-30 |Lig/ml trong môi trường HCl 0,1N thì mật độ quang D tuyến
tính vói nồng độ captopril. Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang ở bước
sóng 212 nm để định lượng hàm lượng captopril trong viên và đánh giá %dược
chất giải phóng từ viên nén.
2.2.2. Khảo sát lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén
captopril TDKD
Cho đến nay đã có nhiều tá dược được nghiên cứu bào chế viên nén
captopril TDKD bằng phương pháp tạo hạt ưót. Các tá dược kéo dài giải phóng
dược chất đã được nghiên cứu như EC, alcol cetylic. Tuy nhiên vói viên nén
TDKD kết dính niêm mạc một thì tá dược phù hợp có khả năng kết dính niêm
mạc là HPMC, Carbopol. Vì vậy, trong công thức khảo sát chúng tôi tiến hành
sử dụng hai loại tá dược này.
• Phương pháp tạo hạt ướt: công thức bào chế (1 viên):
Captopril 100 mg
Lactose 100 mg
EC 5 mg